Các phác đồ điều trị hiện có và mới nổi để kiểm soát chứng táo bón và tiêu chảy

Tóm tắt

Rối loạn chức năng ruột (tức là táo bón và tiêu chảy) đặc trưng với các triệu chứng như đau bụng, đầy hơi, chướng bụng và / hoặc các bất thường về thói quen đi tiêu khi không có bất thường rõ ràng về giải phẫu hoặc sinh lý trong các xét nghiệm chẩn đoán thông thường. Những triệu chứng này là do rối loạn chức năng vận động cơ đường tiêu hóa do cơ chế ngoại vi và / hoặc trung ương. Các loại thuốc hiện cho rối loạn cơ bản của ruột (ví dụ, táo bón, tiêu chảy hoặc cả hai), được bổ sung khi cần thiết bằng cách kiểm soát cơn đau. Thuốc nhuận tràng thẩm thấu và kích thích, chất kích thích bài tiết, và chất chủ vận thụ thể serotonin 5-HT4 được chấp thuận để điều trị táo bón. Loperamide, chất kháng cholinergic, rifaximin, chất liên kết với axit mật, eluxadoline và clonidine được sử dụng để điều trị tiêu chảy. Một số hợp chất mới thú vị, trong đó một vài hợp chất đã được thử nghiệm ở người, hiện đang được phát triển.

Giới thiệu

Rối loạn chức năng ruột (FBD) bao gồm một loạt các rối loạn tiêu hóa mãn tính (GI) đặc trưng bởi đau bụng, đầy hơi, chướng bụng và / hoặc bất thường thói quen đi tiêu (ví dụ: táo bón, tiêu chảy hoặc táo bón hỗn hợp và tiêu chảy) trong trường hợp không có giải phẫu rõ ràng hoặc các bất thường sinh lý trên các xét nghiệm chẩn đoán thông thường. [1,2] Bài viết này đánh giá cách quản lý hiện tại, đặc biệt là thuốc và các phác đồ điều

trị mới nổi đã được nghiên cứu trong 2 năm qua (Bảng 1). Các điều tra thuốc khác và cũ hơn được thảo luận ở nơi khác. [3]

Bảng 1: Thuốc chưa được phê duyệt và được phê duyệt gần đây trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng của IBS1

I. Táo bón và Hội chứng ruột kích thích thể táo bón (IBS-C)

1. Thuốc nhuận tràng

Ban đầu, điều trị bằng cách tăng lượng chất xơ trong chế độ ăn uống và / hoặc chất thẩm thấu không đắt tiền, chẳng hạn như sữa magie hoặc polyetylen glycol, được bổ sung, nếu cần, bằng thuốc nhuận tràng kích thích (ví dụ, thuốc đạn bisacodyl). [2] Những người không đáp ứng với thuốc nhuận tràng phải trải qua các xét nghiệm hậu môn trực tràng để đánh giá tình trạng rối loạn đại tiện, từ đó cần có liệu pháp phản hồi sinh học chức năng sàn chậu. Rối loạn đại tiện vắng mặt, lựa chọn tiếp theo là thuốc tăng tiết hoặc prucalopride.

2. Thuốc tăng tiết

Thuốc tăng tiết (tức là lubiprostone, linaclotide và plecanatide) làm tăng bài tiết clorua ở ruột bằng cách kích hoạt các kênh trên bề mặt các tế bào ruột đỉnh, gây ra dòng chảy ròng của các ion và nước vào ruột. Để duy trì điện âm, natri cũng được tiết vào ruột; nước theo sau.

Lubiprostone, là một dẫn xuất axit béo hai vòng có nguồn gốc từ prostaglandin E1, chất kích hoạt các kênh clorua đỉnh loại 2 (CIC-2). Lubiprostone cũng kích hoạt các thụ thể prostaglandin EP và chất điều hòa độ dẫn xuyên màng xơ nang (CFTR); sau đó cũng làm trung gian bài tiết dịch ruột. Lubiprostone được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) và ở Châu Âu chấp thuận để điều trị táo bón mãn tính và C-IBS. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị và áp dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị.

Tương tự như peptit lợi niệu uroguanylin và guanylin và độc tố ruột bền nhiệt (peptit ST) được tạo ra bởi Escherichia coli (E. coli) gây bệnh, linaclotide và plecanatide là các chất chủ vận peptit tại thụ thể guanylate cyclase C (GC-C). [4] Chúng kích thích sản xuất nội bào của guanosine monophosphate (cGMP) trong tế bào, dẫn đến kích hoạt CFTR, với sự bài tiết clorua và nước. Sự hoạt hóa của các thụ thể GC-C bởi uroguanylin và

plecanatide phụ thuộc vào độ pH, được điều chỉnh bởi tính axit của niêm mạc trong ruột gần. Ngược lại, tác dụng của ST-peptide và linaclotide không phụ thuộc vào pH. Mức độ ảnh hưởng của những khác biệt về sự phụ thuộc vào pH này giữa linaclotide và plecanatide trong phản ứng thuốc và gây tác dụng phụ là không rõ ràng và gây nhiều tranh cãi. [5] Cả hai loại thuốc này đều có sinh khả dụng đường uống tối thiểu và được FDA chấp thuận để điều trị táo bón mãn tính. Linaclotide cũng được chấp thuận để điều trị IBS gây táo bón. Tiêu chảy là tác dụng phụ chính.

3. Prucalopride

Prucalopride là chất chủ vận thụ thể 5-HT4 serotonin có chọn lọc, thuộc nhóm hóa học khác với các phối tử thụ thể 5-HT4 không chọn lọc cũ khác như metoclopramide, cisapride và tegaserod. [6] Prucalopride kích thích các cơn co thắt dạ dày, ruột non và ruột kết, bao gồm các cơn co thắt đại tràng lan truyền với biên độ cao trước khi đi đại tiện. Prucalopride cải thiện tình trạng rối loạn ruột và các triệu chứng ở bụng như đầy hơi và đau. [7] Bên ngoài Mỹ, prucalopride được chấp thuận để điều trị táo bón mãn tính không phản ứng nhuận tràng ở nam giới và phụ nữ. Các tác dụng phụ chính, thường thoáng qua, của prucalopride, là nhức đầu, tiêu chảy và buồn nôn.

II. Các tác nhân mới hơn trong các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng

Elobixibat Elobixibat là loại thuốc hạng nhất được phát triển để điều trị táo bón mãn tính và hội chứng ruột kích thích chủ yếu do táo bón (IBS-C). [8] Bằng cách ức chế chất vận chuyển axit mật hồi tràng, vì sự hấp thụ của nó, elobixibat cho phép mật thúc đẩy sự bài tiết và co bóp của ruột kết, nhờ đó đẩy nhanh quá trình vận chuyển của ruột kết. Một nghiên cứu giai đoạn 2b có đối chứng với giả dược cho thấy cải thiện triệu chứng đáng kể với 10 và 15 mg elobixibat mỗi ngày. Một chương trình quốc tế giai đoạn 3 với elobixibat trong bệnh táo bón mãn tính (NCT01833065 và NCT01827592) đã bị chấm dứt sớm vì vấn đề phân phối thuốc thử nghiệm. Dựa trên một nghiên cứu tích cực ở giai đoạn 3, một đơn đăng ký thuốc mới đã được đệ trình tại Nhật Bản vào đầu năm 2017. Thuốc này chưa được đánh giá trong IBS.

III. Tenapanor 

Tenapanor là chất ức chế hạng nhất của đồng dạng trao đổi natri / hydro của tế bào ruột isoform 3 (NHE3). [9] Tenapanor được hấp thu tối thiểu, hoạt động từ lòng mạch để ức chế sự hấp thu natri và phosphat, làm tăng thể tích và vận chuyển dịch ruột. Trong một nghiên cứu giai đoạn 2 kéo dài 12 tuần về IBS-C, tenapanor (5–50 mg b.i.d. (dùng 2 lần/ngày) đã cải thiện đáng kể tình trạng táo bón và các triệu chứng ở bụng; 50 mg b.i.d. liều lượng tốt hơn đáng kể so với giả dược. [10] Một thông cáo báo chí đã thông báo rằng thử nghiệm giai đoạn 3 đầu tiên về IBS-C với tenapanor đã đáp ứng tiêu chí chính của nó (tỷ lệ phản ứng đau kết hợp và mẫu phân là 27% so với 18,7% với giả dược, p = 0,02). Tiêu chí thứ phát là giảm đau bụng được đáp ứng, nhưng không đạt được tiêu chí quan trọng đối với tiêu chí đi tiêu tự nhiên hoàn toàn

IV. Tiêu chảy và Hội chứng ruột kích thích thể tiêu chảy (IBS-D)

1. Thay đổi chế độ ăn uống

Trong IBS-D, chế độ ăn có hàm lượng thấp oligosaccharid có thể lên men, disaccharid, monosaccharid và polyols (FODMAP) giúp giảm triệu chứng tốt hơn so với giả dược nhưng là không có tác dụng khi so với chế độ ăn thông thường. [11] Ngoài ra, những chế độ ăn này có những ảnh hưởng sâu sắc, có khả năng gây hại đến hệ vi sinh vật ruột kết. [12] Oligosaccharide có liên kết alpha-galactosidic có liên quan đến việc tạo ra các triệu chứng sau bữa ăn giàu carbohydrate. Trong một thử nghiệm có đối chứng với giả dược kéo dài 12 tuần về alpha-galactosidase 400 IU viên nang t.i.d. (dùng 3 lần/ngày) ở 125 bệnh nhân IBS, chất bổ sung không tốt hơn giả dược và tỷ lệ bỏ thuốc cao hơn ở nhóm tích cực. [13]

2. Thuốc chống co thắt và thuốc chống tiêu chảy

Các phân tích tổng hợp cho thấy rằng thuốc chống co thắt (ví dụ: hyoscyamine, dicyclomine, dầu bạc hà) và thuốc chống trầm cảm (ví dụ, chất ức chế tái hấp thu serotonin [SSRIs] và thuốc chống trầm cảm ba vòng [TCAs]) cải thiện chứng đau bụng và các triệu chứng IBS khác. [11] Loperamide chủ vận μ opioid không hấp thụ (liều khởi đầu 2mg uống trước bữa ăn 30 phút, liều tối đa 16 mg mỗi ngày), là cách tiếp cận ban đầu rẻ tiền cho bệnh nhân bị tiêu chảy và phản ứng dạ dày ruột nổi bật. Ở một số bệnh nhân, việc tìm ra sự cân bằng phù hợp giữa tiêu chảy và táo bón, một tác dụng phụ của loperamide, là một thách thức.

Nếu không đáp ứng với loperamide thì  loperamide, eluxadoline, rifaximin, và clonidine là những lựa chọn ở nam giới và nữ giới, và alosetron dành riêng cho nữ giới. [11,14,15] Ngoại trừ clonidine, những loại thuốc này đã được FDA chấp thuận; eluxadoline và rifaximin đã được phê duyệt vào tháng 5/2015. Bởi vì alosetron có liên quan đến viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ, các đơn thuốc này ở Mỹ yêu cầu các biện pháp phòng ngừa bổ sung được nêu chi tiết ở những nơi khác. [11]

3. Eluxadoline

Eluxadoline là một chất chủ vận thụ thể μ-opioid và đối kháng thụ thể δ-opioid làm giảm co bóp ruột, ức chế sự vận chuyển của ruột kết và giảm tiết dịch / ion. Sinh khả dụng đường uống là 1,0%. [16] Trong các nghiên cứu ở giai đoạn 3, sự cải thiện đau bụng và tiêu chảy qua 26 tuần cao hơn đáng kể đối với eluxadoline 100 mg b.i.d. so với giả dược (tức là 29,3% so với 19,0%, tương ứng trong nghiên cứu 1 và 32,7% so với 20,2% trong nghiên cứu 2). Ngay cả ở những người không phản ứng với loperamide, eluxadoline có hiệu quả hơn giả dược. [17] Liều 75mg hai lần mỗi ngày cũng tốt hơn so với giả dược trong cả hai nghiên cứu nhưng sự khác biệt chỉ có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu 2. Táo bón, buồn nôn và đau bụng là những tác dụng ngoại ý thường gặp nhất. Co thắt cơ vòng Oddi, viêm tụy hoặc tăng men gan ít gặp hơn nhưng tác dụng phụ nghiêm trọng hơn.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tác dụng ngoại ý này xảy ra trong tuần đầu điều trị và chấm dứt khi ngừng thuốc. Trong phê duyệt ban đầu của FDA, eluxadoline được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy hoặc uống> 3 đồ uống có cồn mỗi ngày; liều thấp hơn (75 mg x 2 lần / ngày) được khuyến nghị ở những bệnh nhân đã phẫu thuật cắt túi mật. Sau đó, từ tháng 5/2015 đến tháng 2/2017, 120 trường hợp viêm tụy nghiêm trọng, trong đó 76 trường hợp phải nhập viện và 2 trường hợp tử vong, đã được báo cáo cho cơ sở dữ liệu của FDA. [18] Những tác dụng phụ nghiêm trọng này xảy ra sớm (ví dụ, sau một hoặc hai liều) hoặc khi sử dụng kéo dài. Trong số 68 trường hợp báo cáo liên quan tới tình trạng túi mật, 56 trường hợp viêm tụy hoặc tử vong xảy ra ở những bệnh nhân không có túi mật. Do đó, FDA cấm sử dụng eluxadoline ở những bệnh nhân đã phẫu thuật cắt túi mật.

4. Rifaximin

Rifaximin là một kháng sinh không toàn thân. Trong hai thử nghiệm giống nhau, kéo dài 12 tuần, giai đoạn 3 (TARGET 1 và 2, tổng hợp N = 1260), ở bệnh nhân IBS-D được điều trị bằng rifaximin (550mg mỗi ngày trong 2 tuần), so với giả dược, thuốc này được ghi nhận giúp thuyên giảm các triệu chứng IBS trong 2 tuần của giai đoạn 4 tuần sau điều trị đầu tiên (tức là 40,7% so với 31,7%) và cả ở 10 tuần sau điều trị. [19] Mức độ thuyên giảm thích hợp được xác định bằng câu trả lời đối với câu hỏi: “Đối với tất cả các triệu chứng IBS của bạn, so với cảm giác của bạn trước khi bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu, trong 7 ngày qua, bạn đã thuyên giảm đáng kể các triệu chứng IBS như thế nào?”.

Sau đó, thử nghiệm TARGET 3 đánh giá đợt điều trị thứ hai của rifaximin ở những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằng rifaximin. Trong số 1074 bệnh nhân (44,1%) đáp ứng với rifaximin nhãn mở, 692 (64,4%) tái phát trong vòng 18 tuần sau đó; 636 người được chọn ngẫu nhiên sử dụng một chế độ điều trị rifaximin (n = 328) hoặc giả dược (n = 308) như trong MỤC TIÊU 1 và 2. Trong thời gian theo dõi 4 tuần, tỷ lệ đáp ứng, được xác định bằng sự cải thiện đau bụng và độ đặc của phân, việc dùng rifaximin có hiệu quả cao hơn đáng kể so với giả dược (38,1% so với 31,5%). Sáu tuần sau đợt điều trị đầu tiên, tất cả các bệnh nhân được điều trị thêm một lần nữa; một lần nữa và phản ứng với rifaximin được ghi nhận lớn hơn giả dược. [16]

Các tác dụng ngoài ý muốn, chủ yếu là nhức đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên và đau bụng, không phổ biến và tương tự nhau giữa các nhóm. Không có trường hợp nhiễm Clostridium difficile nào được báo cáo trong những nghiên cứu này hoặc những nghiên cứu tiếp theo nhưng bệnh nhân không được xét nghiệm định kỳ. Tóm lại, rifaximin an toàn, hiệu quả vừa phải và đắt tiền (chi phí xấp xỉ $ 50 mỗi ngày). FDA chỉ chấp thuận 3 liệu trình rifaximin. Tuy nhiên, trên thực tế, nhiều bệnh nhân điều trị không thời hạn là điều đáng quan tâm. Tác dụng kháng khuẩn có thể làm trung gian cho phản ứng với rifaximin. Động lực cho các thử nghiệm với rifaximin bắt nguồn từ các nghiên cứu cho rằng IBS-D có liên quan đến sự phát triển quá mức của vi khuẩn đường ruột non (SIBO). [20] Tuy nhiên, các xét nghiệm được sử dụng trong thực hành lâm sàng thông thường để chẩn đoán SIBO thiếu tiêu chuẩn và tính hợp lệ, do đó, sự tác động của SIBO đối với IBS là điều còn gây nhiều tranh cãi. Hơn nữa, các thử nghiệm rifaximin trong IBS không đánh giá sự hiện diện của SIBO

Tương tự như rifaximin, hiệu quả điều trị trong 2 tuần với kháng sinh hấp thu kém rifamycin 600 mg b.i.d. hoặc t.i.d. đang được đánh giá trong IBS-D. [21]

5. Thuốc đối kháng serotonin 5HT3

Thuốc alosetron đối kháng 5HT3 làm giảm đau bụng và tiêu chảy ở bệnh nhân IBS-D. [22] Bởi nó có thể gây ra, mặc dù hiếm khi, táo bón nghiêm trọng và viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ, nên thuốc này được chấp thuận sử dụng hạn chế, bao gồm cả ở Mỹ. Tuy nhiên, kinh nghiệm trong thực hành lâm sàng phần lớn là yên tâm. [23] Một chất đối kháng 5HT3 khác, ramosetron, với tác dụng chủ yếu ở ngoại vi, có hiệu quả trong IBS-D, có tỷ lệ gây táo bón thấp, không gây viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ và được chấp nhận ở một số nước châu Á. Trong một nghiên cứu giai đoạn III trên 296 bệnh nhân nam bị IBS-D, tác dụng giảm triệu chứng IBS tổng thể (31,3 so với 9,5%), cải thiện độ đặc của phân và giảm đau bụng mà ramosetron mang lại nhiều hơn so với giả dược. [24] Các tác dụng tương tự đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu giai đoạn III trên 576 bệnh nhân IBS-D nữ. [25]

6. Chất điều biến axit mật

Axit mật kích thích sự bài tiết và nhu động ruột kết gây ra tiêu chảy ở 1/3 số bệnh nhân mắc IBS-D. Các nghiên cứu không được kiểm soát cho thấy rằng các chất cô lập axit mật (ví dụ, cholestyramine, colestipol và colesevelam) làm giảm sự vận chuyển của ruột kết và cải thiện độ đặc của phân ở những bệnh nhân này. [26–28] Axit obeticholic (hoặc axit 6-ethyl chenodeoxycholic), chất chủ vận thụ thể farnesoid X, làm tăng tổng hợp tế bào ruột của hormone tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) -19 và tăng cường sự ức chế phản hồi tổng hợp axit mật ở gan. [29] Trong một nghiên cứu một vùng thí điểm, axit obetic được dung nạp tốt, làm giảm đáng kể sự tổng hợp axit mật, và cải thiện hình thức và tần suất phân.

7. Tachykinins

Tachykinin, một họ neuropeptide bao gồm chất P, neurokinin (NK) A và B, là những chất trung gian quan trọng của nhu động đường tiêu hóa và sự thụ thai. [30] Ibodutant, một chất đối kháng chọn lọc thụ thể neurokinin-2

(1,3 và 10 mg mỗi ngày), đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn 2 có đối chứng với giả dược trên 559 bệnh nhân IBS-D. Trong tổng thể nhóm bệnh nhân, liều 10 mg có xu hướng cho thấy lợi ích hơn giả dược (39,6% so với 27,5% tỷ lệ phản hồi, p = 0,032, nhưng không phải sau khi hiệu chỉnh cho nhiều thử nghiệm). Trong một phân tích được chỉ định trước theo giới tính, có một hiệu ứng đáp ứng liều lượng ở phụ nữ; ibodutant (10 mg) cao hơn giả dược (46,8% so với tỷ lệ đáp ứng 24,4%, p = 0,003, có ý nghĩa sau khi hiệu chỉnh cho nhiều thử nghiệm). [31] Một chương trình giai đoạn 3 với ibodutant (10 mg) ở phụ nữ mắc IBS-D đang được tiến hành ở Châu Âu và ở Mỹ.

8. Thuốc đối kháng protein

ONO-2952, là một chất đối kháng ái lực cao mới và có chọn lọc đối với Protein chuyển vị 18 kDa (TSPO), ảnh hưởng đến sự hưng phấn của tế bào thần kinh. Nó làm giảm quá mẫn nội tạng ở các mô hình động vật. [32] Trong một nghiên cứu kéo dài 4 tuần đối với IBS-D với khoảng 65 bệnh nhân mỗi nhánh, ONO-2952 (60 mg) có xu hướng cải thiện độ đặc của phân và tiêu chảy, nhưng tác dụng không có ý nghĩa thống kê so với giả dược. [33]

9. Somatostatin

Somatostatin làm giảm tiêu chảy bằng cách ức chế nhu động và bài tiết đường tiêu hóa. Trong một nghiên cứu trên 33 bệnh nhân bị tiêu chảy vô căn mãn tính (khối lượng phân hàng ngày lớn hơn 200 gam) được điều trị bằng lanreotide tương tự somatostastin tác dụng kéo dài 120 mg s.c. cứ 4 tuần một lần trong 3 tháng, lanreotide cải thiện đáng kể tần suất phân, tính nhất quán và chất lượng cuộc sống; 42% bệnh nhân giảm hơn 50% số lần đi phân sau 1 tháng. [34]

Thuốc đối kháng thụ thể histamine và các tác nhân khác hoạt động trên kênh TRP (các kênh điện thế thụ thể thoáng qua) Histamine gây nhạy cảm với kênh kênh điện thế thụ thể thoáng qua trong họ các thụ thể vanilloid V1 (TRPV1) và góp phần vào sự quá mẫn nội tạng trong các mô hình tiền lâm sàng. Ở bệnh nhân IBS, có sự nhạy cảm của các kênh TRPV1, được trung gian bởi histamine và / hoặc chất chuyển hóa của nó là imidazole acetaldehyde, trong đám rối thần kinh dưới niêm mạc ruột. [35,36] Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 12 tuần, ebastine đối kháng thụ thể HRH1 (20mg x 1 lần / ngày) làm giảm quá mẫn nội tạng và cải thiện các triệu chứng, bao gồm đau bụng so với giả dược. [35] (Bảng 1). Một nghiên cứu đa vùng quy mô lớn đang được tiến hành.

Các chất chủ vận TRPM8 kết hợp với TRPV1 và A1, ức chế các hoạt động cơ học và hóa trị hạ lưu của chúng, đồng thời làm giảm tăng cường tạng sau viêm ở chuột thí nghiệm. [37] Trong một nghiên cứu ngắn (4 tuần) trên 72 bệnh nhân, dầu bạc hà, một chất chủ vận TRPM8, có hiệu quả hơn giả dược trong IBS-D và IBS-M; điểm cuối chính khác thường là sự thay đổi so với ban đầu trong Tổng Điểm triệu chứng IBS (TISS) sau 4 tuần điều trị. [38]

10. Protease hoạt hóa chất đối kháng thụ thể 2 (PAR2)

Ở các mô hình động vật quá mẫn nội tạng, chất đối kháng PAR-2 ​​và chất chủ vận PAR-4 đã đảo ngược tình trạng quá mẫn nội tạng của đại tràng gây ra bởi các dịch nổi từ sinh thiết ruột kết của bệnh nhân IBS. [39,40] Có lẽ các protease như trypsin 3 được giải phóng từ biểu mô của bệnh nhân IBS đã được kích hoạt đầu dây thần kinh cảm giác. [41] Các nghiên cứu trên con người đang được chờ đợi.

11. Chất khóa IgE

Các báo cáo trường hợp cho thấy omalizumab đã cải thiện các triệu chứng IBS ở IBS-D. [42–44] Kháng thể kháng IgE không phản vệ này ngăn cản IgE tự do trong huyết thanh liên kết với các thụ thể tế bào trên tế bào mast và basophils. Trong khi bệnh nhân FGID không bị dị ứng với các chất gây dị ứng thực phẩm, một số lại tăng các phản ứng dịch thể niêm mạc hỗng tràng. [45]

12. Các thuốc khác

Một chất phân lập immunoglobulin / protein bovine (SBI) có nguồn gốc từ huyết thanh làm giảm tần suất phân và đau bụng nhưng không ảnh hưởng đến các dấu hiệu miễn dịch hoặc viêm ruột non trong một nghiên cứu không kiểm soát trên 15 bệnh nhân IBS-D. [46] FDA coi SBI là một sản phẩm thực phẩm y tế kê đơn an toàn. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng các globulin miễn dịch trong SBI làm giảm viêm liên quan đến kháng nguyên thông qua các cơ chế loại trừ miễn dịch và steric. [47]

Palmitoylethanolamide (PEA) là chất chủ vận thụ thể tại các thụ thể cannabinoid-2 và peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α), và ổn định các tế bào mast. Một thử nghiệm kéo dài 12 tuần trên 54 bệnh nhân IBS đã quan sát thấy rằng phụ gia thực phẩm có chứa PEA với polydatin (200 mg / 20 mg), cũng có thể ổn định tế bào mast, cải thiện đau bụng hơn giả dược. [48] Liệu những tác động này có được thực hiện qua trung gian tế bào mast hay thụ thể PPAR-alpha trên tế bào thần kinh đệm ở ruột hay không, cũng liên quan đến mô hình động vật bị tắc ruột sau phẫu thuật và IBS vẫn chưa được tìm hiểu rõ. [49,50] Thật vậy, việc kích hoạt thụ thể PPAR-alpha trong ruột glia nhờ PEA cải thiện được tình trạng viêm ruột kết thông qua sự kích hoạt / tổn thương ruột giống như kích hoạt sự hoạt động của các thụ thể 4-phụ thuộc PPAR-alpha 4. [51]

Trong một thử nghiệm đối chứng với giả dược ở Iran trên 90 bệnh nhân IBS, vitamin D3 (50000 IU mỗi hai tuần) đã cải thiện các triệu chứng ở bụng (ví dụ: đau và chướng bụng) và chất lượng cuộc sống, nhưng không làm hài lòng với thói quen đi tiêu. Mức vitamin D vẫn ở mức bình thường trong nhóm điều trị. [52] Lúc ban đầu, 2/3 số bệnh nhân có mức vitamin D dưới 20 ng / ml. Các nghiên cứu trong tương lai để xác nhận và xác định cơ chế hoạt động, có thể là điều hòa miễn dịch hoặc chống trầm cảm, được đảm bảo.

V. Tóm tắt lại

Một số loại thuốc nhắm vào một loạt các mục tiêu dược lý mở rộng đã được phê duyệt hoặc đang được phát triển để điều trị rối loạn chức năng ruột ở người. Những thuốc này nhắm mục tiêu đến rối loạn cơ bản của ruột (ví dụ, táo bón, tiêu chảy hoặc cả hai), được bổ sung khi cần thiết bằng cách kiểm soát cơn đau. Khi các thuốc mới được phát triển, công dụng gia tăng của chúng so với các hợp chất hiện có cũng cần được đánh giá.

Hình 1: Cơ quan thụ cảm và cơ chế tế bào của các loại thuốc được phê duyệt để điều trị rối loạn chức năng ruột.

VI. Điểm lưu ý

Đối với táo bón và tiêu chảy, nên điều trị theo từng bước

Khi liệu pháp ban đầu không thành công:

• Thuốc lợi mật và chất chủ vận thụ thể 5-HT4 được sử dụng cho chứng táo bón mãn tính
• Các chất liên kết axit mật, eluxadoline và rifaximin được sử dụng để điều trị tiêu chảy

Một số hợp chất mới hơn đang được phát triển và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng

VII. Lời cảm ơn

Nghiên cứu này được hỗ trợ một phần bởi USPHS NIH Grants R01 DK78924 cho AEB, bằng khoản tài trợ nghiên cứu G.0699.10N từ Quỹ Nghiên cứu Khoa học (FWO) Flanders (Bỉ) cho MMW.

Tiến sĩ Tack đã đưa ra lời khuyên khoa học cho Abide Therapeutics, AlfaWassermann, Allergan, Christian Hansen, Danone, Ironwood, Janssen, Kiowa Kirin, Menarini, Mylan, Novartis, Nutricia, Rhythm, Shionogi, Shire, SK Life Sciences, Takeda, Theravance, Tsumura , Dược phẩm Yuhan, Zealand và Zeria, đã nhận được tài trợ hoặc hỗ trợ nghiên cứu từ Abide Therapeutics, Shire, Tsumura, Zeria và đã được sử dụng trong Văn phòng Diễn giả cho Abbott, Allergan, AstraZeneca, Janssen, Kiowa Kirin, Menarini, Mylan, Novartis, Shire, Dược phẩm Takeda và Zeria.

VIII. Chú thích

Tuyên bố từ chối trách nhiệm pháp lý của nhà xuất bản: Đây là tệp PDF của bản thảo chưa chỉnh sửa đã được chấp nhận xuất bản. Như một dịch vụ cho khách hàng của chúng tôi, chúng tôi đang cung cấp phiên bản đầu tiên của bản thảo này. Bản thảo sẽ trải qua quá trình biên tập, sắp chữ và xem xét các bằng chứng kết quả trước khi nó được xuất bản ở dạng chỉnh sửa cuối cùng. Xin lưu ý rằng, trong quá trình sản xuất có thể phát sinh các lỗi có thể ảnh hưởng đến nội dung và mọi tuyên bố từ chối trách nhiệm pháp lý áp dụng cho bài viết này.

Xung đột lợi ích: Tiến sĩ Bharucha là nhà tư vấn cho Allergan Pharmaceuticals. Tiến sĩ Wouters không có xung đột lợi ích.

IX. Nguồn tham khảo

1. Camilleri M. Peripheral mechanisms in irritable bowel syndrome. New England Journal of Medicine. 2013;368:578–579. [PubMed] [Google Scholar]
2. Bharucha AE, Locke GR, Pemberton JH. AGA Practice Guideline on Constipation:Technical Review. Gastroenterology. 2013;144:218–238. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Wadhwa A, Camilleri M, Grover M. New and Investigational Agents for Irritable Bowel Syndrome. Current Gastroenterology Reports. 2015;17:46. [PubMed] [Google Scholar]
4. Bharucha AE, Waldman SA. Taking a lesson from microbial diarrheagenesis in the management of chronic constipation. Gastroenterology. 2010;138:813–817. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Busby RW, Ortiz S. Clarification of linaclotide pharmacology presented in a recent clinical study of plecanatide. Digestive Diseases & Sciences. 2014;59:1066–1067. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Tack J, Camilleri M, Chang L, Chey WD, Galligan JJ, Lacy BE, Muller-Lissner S, Quigley EM, Schuurkes J, De Maeyer JH, et al. Systematic review: cardiovascular safety profile of 5-HT(4) agonists developed for gastrointestinal disorders. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012;35:745–767. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Tack J, Stanghellini V, Dubois D, Joseph A, Vandeplassche L, Kerstens R. Effect of prucalopride on symptoms of chronic constipation. Neurogastroenterology & Motility. 2014;26:21–27. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Chey WD, Camilleri M, Chang L, Rikner L, Graffner H. A randomized placebo-controlled phase IIb trial of a3309, a bile acid transporter inhibitor, for chronic idiopathic constipation. American Journal of Gastroenterology. 2011;106:1803–1812. [Erratum appears in Am J Gastroenterol 2014 May;109(5):782] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Ardelyx: Ardelyx Reports Successful Phase 3 T3MPO-1 Trial of Tenapanor in Patients with IBS-C: Study achieves primary endpoint; tenapanor well-tolerated in treated patients. Edited by; 2017 May 12
10. Chey WD, Lembo AJ, Rosenbaum DP. Tenapanor Treatment of Patients With Constipation-Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Trial. American Journal of Gastroenterology. 2017;112:763–774. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Lacy BE, Moreau JC. Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: Diagnosis, etiology, and new treatment considerations. Journal of the American Association of Nurse Practitioners. 2016;28:393–404. [PubMed] [Google Scholar]
12. McIntosh K, Reed DE, Schneider T, Dang F, Keshteli AH, De Palma G, Madsen K, Bercik P, Vanner S. FODMAPs alter symptoms and the metabolome of patients with IBS: a randomised controlled trial. Gut. 2016;14:14. [PubMed] [Google Scholar]
13. Hillila M, Farkkila MA, Sipponen T, Rajala J, Koskenpato J. Does oral alpha-galactosidase relieve irritable bowel symptoms? Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2016;51:16–21. [PubMed] [Google Scholar]
14. Camilleri M, Kim D-Y, McKinzie S, Kim H-J, Thomforde G, Burton D, Low PA, Zinsmeister AR. A randomized, controlled exploratory study of clonidine in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clinical Gastroenterology & Hepatology. 2003;1:111–121. [PubMed] [Google Scholar]
15. Bharucha AE, Fletcher JG, Camilleri M, Edge J, Carlson P, Zinsmeister AR. Effects of clonidine in women with fecal incontinence. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2014;12:843–851 e842. quiz e844. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Lembo AJ, Lacy BE, Zuckerman MJ, Schey R, Dove LS, Andrae DA, Davenport JM, McIntyre G, Lopez R, Turner L, et al. Eluxadoline for Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea. New England Journal of Medicine. 2016;374:242–253. [PubMed] [Google Scholar]
17. Lacy BE, Chey WD, Cash BD, Lembo AJ, Dove LS, Covington PS. Eluxadoline Efficacy in IBS-D Patients Who Report Prior Loperamide Use. American Journal of Gastroenterology. 2017;18:18. [PubMed] [Google Scholar]
18. Administration USFaD. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about increased risk of serious pancreatitis with irritable bowel drug Viberzi (eluxadoline) in patients without a gallbladder. Edited by; 2017 March 15. [Google Scholar]
19. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J, Mareya SM, Shaw AL, Bortey E, Forbes WP, et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. New England Journal of Medicine. 2011;364:22–32. [PubMed] [Google Scholar]
20. Aziz I, Tornblom H, Simren M. Small intestinal bacterial overgrowth as a cause for irritable bowel syndrome: guilty or not guilty? Current Opinion in Gastroenterology. 2017;33:196–202. [PubMed] [Google Scholar]
21. Cosmo Technologies Ltd. Rifamycin SV-MMX® 600 mg Tablets Administered Three or Two Times Daily to Patients With IBS-D. Edited by; 2017 March 14. [Google Scholar]
22. Ford AC, Brandt LJ, Young C, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Moayyedi P. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology. 2009;104:1831–1843. quiz 1844. [PubMed] [Google Scholar]
23. Chang L, Tong K, Ameen V. Ischemic colitis and complications of constipation associated with the use of alosetron under a risk management plan: clinical characteristics, outcomes, and incidences. American Journal of Gastroenterology. 2010;105:866–875. [PubMed] [Google Scholar]
24. Fukudo S, Ida M, Akiho H, Nakashima Y, Matsueda K. Effect of ramosetron on stool consistency in male patients with irritable bowel syndrome with diarrhea. Clinical Gastroenterology & Hepatology. 2014;12:953–959.e954. [PubMed] [Google Scholar]
25. Fukudo S, Kinoshita Y, Okumura T, Ida M, Akiho H, Nakashima Y, Nishida A, Haruma K. Ramosetron Reduces Symptoms of Irritable Bowel Syndrome With Diarrhea and Improves Quality of Life in Women. Gastroenterology. 2016;150:358–366.e358. [PubMed] [Google Scholar]
26. Odunsi-Shiyanbade ST, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Carlson P, Busciglio IA, Lamsam J, Singh R, Zinsmeister AR. Effects of chenodeoxycholate and a bile acid sequestrant, colesevelam, on intestinal transit and bowel function. Clinical Gastroenterology & Hepatology. 2010;8:159–165. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27. Camilleri M, Acosta A, Busciglio I, Boldingh A, Dyer RB, Zinsmeister AR, Lueke A, Gray A, Donato LJ. Effect of colesevelam on faecal bile acids and bowel functions in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2015;41:438–448. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Bajor A, Tornblom H, Rudling M, Ung KA, Simren M. Increased colonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatment in IBS. Gut. 2015;64:84–92. [PubMed] [Google Scholar]
29. Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2015;41:54–64. [PubMed] [Google Scholar]
30. Corsetti M, Akyuz F, Tack J. Targeting tachykinin receptors for the treatment of functional gastrointestinal disorders with a focus on irritable bowel syndrome. Neurogastroenterology & Motility. 2015;27:1354–1370. [PubMed] [Google Scholar]
31. Tack J, Schumacher K, Tonini G, Scartoni S, Capriati A, Maggi CA, the Iris i The neurokinin-2 receptor antagonist ibodutant improves overall symptoms, abdominal pain and stool pattern in female patients in a phase II study of diarrhoea-predominant IBS. Gut. 2016;15:15. [PubMed] [Google Scholar]
32. Mitsui K, Niwa T, Kawahara Y, Morimoto N, Ohmoto K, Kato M, Yamaura Y, Yoshimoto N, Suna H, Katsumata S. Anti-stress effects of ONO-2952, a novel translocator protein 18 kDa antagonist, in rats. Neuropharmacology. 2015;99:51–66. [PubMed] [Google Scholar]
33. Whitehead WE, Duffy K, Sharpe J, Nabata T, Bruce M. Randomised clinical trial: exploratory phase 2 study of ONO-2952 in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017;45:14–26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Bisschops R, De Ruyter V, Demolin G, Baert D, Moreels T, Pattyn P, Verhelst H, Lepoutre L, Arts J, Caenepeel P, et al. Lanreotide Autogel in the Treatment of Idiopathic Refractory Diarrhea: Results of an Exploratory, Controlled, Before and After, Open-label, Multicenter, Prospective Clinical Trial. Clinical Therapeutics. 2016;38:1902–1911.e1902. [PubMed] [Google Scholar]
35. Wouters MM, Balemans D, Van Wanrooy S, Dooley J, Cibert-Goton V, Alpizar YA, Valdez-Morales EE, Nasser Y, Van Veldhoven PP, Vanbrabant W, et al. Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2016;150:875–887.e879. [PubMed] [Google Scholar]
36. Balemans D, Aguilera-Lizarraga J, Florens M, Theofanous S, Perna E, Van Der Merwe S, Wouters MM, Boeckxstaens GE. 434 – Evidence for TRP Channel Sensitization in IBS with Histamine 1 Receptor Antagonism as Effective Treatment. Gastroenterology. 2017;152:S102–S103. [Google Scholar]
37. Adam B, Liebregts T, Best J, Bechmann L, Lackner C, Neumann J, Koehler S, Holtmann G. A combination of peppermint oil and caraway oil attenuates the post-inflammatory visceral hyperalgesia in a rat model. Scand J Gastroenterol. 2006;41:155–160. [PubMed] [Google Scholar]
38. Cash BD, Epstein MS, Shah SM. A Novel Delivery System of Peppermint Oil Is an Effective Therapy for Irritable Bowel Syndrome Symptoms. Dig Dis Sci. 2016;61:560–571. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39. Augé C, Balz-Hara D, Steinhoff M, Vergnolle N, Cenac N. Protease-activated receptor-4 (PAR 4): a role as inhibitor of visceral pain and hypersensitivity. Neurogastroenterol Motil. 2009;21:1189–e1107. [PubMed] [Google Scholar]
40. Cenac N, Andrews CN, Holzhausen M, Chapman K, Cottrell G, Andrade-Gordon P, Steinhoff M, Barbara G, Beck P, Bunnett NW, et al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest. 2007;117:636–647. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
41. Rolland-Fourcade C, Denadai-Souza A, Cirillo C, Lopez C, Jaramillo JO, Desormeaux C, Cenac N, Motta JP, Larauche M, Taché Y, et al. Epithelial expression and function of trypsin-3 in irritable bowel syndrome. Gut. 2017 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. Magen E, Chikovani T. Case report of irritable bowel syndrome responding to omalizumab. Georgian Med News. 2015:42–45. [PubMed] [Google Scholar]
43. Magen E, Chikovani T. Possible therapeutic role of IgE blockade in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2016;22:9451–9456. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44. Pearson JS, Niven RM, Meng J, Atarodi S, Whorwell PJ. Immunoglobulin E in irritable bowel syndrome: another target for treatment? A case report and literature review. Therap Adv Gastroenterol. 2015;8:270–277. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45. Vicario M, González-Castro AM, Martínez C, Lobo B, Pigrau M, Guilarte M, de Torres I, Mosquera JL, Fortea M, Sevillano-Aguilera C, et al. Increased humoral immunity in the jejunum of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome associated with clinical manifestations. Gut. 2015;64:1379–1388. [PubMed] [Google Scholar]
46. Valentin N, Camilleri M, Carlson P, Harrington SC, Eckert D, O’Neill J, Burton D, Chen J, Shaw AL, Acosta A. Potential mechanisms of effects of serum-derived bovine immunoglobulin/protein isolate therapy in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Physiol Rep. 2017;5 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Detzel CJ, Horgan A, Henderson AL, Petschow BW, Warner CD, Maas KJ, Weaver EM. Bovine immunoglobulin/protein isolate binds pro-inflammatory bacterial compounds and prevents immune activation in an intestinal co-culture model. PLoS One. 2015;10:e0120278. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Cremon C, Stanghellini V, Barbaro MR, Cogliandro RF, Bellacosa L, Santos J, Vicario M, Pigrau M, Alonso Cotoner C, Lobo B, et al. Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmitoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017;45:909–922. [PubMed] [Google Scholar]
49. Fujikawa Y, Tominaga K, Tanaka F, Tanigawa T, Watanabe T, Fujiwara Y, Arakawa T. Enteric glial cells are associated with stress-induced colonic hyper-contraction in maternally separated rats. Neurogastroenterology & Motility. 2015;27:1010–1023. [Erratum appears in Neurogastroenterol Motil 2016 Feb;28(2):306; [PubMed] [Google Scholar]
50. Stoffels B, Hupa KJ, Snoek SA, van Bree S, Stein K, Schwandt T, Vilz TO, Lysson M, Veer CV, Kummer MP, et al. Postoperative ileus involves interleukin-1 receptor signaling in enteric glia. Gastroenterology. 2014;146:176–187.e171. [PubMed] [Google Scholar]
51. Esposito G, Capoccia E, Turco F, Palumbo I, Lu J, Steardo A, Cuomo R, Sarnelli G, Steardo L. Palmitoylethanolamide improves colon inflammation through an enteric glia/toll like receptor 4-dependent PPAR-alpha activation. Gut. 2014;63:1300–1312. [PubMed] [Google Scholar]
52. Abbasnezhad A, Amani R, Hajiani E, Alavinejad P, Cheraghian B, Ghadiri A. Effect of vitamin D on gastrointestinal symptoms and health-related quality of life in irritable bowel syndrome patients: a randomized double-blind clinical trial. Neurogastroenterology & Motility. 2016;28:1533–1544. [PubMed] [Google Scholar]
53. Steadman CJ, Talley NJ, Phillips SF, Zinsmeister AR. Selective 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonism with ondansetron as treatment for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a pilot study. Mayo Clinic Proceedings. 1992;67:732–738. [PubMed] [Google Scholar]
54. von der Ohe MR, Camilleri M, Kvols LK. A 5HT3 antagonist corrects the postprandial colonic hypertonic response in carcinoid diarrhea. Gastroenterology. 1994;106:1184–1189. [PubMed] [Google Scholar]
55. Zheng Y, Yu T, Tang Y, Xiong W, Shen X, Jiang L, Lin L. Efficacy and safety of 5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12:e0172846. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
56. Zielińska M, Jarmuż A, Wasilewski A, Cami-Kobeci G, Husbands S, Fichna J. Methyl-orvinol-Dual activity opioid receptor ligand inhibits gastrointestinal transit and alleviates abdominal pain in the mouse models mimicking diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Pharmacol Rep. 2017;69:350–357. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
57. Cremon C, Stanghellini V, Barbaro MR, Cogliandro RF, Bellacosa L, Santos J, Vicario M, Pigrau M, Alonso Cotoner C, Lobo B, et al. Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmitoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:909–922. [PubMed] [Google Scholar]
58. Deiteren A, De Man JG, Ruyssers NE, Moreels TG, Pelckmans PA, De Winter BY. Histamine H4 and H1 receptors contribute to postinflammatory visceral hypersensitivity. Gut. 2014;63:1873–1882. [PubMed] [Google Scholar]
59. Annaházi A, Gecse K, Dabek M, Ait-Belgnaoui A, Rosztóczy A, Róka R, Molnár T, Theodorou V, Wittmann T, Bueno L, et al. Fecal proteases from diarrheic-IBS and ulcerative colitis patients exert opposite effect on visceral sensitivity in mice. Pain. 2009;144:209–217. [PubMed] [Google Scholar]
60. Zielińska M, Fichna J, Bashashati M, Habibi S, Sibaev A, Timmermans JP, Storr M. G protein-coupled estrogen receptor and estrogen receptor ligands regulate colonic motility and visceral pain. Neurogastroenterol Motil. 2017 [PubMed] [Google Scholar]

0