MỚI

Nội dung bài viết

Thuốc ức chế bơm proton: Từ dược lý di truyền học CYP2C19 đến y học chính xác

Ngày xuất bản: 17/08/2022

Nội dung bài viết

icon-toc-mobile

Thuốc ức chế bơm proton: Từ dược lý di truyền học CYP2C19 đến y học chính xác. huốc ức chế bơm Proton (PPIs) thường được sử dụng cho các rối loạn liên quan đến axit.

Tóm tắt

Đặt vấn đề: Thuốc ức chế bơm Proton (PPIs) thường được sử dụng cho các rối loạn liên quan đến axit. Mặc dù PPIs có hiệu quả tổng thể và hồ sơ an toàn, một số bệnh nhân vẫn không đáp ứng đầy đủ hoặc phát triển các tác dụng phụ liên quan đến điều trị. Đáp ứng thay đổi này ở các bệnh nhân một phần là do sự biến đổi kiểu gen của CYP2C19, gen mã hóa isoenzyme CYP450 (CYP2C19) chịu trách nhiệm chuyển hóa PPI.

Các lĩnh vực được đề cập: Bài viết này cung cấp cái nhìn tổng quan về dược động học và cơ chế hoạt động của các PPIs hiện có, bao gồm cả mức độ đóng góp của CYPC19 vào quá trình chuyển hóa PPIs. Ngoài ra, bài viết nhấn mạnh chi tiết vai trò của sự biến đổi gen CYP2C19 đối với hiệu quả điều trị hoặc kết quả của liệu pháp PPI, đồng thời cung cấp bằng chứng hỗ trợ cho giá trị tiềm năng của hướng dẫn dựa trên kiểu gen CYP2C19 trong việc tiếp cận với điều trị bằng thuốc PPI.

Ý kiến ​​chuyên gia: Có rất nhiều bằng chứng mô tả tác động của sự biến đổi CYP2C19 đối với PPIs và vai trò tiềm năng của nó trong việc cá nhân hóa liệu pháp PPI, tuy nhiên, dược lý học CYP2C19 vẫn chưa được triển khai rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Dù vẫn cần có thêm dữ liệu nhưng việc dùng PPIs theo hướng dẫn dựa trên kiểu gen CYP2C19 có khả năng ngày càng trở nên phổ biến và được kỳ vọng sẽ cải thiện kết quả lâm sàng và giảm thiểu tác dụng phụ liên quan đến PPI.

Từ khóa: CYP2C19, kiểu gen, chất ức chế bơm proton, y học chính xác, dược lý di truyền

1. Đặt vấn đề

Nội dung bài viết

Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) được sử dụng rộng rãi để điều trị các rối loạn liên quan đến axit, bao gồm bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), bệnh loét dạ dày tá tràng và nhiễm trùng Helicobacter pylori (H. pylori), một số các chỉ định khác cho việc sử dụng PPI [,1 ]. Tính hiệu quả và an toàn của PPIs đã khiến chúng được sử dụng rộng rãi, tuy nhiên vẫn có một bộ phận nhỏ bệnh nhân có thể không đạt được đầy đủ lợi ích điều trị của các loại thuốc này hoặc có thể mắc phải các tác dụng phụ liên quan đến điều trị.

Có nhiều tài liệu chứng minh rằng mức độ ức chế axit có liên quan chặt chẽ đến sự thay đổi trong các thông số dược động học (PK) của PPIs, cụ thể là diện tích dưới đường cong (AUC) [2,3]. Cơ chế cơ bản của sự biến đổi do nhiều yếu tố và bao gồm các yếu tố di truyền và không di truyền có thể làm thay đổi tác động của PPIs. Ví dụ về các yếu tố không di truyền bao gồm thời điểm dùng PPI liên quan đến bữa ăn [4,5], dùng đồng thời với các chất chống tiết dịch acid bao gồm thuốc chẹn thụ thể histamine, cả hai đều có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu và hoạt hóa của PPIs. PPIs chủ yếu được loại bỏ bởi CYP2C19 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A4, do đó, các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của CYP2C19 bao gồm tuổi tác [6], thuốc, là một trong số những yếu tố cũng có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa PPI, kết quả là làm thay đổi AUC và hoạt động của thuốc. Sự biến đổi trong CYP2C19, gen mã hóa cho CYP2C19 là yếu tố dược lý di truyền quan trọng nhất và được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất ảnh hưởng đến phản ứng với PPIs. Mặc dù nhiều yếu tố không di truyền có thể ảnh hưởng đến PPIs, nhưng sự thay đổi do kiểu gen CYP2C19 là đáng kể và chiếm phần trăm lớn trong sự biến đổi PK của PPIs. Ví dụ, Gawronska-Szklarz và cộng sự đã chứng minh rằng 57% sự thay đổi độ thanh thải pantoprazole ở người lớn là do kiểu gen CYP2C19 [7].

Y học chính xác là ngành tiếp cận và mang lại tiềm năng lớn để kê đơn thuốc phù hợp, đúng liều lượng cho đúng bệnh nhân vào đúng thời điểm. Dược lý di truyền là trọng tâm của y học chính xác và hứa hẹn sẽ xác định và sử dụng thông tin kiểu gen để hướng dẫn quyết định điều trị và cá nhân hóa kế hoạch điều trị. Quan trọng hơn, dược lý di truyền là một trong những công cụ có thể triển khai dễ dàng để nâng cao khái niệm về y học chính xác. Cho đến nay, thông tin dược lý di truyền tồn tại trong nhãn mác của FDA Hoa Kỳ cho hơn 190 loại thuốc [8], cùng với ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy sự đóng góp của biến đổi di truyền trong phạm vi phản ứng thuốc quan sát thấy trên bệnh nhân. Những nỗ lực được quốc tế công nhận đã phát triển để tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng thông tin dược lý di truyền trong thực hành lâm sàng. Ví dụ, Hiệp hội Thực hiện Dược lý Di truyền lâm sàng (CPIC) được thành lập ở Hoa Kỳ để tạo điều kiện thuận lợi và hiệu quả cho việc giải thích đồng thời sử dụng thông tin di truyền, có phù hợp cho bệnh nhân hay không và hướng dẫn quyết định kê đơn [9]. Tính đến tháng 2/ 2017, CPIC đã xuất bản 21 bộ hướng dẫn cho 35 loại thuốc, bao gồm nhiều lĩnh vực y tế như tim mạch, ung thư, chống đau, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống nhiễm trùng và các loại thuốc khác. Những nỗ lực tương tự nhằm thúc đẩy lĩnh vực này cũng được dẫn đầu bởi Nhóm Công tác Dược lý Di truyền Hoàng gia Hà Lan (DPWG) [10,11], và Hiệp hội Phổ cập Dược lý Di truyền để tích hợp dược lý di truyền vào dịch vụ chăm sóc tại phòng khám trên nhiều quốc gia ở Châu Âu [12].

Ở đây, chúng tôi sẽ xem xét dữ liệu dược lý di truyền về PPIs, tập trung vào tác động của kiểu gen CYP2C19 đối với kết quả lâm sàng và các tác dụng không mong muốn của PPIs vì nó liên quan đến mức độ đóng góp của CYP2C19 trong chuyển hóa PPI. Chúng tôi tập trung vào các ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đối với PPIs ở người lớn, và chú ý thứ yếu đến trẻ em, do số liệu về bệnh nhi còn ít ỏi. Chúng tôi cũng sẽ thảo luận về tiềm năng sử dụng dữ liệu kiểu gen CYP2C19 trên lâm sàng để hướng dẫn các quyết định điều trị PPI và ảnh hưởng đến điều trị thuốc PPI cho từng cá nhân. Các phương pháp điều trị được cá nhân hóa như vậy có thể có giá trị lâm sàng giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm các tác dụng không mong muốn liên quan đến PPI.

2. Cơ chế của thuốc PPI

Có sáu PPIs hiện đang được chấp thuận ở Hoa Kỳ bao gồm omeprazole, nguyên mẫu của nhóm thuốc này, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole, rabeprazole và esomeprazole (đồng phân lập thể của omeprazole). PPIs có tác dụng dược lý thông qua việc ức chế không thuận nghịch bơm proton H + / K + -ATPase trong tế bào thành dạ dày, và do đó ức chế tiết axit dạ dày [13,14].

PPIs là bazơ yếu chỉ có thể được proton hóa tối đa trong môi trường axit cực độ của tế bào thành, và do đó được coi là tiền thuốc [15]. Sau khi được hoạt hóa bởi proton hóa, chúng liên kết với một hoặc nhiều gốc cysteine ​​của bơm proton H + / K + -ATPase, làm cho bơm không hoạt động [4,16]. Chức năng của bơm có thể được phục hồi thông qua tổng hợp các bơm mới (thời gian bán hủy của quá trình sinh tổng hợp bơm mới là ~ 54 giờ) [4], điều này giải thích sự ức chế tiết axit lâu dài mặc dù thời gian bán hủy PK ngắn của PPIs (~ 90 phút). Hoạt động tối ưu của PPIs đạt được khi được dùng lúc đói, tốt nhất là 30–60 phút trước bữa ăn. Uống PPIs khi bụng đói không chỉ cải thiện sự hấp thu mà còn đảm bảo nồng độ đỉnh trong huyết tương của chúng cùng lúc với sự hiện diện của lượng lớn bơm được kích hoạt khi có thức ăn [5,17]. Do đó, bệnh nhân được khuyên sử dụng PPIs ở trạng thái đói để đảm bảo sự hấp thụ và hoạt hóa tối đa PPIs. Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời một chất làm giảm axit, chẳng hạn như thuốc chẹn thụ thể histamine, có thể làm tăng độ pH của axit dạ dày, từ đó làm giảm hoạt hóa của PPIs và ảnh hưởng tiêu cực đến đáp ứng của chúng. Do những yếu tố này có thể gây ra sự thay đổi trong việc hấp thụ và hoạt hóa PPI, các nghiên cứu được thiết kế chéo thường được sử dụng trong các nghiên cứu PPI, trong đó mỗi cá nhân đóng vai trò là đối chứng của chính họ để loại bỏ các sai số/yếu tố gây nhiễu khác với câu hỏi nghiên cứu liên quan cụ thể đến PPI dưới sự đánh giá.

2.1. Chuyển hóa PPI: điểm giống và khác nhau

PPI được thải trừ ở gan chủ yếu bằng enzym cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A4 (Bảng 1) [4,18–20]. Chuyển hóa PPI đã được nghiên cứu ở người lớn, và do đó các thông số PK được tóm tắt trong Bảng 1 áp dụng cho người lớn. Có một số khác biệt về mức độ mà PPI được chuyển hóa bởi CYP2C19, dẫn đến sự thay đổi trong các thông số PK và dược lực học (PD) của chúng, cuối cùng ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng. Có tài liệu cho rằng CYP2C19 chịu trách nhiệm cho > 80% quá trình chuyển hóa omeprazole, lansoprazole và pantoprazole [21]. Dexlansoprazole, đồng phân quang học R của lansoprazole, được chuyển hóa bằng cách hydroxyl hóa qua CYP2C19 và oxy hóa thành chất chuyển hóa sulfone qua CYP3A4 [22], từ đó cho thấy con đường chuyển hóa tương tự ở lansoprazole.

Esomepazole là đồng phân S của omeprazole; tuy nhiên, nó được chuyển hóa ở mức độ thấp hơn bởi CYP2C19 so với omeprazole [23]. Dữ liệu in vitro (trong ống nghiệm) và in vivo (trên cơ thể sống) cho thấy CYP2C19 chịu trách nhiệm cho khoảng 70% và 90% độ thanh thải của esomeprazole và omeprazole, tương ứng [23,24]. Cả hai hợp chất đều biểu hiện PK không tuyến tính, và tăng diện tích dưới đường cong (AUC) sau khi dùng liều lặp lại, được cho là kết quả của sự ức chế CYP2C19, dẫn đến giảm độ thanh thải [25]. Trong khi độ thanh thải giảm rõ ràng với cả hai loại thuốc, sự gia tăng AUC khi dùng liều lặp lại với esomeprazole nhiều hơn so với omeprazole [25]. Ví dụ, khi dùng liều lặp lại của cùng liều 20 mg, AUC đạt được với esomeprazole cao hơn 67% so với omeprazole [26]. Rabeprazole không được chuyển hóa thành thioether bởi CYP2C19 và CYP3A4 đóng góp ít hơn vào quá trình chuyển hóa ở gan của nó [27], do đó, sự biến đổi gen hoặc tương tác thuốc của CYP2C19 có thể ít ảnh hưởng đến rabeprazole so với các PPIs khác.

Hiệu quả ức chế axit của PPIs phụ thuộc vào nồng độ trong huyết tương của hợp chất mẹ, và AUC của PPIs có tương quan với mức độ ức chế tiết axit [2,3]. Do đó theo logic, các biến đổi trong hoạt động chuyển hóa của CYP2C19 (trong đó sự biến đổi di truyền là yếu tố góp phần chính) sẽ ảnh hưởng đến hoạt động điều trị của PPI.

2.2. Chuyển hóa PPI ở trẻ em
CYP2C19 hoạt động yếu trong khoảng thời gian từ lúc mới sinh đến 6 tháng, sau đó đạt được mức hoạt động như người lớn ở giai đoạn sơ sinh [6]. Sau đó, hoạt động được tăng lên trong suốt thời thơ ấu và cuối cùng trở lại mức tương tự như ở người lớn vào tuổi dậy thì [6]. Các nghiên cứu trước đó ở trẻ em cho thấy ít ảnh hưởng của biến thể CYP2C19 đối với PPIs, tuy nhiên, dữ liệu gần đây đã ủng hộ vai trò của kiểu gen CYP2C19 trong liệu pháp PPI tương tự như ở tuổi trưởng thành [28,29]. Tác động của kiểu gen lên CYP2C19 có giống như ở người lớn hay không phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của CYP2C19. Ward và các cộng sự đã đặc trưng hóa cho các thông số PK của pantoprazole sau khi dùng một liều và nhiều liều ở trẻ em [30]. Trẻ em trong độ tuổi từ 6 đến 16 tuổi được chọn ngẫu nhiên 20 hoặc 40 mg pantoprazole, và AUC được tính theo đơn liều và liều lặp lại. Các nhà điều tra kết luận rằng các thông số PK pantoprazole ở trẻ em từ 6–16 tuổi tương tự như ở người lớn. Có thể giả định rằng ảnh hưởng của kiểu gen lên PPIs ở trẻ lớn hơn, có CYP2C19 phát triển gần giống nhất với người lớn, có thể được ngoại suy từ dữ liệu của người lớn. Việc giả định rằng mối quan hệ giữa kiểu gen CYP2C19 và PK / PD ở trẻ lớn hơn có thể tương tự như ở người lớn tính đến giai đoạn phát triển và biểu hiện của CYP2C19. Điều này rất quan trọng nếu chúng ta ngoại suy liều lượng theo hướng dẫn dựa trên kiểu gen từ người lớn áp dụng cho trẻ em.

3. Đa hình và kiểu hình CYP2C19

Theo phân loại chức năng alen (bảng định nghĩa alen CYP2C19) và trích dẫn chức năng alen được đăng trên PharmGKB [31] (truy cập vào tháng 2/2018), kiểu hình của hoạt động chuyển hóa CYP2C19 được phân loại thành chuyển hóa cực nhanh, nhanh, bình thường, trung gian hoặc kém, tùy thuộc vào tổ hợp gen (hoặc lưỡng bội) của một cá thể. Bảng 2 liệt kê một số kiểu đơn bội/lưỡng bội của CYP2C19 dựa trên việc xác định kiểu gen và kiểu hình của enzyme chuyển hóa. Tính đa hình phổ biến nhất của CYP2C19 dẫn đến ‘không có chức năng’, là CYP2C19*2 (rs4244285, c.G681A, p.P227P), gây ra vị trí cắt intron-exon sai dẫn đến quá trình hoàn thiện mRNA không chính xác và tạo ra protein không có chức năng [32]. Khoảng 25–35% người có tổ tiên là người châu Âu hoặc châu Phi và ~ 60% người châu Á mang ít nhất một bản sao alen không có chức năng [33]. CYP2C19 *3, *4, *5, *6, *7 và *8 là các alen không có chức năng khác ít gặp hơn, với *3 và *8 là phổ biến nhất trong nhóm này [34]. Enzyme chuyển hóa kém (PM), mang hai bản sao CYP2C19 alen không có chức năng chiếm khoảng 2-5% người châu Âu và châu Phi và 15% người châu Á [35]. Enzyme có tốc độ chuyển hóa trung gian (IM) là những người dị hợp tử, chỉ có một bản sao của alen không có chức năng, chiếm 25–35% người Châu Âu hoặc Châu Phi và 45–50% người Châu Á [35]. Do đó, có một tỷ lệ lớn người bị suy giảm khả năng chuyển hóa PPIs qua CYP2C19. Mặt khác, đa hình làm tăng chức năng được tìm thấy trong CYP2C19 (*17: rs12248560) góp phần tăng cường độ thanh thải của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19. Đây cũng là hiện tượng đa hình phổ biến ở CYP2C19 với khoảng 30% người có tổ tiên là người Châu Âu hoặc Châu Phi [34,36] và ~ 2–4% người Châu Á mang ít nhất một bản sao của CYP2C19*17 [37]. Những người có hai bản sao của alen mang chức năng bình thường được xếp vào trạng thái chuyển hóa bình thường CYP2C19 (NM) trong khi các cá thể có một alen chức năng bình thường và một alen tăng cường chức năng (*17) là những người chuyển hóa nhanh (RM). Những người có hai bản sao của *17 được phân loại là những người chuyển hóa cực nhanh (UM). Sự gia tăng hoạt động của alen *17 không bù lại được alen không có chức năng (*2) ở các cá thể có kiểu lưỡng bội (*2 /*17), do đó được chỉ định trạng thái kiểu hình IM, đây là cách phân loại tạm thời.

Điều quan trọng cần lưu ý là cách phân loại trên được sử dụng để mô tả trạng thái của chất chuyển hóa CYP2C19 đã hơi thay đổi theo thời gian. Ví dụ, nhiều nghiên cứu đã sử dụng cách phân loại cho kiểu hình của chất chuyển hóa khác với kiểu được mô tả theo phân loại alen của CPIC gần nhất. Để cung cấp sự rõ ràng hơn cho nội dung tài liệu, và nhằm mục đích nhất quán trong bài này, chúng tôi đã thống nhất cách phân loại dựa trên kiểu gen thực tế từ nghiên cứu, điều chỉnh định nghĩa kiểu hình của chúng tôi với những định nghĩa được mô tả trong Bảng 2. Do đó, kiểu hình chúng tôi sử dụng để mô tả trạng thái của chất chuyển hóa trong các nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 3 và 4 có thể khác so với tác giả gốc sử dụng và phản ánh các phân loại CPIC gần đây nhất cho kiểu hình chất chuyển hóa CYP2C19 (NM, IM, PM, RM và UM).

4. Dược lý di truyền CYP2C19 và PPI

Như đã lưu ý trước đó, các PPIs hiện có được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C19 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A4 [18,38]. Một số bài báo nêu bật ảnh hưởng của đa hình CYP2C19 đối với PPI PK và vai trò của dược lý di truyền CYP2C19 trong môi trường lâm sàng đã được xuất bản vào đầu thiên niên kỷ này. Điều quan trọng cần lưu ý là mức độ mà kiểu gen CYP2C19 tác động đến PK và PD của PPIs phụ thuộc vào sự đóng góp của CYP2C19 vào sự chuyển hóa từng PPI (Bảng 1). Cụ thể, biến thể CYP2C19 có thể ít ảnh hưởng hơn đến sự chuyển hóa của rabeprazole, do đó độ thanh thải ít phụ thuộc vào CYP2C19 hơn vì nó trải qua quá trình thanh thải mà không cần enzym [39].

4.1. Ảnh hưởng của biến thể di truyền CYP2C19 lên PK và PD của PPIs

4.1.1. Biến thể không có chức năng và tác động đến PPIs

Mối quan hệ giữa kiểu gen CYP2C19, PK và pH axit trong dạ dày được tóm tắt toàn diện trong Bảng 3. Bằng chứng về mối liên hệ giữa kiểu gen và PPI đã xuất hiện ở các xuất bản của một số nghiên cứu về PK, hầu hết nghiên cứu trên người khỏe mạnh. Nhiều nghiên cứu trong số này được thực hiện ở những người có tổ tiên châu Á, trước khi xác định được kiểu gen đơn bội CYP2C19 * 17 phổ biến hơn ở những người có tổ tiên châu Âu. Do đó, phần lớn các nghiên cứu ban đầu ghi lại mối liên quan giữa CYP2C19 và PK/PD không đánh giá tương tự được cho CYP2C19*17 đã được xác định vào năm 2006 [36]. Các nghiên cứu này (Bảng 3) đã chứng minh sự khác biệt về đặc tính ức chế axit của PPIs giữa các kiểu gen CYP2C19 có tương quan tốt với sự khác biệt về các thông số PK, cụ thể là AUC và Cmax. Cụ thể, những người mang alen không có chức năng được chứng minh là có AUC của PPIs cao hơn so với những người có alen CYP2C19 mang chức năng bình thường, do giảm độ thanh thải của CYP2C19. Những nghiên cứu này cũng chứng minh mối liên hệ giữa kiểu gen CYP2C19, vị trí và tác dụng của PPI. Cụ thể, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng alen không có chức năng liên quan đến tác động của PPI (AUC và mức huyết tương) cao hơn đáng kể dẫn đến tác dụng ức chế axit rõ rệt hơn, được đo bằng pH trong dạ dày. (Bảng 3). Ngược lại, kiểu hình của chất chuyển hóa NM được chứng minh là có nồng độ PPI trong huyết tương thấp hơn, tương quan với việc giảm ức chế axit [40,41].

Các nghiên cứu về PK đã chứng minh rằng AUC của omeprazole và lansoprazole ở PM cao hơn 4–12 lần so với những người có kiểu hình NM [41,42]. Tương tự, AUC sau khi sử dụng pantoprazole với liều như nhau ở PM cao hơn gấp sáu lần so với NM và IM [43,44]. Mặc dù các báo cáo đã ghi nhận tác động của kiểu gen CYP2C19 lên PK đối với cả rabeprazole [40,45–49] và esomeprazole [50,51], các mối liên quan này với các thông số PK như AUC có mức độ ảnh hưởng nhỏ hơn so với tác động được báo cáo đối với các PPIs khác, cho thấy kiểu gen CYP2C19 ít ảnh hưởng lên các PPIs thế hệ mới hơn. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên vì rabepeprazole và esomeprazole ít phụ thuộc vào CYP2C19 hơn trong quá trình chuyển hóa của chúng (Bảng 1). Đã có vài nghiên cứu về mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và PK / PD của dexlansoprazole so với các PPIs khác. Một báo cáo về năm người khỏe mạnh (bốn NM; một PM) đã chỉ ra rằng độ thanh thải dexlansoprazole bằng 12% so với độ thanh thải của nó ở những người có kiểu hình NM [22]. Dù dữ liệu về tác động của CYP2C19 còn hạn chế, việc ghi nhãn dexlansoprazole của FDA được truy cập thông qua PharmGKb [31]-bao gồm thông tin dược lý di truyền ghi lại sự gia tăng gấp 12 lần và gấp hai lần AUC của dexlansoprazole ở người Nhật Bản có kiểu hình PM và IM so với NM, cho thấy dexlansoprazole cũng bị ảnh hưởng bởi kiểu gen CYP2C19.

Về tác dụng của PPI trên ức chế axit, pH trung bình trong dạ dày ở PM cao hơn so với IM, NM, RM và UM khi dùng liều PPI tiêu chuẩn, cho thấy rằng những liều này có thể không đủ để ức chế axit ở những bệnh nhân có kiểu hình NM, hoặc bệnh nhân có kiểu hình PM tiếp xúc với nồng độ thuốc PPI cao [41,42]. Một số báo cáo đã chỉ ra rằng khi sử dụng các PPIs có chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 hơn như rabeprazole hoặc esomeprazole [50,52,53] thì các biến thể trong việc ức chế axit ít có ý nghĩa [27,47–49]. Sự thay đổi PH trung bình dạ dày ít phụ thuộc vào kiểu gen CYP2C19 hơn đối với esomeprazole và rabeprazole so với omeprazole và lansoprazole [51].

Liệu ảnh hưởng của kiểu gen có thể được khắc phục bằng cách tăng liều PPI ở NM hay không đã là trọng tâm của nhiều tài liệu nghiên cứu. Do đó, việc hàng ngày sử dụng một liều cao hơn hoặc nhiều liều PPI để khắc phục ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19, đã được nghiên cứu như một lựa chọn thay thế ở những người mà liều tiêu chuẩn có thể không đủ để ức chế axit do CYP2C19 có đầy đủ chức năng hoặc tăng cường hoạt động [41,50,54]. Một nghiên cứu của Furuta và các cộng sự báo cáo rằng các cá nhân có kiểu hình NM đạt pH trong dạ dày là 7,4 khi dùng lansoprazole 30 mg bốn lần mỗi ngày, cho thấy rằng liều cao lanzoprazole có thể khắc phục ảnh hưởng của kiểu gen ở các cá thể có trạng thái NM41 (Bảng 3). Dữ liệu sử dụng rabeprazole cho thấy rằng chia liều hàng ngày (10mg bốn lần mỗi ngày) đạt được sự ức chế axit bền vững (tăng tỷ lệ phần trăm thời gian có pH dạ dày> 4) so ​​với liều rabeprazole 40mg một lần mỗi ngày ở những người có kiểu hình NM.54 Do thời gian bán thải ngắn của PPIs, việc dùng thuốc thường xuyên (nhiều hơn một lần mỗi ngày) được cho là sẽ ức chế nhiều bơm hơn, và do đó cải thiện khả năng ức chế axit. Mặc dù việc dùng nhiều liều PPIs đã được chứng minh là cải thiện tình trạng ức chế axit và đã được đề xuất để cải thiện tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân kháng PPIs [55], việc tuân thủ chế độ dùng nhiều liều trong ngày rất khó và từ đó sẽ gây ảnh hưởng xấu nếu không tuân thủ theo [56]. Ngoài ra, mặc dù thời gian bán hủy của thuốc ngắn, tác dụng của PPIs đối với việc giảm ức chế axit vẫn được duy trì một khi các bơm đã bị ức chế, do sự liên kết không thuận nghịch với các bơm proton cho đến khi tổng hợp các bơm mới. Điều này thực sự có thể phản đối lại việc dùng quá 2 liều PPIs trong một ngày. Kết hợp lại với nhau, dữ liệu trong Bảng 3 chứng minh rõ ràng rằng alen không có chức năng dẫn đến việc tiếp xúc với PPIs cao hơn và ức chế axit nhiều hơn sau khi sử dụng liều như nhau đối với PPIs được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C19. Dữ liệu này nhấn mạnh rằng liều lượng PPI tiêu chuẩn mỗi ngày một lần ở kiểu hình IM và PM có thể đủ để ức chế axit đầy đủ, trái ngược với những người có kiểu hình NM, RM hoặc UM có thể cần liều PPIs cao hơn hoặc thường xuyên hơn hoặc điều trị với một loại thuốc ít phụ thuộc vào chuyển hóa qua CYP2C19.

4.1.2. Tăng cường chức năng alen *17 và tác động của chúng lên PPI

CYP2C19*17, một biến thể của kiểu gen đơn bội dẫn đến tăng cường phiên mã CYP2C19 được phát hiện bằng cách giải trình tự vùng 5’ngược dòng của CYP2C19 ở 107 người Thụy Điển và 126 người Ethiopia [36]. Hầu hết các nghiên cứu PK/PD (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics-Dược động học/Dược lực học) được thực hiện ở các nhóm dân cư châu Á, do đó, dữ liệu về ảnh hưởng của CYP2C19*17 trên PPIs vẫn còn hạn chế. 

Trong khi tài liệu về tác động của CYP2C19*17 lên khả năng chuyển hóa thuốc PPI ít hơn rất nhiều khi so sánh với các alen đột biến sai nghĩa khác, các dữ liệu hiện có cho rằng CYP2C19*17 khiến mức PPI thấp hơn do tăng cường thanh thải, dẫn đến thất bại điều trị với PPIs. Một số nghiên cứu khác khẳng định kiểu gen đơn bội *17 làm tăng cường hoạt động enzym CYP2C19, đồng thời giảm phơi nhiễm PPI. Ví dụ, những người mang alen *17 có nồng độ pantoprazole trong huyết tương thấp hơn so với NM (normal metabolizer-chuyển hóa bình thường) [7,57,58]. Hunfeld và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các biến thể CYP2C19: *2– *6 và *17 trên các thông số PK với các liều PPI khác nhau (omeprazole 10 mg và 20 mg, lansoprazole 15 mg và pantoprazole 40 mg, Bảng 3) và phần trăm thời gian với pH trong dạ dày > 4 sau khi sử dụng PPI [58]. Trong khi những bệnh nhân có kiểu hình IM cho thấy sự ức chế axit đáng kể sau khi điều trị liều duy nhất với lansoprazole 15 mg hoặc omeprazole 10 mg, lượng axit của các bệnh nhân có kiểu hình NM và RM giảm đáng kể (pH>4) ngay sau khi điều trị PPI lặp lại với omeprazole 20 mg hoặc pantoprazole 40 mg. Những dữ liệu này cho thấy nguy cơ tiềm ẩn đối với việc dùng thuốc không đủ liều ở những bệnh nhân có kiểu hình NM, RM và UM, đồng thời nhấn mạnh sự cần thiết của một phác đồ ức chế axit mạnh hơn cho những bệnh nhân có kiểu gen này.

Tóm lại, các tài liệu hiện có khẳng định các alen đột biến sai nghĩa của CYP2C19 làm tăng nồng độ PPI hoạt động trong huyết tương, mặt khác, alen *17 dẫn đến nồng độ thấp hơn đáng kể, với tiềm năng đưa vào điều trị. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn ảnh hưởng của CYP2C19 * 17 trên PPIs. Đặc biệt là những nghiên cứu có phạm vi đủ lớn nhằm cung cấp thông tin chi tiết về kiểu hình được xác định đối với kiểu gen dị hợp *2/*17. Thêm vào đó, cần có thêm dữ liệu ở trẻ em, đối tượng mà tỷ lệ sử dụng PPI đang tăng lên mà không có đủ dữ liệu để mô tả tác động của kiểu gen CYP2C19 đối với PPI.

4.2. Đa hình di truyền gen CYP2C19 và kết quả điều trị 

4.2.1. Các triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD)

Việc các kiểu gen của CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị của PPIs đã được chứng minh với một loạt các tài liệu ghi nhận độ pH trong dạ dày thấp hơn [48,49,50] (Bảng 3), giảm kiểm soát các triệu chứng GERD và tỷ lệ tiệt trừ H.pylori thấp hơn ở những bệnh nhân có kiểu hình NM [62,63] ( Bảng 4). Nhằm tìm hiểu sâu hơn về tác động của các kiểu gen lên kết quả điều trị, Furuta và cộng sự [60] cho thấy 89% bệnh nhân NM giảm liều lansoprazole từ 30mg xuống 15mg bị tái phát GERD so với 79% kiểu hình IM và 50% kiểu hình PM cũng giảm liều xuống 15mg [60]. Tỷ lệ nguy cơ (HR) của GERD tái phát so với PM và IM đã được tính toán. PM giảm 80% (HR: 0,2, 95% CI: 0,10–0,70, P=0,011) và IM giảm 60% (HR: 0,4, 95% CI: 0,20–0,90, P=0,021) trong GERD tái phát so với NM [60]. Những nghiên cứu về số liệu của các kiểu gen CYP2C19 này nhằm xác định liều PPI tối ưu trong điều trị duy trì GERD, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ dùng dưới liều PPI nếu họ có chức năng bình thường hoặc tăng hoạt động CYP2C19.

Bằng chứng thuyết phục về tác dụng của CYP2C19 đối với kết quả lâm sàng của điều trị GERD đến từ một phân tích tổng hợp gần đây của Ichikawa và cộng sự nhấn mạnh nguy cơ thất bại điều trị liên quan đến kiểu hình NM [64]. Trong phân tích này, ảnh hưởng của tình trạng kiểu gen được đánh giá bằng cách sử dụng phân tích tổng hợp của 19 nghiên cứu đã được công bố, bao gồm cả những bệnh nhân bị GERD. Mức độ hiệu quả của PPIs ở bệnh nhân viêm trào ngược thực quản và trào ngược không ăn mòn (NERD) khác biệt đáng kể giữa từng loại kiểu gen (NM: 52.2%; IM: 56.7%; PM: 61.3%; P=0.047). Hơn nữa, bệnh nhân NM CYP2C19 có nguy cơ tái phát GERD cao hơn so với PM (OR: 10,3, 95% CI: 2,7–38,5; P = 0,001). Ngoài ra, tỷ lệ chênh lệch về mức độ kháng thuốc PPI cũng được kiểm tra giữa bệnh nhân NM và PM. Theo đó, bệnh nhân có kiểu hình NM chiếm tỉ lệ cao hơn với 66% nguy cơ kháng PPI liều tiêu chuẩn khi so sánh với kiểu hình PM (OR: 1.66, 95% CI: 1.02–2.66, P  =  0.04). Trong phân tích tổng hợp này, kiểu gen CYP2C19 không có ý nghĩa trong các nghiên cứu bao gồm bệnh nhân NERD đơn thuần. Điều quan trọng cần lưu ý là NERD là một thực thể con của GERD với một số đặc điểm giải phẫu và mô học khác biệt giúp phân biệt bệnh nhân với NERD [65,66]. NERD được đặc trưng bởi không có vết rách niêm mạc trên nội soi. Ngoài ra, NERD bao gồm ít nhất 4 loại phụ, trong đó chỉ những bệnh nhân tiếp xúc với axit có liên quan đến các triệu chứng mới đáp ứng với PPI [67]. Mặc dù mối liên hệ không đáng kể ở bệnh nhân NERD có thể không gây ngạc nhiên dựa trên sinh lý bệnh riêng biệt của nó, điều quan trọng cần lưu ý là phân tích tổng hợp này bao gồm một số lượng nhỏ các nghiên cứu ở bệnh nhân NERD (n = 5).

4.2.2. Diệt khuẩn Helicobacter

Điều trị tiệt trừ H.pylori đòi hỏi sự kết hợp của PPIs cùng các chất kháng khuẩn khác [68,69]. Vai trò của PPI là tăng pH trong dạ dày, cho phép vi khuẩn đạt đến giai đoạn phát triển và trở nên nhạy cảm hơn với kháng sinh [69]. Ngoài ra, độ pH tăng lên làm tăng tính ổn định của kháng sinh, cho phép tăng hoạt tính kháng khuẩn [68]. Các tài liệu hiện có đều đã chứng minh ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đến kết quả diệt trừ H. pylori. Cụ thể, CYP2C19 với alen đột biến sai nghĩa giúp đạt được tỷ lệ tiệt trừ cao hơn nhờ giảm độ thanh thải của PPI và làm tăng nồng độ trong huyết tương. Một nghiên cứu gần đây của Saito và cộng sự bao gồm 80 bệnh nhân Nhật Bản đang điều trị H.pylori dựa trên esomeprazole với liều hàng ngày là 40 mg (Bảng 4) [62]. Nghiên cứu đã phát hiện ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tiệt trừ dựa trên kiểu gen. Đúng như dự đoán, tỉ lệ tiệt trừ thấp nhất ở nhóm NM khi so sánh với IM và PM (lần lượt là 52.2%, 72.1%, và 84.6%). Một nghiên cứu khác quan sát thấy sự thất bại điều trị với phác đồ PPI ở 30-40% bệnh nhân có kiểu hình NM. Khi những bệnh nhân này tăng liều, tỷ lệ tiệt trừ H. pylori tăng lên khoảng 80% [70], đáp ứng nhu cầu tăng liều ở các kiểu hình CYP2C19 NM. Trái ngược với kết quả của nhóm Saito [62], cho thấy tác dụng đáng kể của kiểu gen CYP2C19 đối với việc loại bỏ H.pylori khi kết hợp với esomeprazole, Schwab và đồng nghiệp [71] không ghi nhận bất cứ tác động nào của kiểu gen CYP2C19 đối với khả năng chữa GERD trong một nhóm bệnh nhân châu Âu tương đối lớn (N = 205) được điều trị bằng esomeprazole. Điều quan trọng cần lưu ý là nghiên cứu của nhóm Schwab được tiến hành trước khi phát hiện ra *17, và do đó, alen *17 có trong 30% bệnh nhân có nguồn gốc châu Âu không được đánh giá theo kèm. Điều này có thể dẫn đến ảnh hưởng không đáng kể của kiểu gen CYP2C19 đối với kết quả GERD. Mặc dù alen *17 không được đề cập đến trong nghiên cứu của Saito và cộng sự, nhưng điều đó cũng không tác động quá lớn đến kết quả của nghiên cứu vì đây là một biến thể tương đối không phổ biến ở người châu Á.

Một trong những nghiên cứu đem lại nhiều thông tin nhất về tác động của kiểu gen đối với việc loại trừ H. pylori đến từ một phân tích tổng hợp năm 2013, bao gồm dữ liệu từ 16 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, trong đó bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong các phác đồ tiệt trừ H.pylori (N = 3680) [63]. Tỷ số chênh lệch về khả năng tiệt trừ H. pylori giữa NM và IM, và IM với PM đã được tính toán. Bất kể phác đồ PPI nào được sử dụng, tỷ lệ tiệt trừ ở NM đều thấp hơn so với IM (OR 0,72; 95% CI 0,59–0,88). Tương tự, tỷ lệ tiệt trừ ở IM cũng thấp hơn so với PM (OR 0,69; 95% CI 0,51–0,92). Một phân tích phụ về ảnh hưởng của CYP2C19 đối với khả năng tiệt trừ H.pylori bằng các phác đồ PPI khác nhau cho thấy tỷ lệ tiệt trừ ở bệnh nhân NM thấp hơn đáng kể so với IM hoặc PM đối với omeprazole và lansoprazole; tác động này không có ý nghĩa khi phân tích esomerazole hoặc rabeprazole. Kết quả của nghiên cứu này cũng tương thích với một phân tích tổng hợp khác của Zhao và cộng sự [72], cũng ghi nhận bệnh nhân NM có tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thấp hơn so với IM và PM. Kết quả không có ý nghĩa thống kê đối với ảnh hưởng của CYP2C19 trên kết quả điều trị của rabeprazole và esomeprazole trong phân tích tổng hợp này và một số nghiên cứu khác [71,73] có thể được giải thích do CYP2C19 không đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa esomeprazole và rabeprazole bằng với các PPI khác. Cụ thể, rabeprazole được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình thanh thải không có enzym. Một đặc điểm PK đặc biệt khác giúp phân biệt esomeprazole [26,53], là nó ức chế sự trao đổi chất của chính nó khi sử dụng lặp lại, dẫn đến nồng độ PPI trong huyết tương cao hơn với tác dụng ức chế axit của kiểu gen giảm đi.

Hầu hết các dữ liệu về mối liên hệ giữa kết quả điều trị như tiệt trừ H.pylori và CYP2C19 đều đến từ các nghiên cứu không bao gồm CYP2C19*17, do tần suất xuất hiện thấp ở người châu Á, do đó tác động của kiểu hình RM và UM lên kết quả điều trị đều không được ghi chép rõ ràng. Gawrońska-Szklarz và cộng sự đã phân tích tỷ lệ tiệt trừ H.pylori ở người da trắng, và không tìm thấy sự khác biệt nào về tình trạng người mang alen CYP2C19*17 giữa những bệnh nhân được điều trị thành công và những người thất bại trong điều trị [74]. Tuy nhiên, nghiên cứu này có thể không đủ khả năng để đánh giá mối liên quan giữa *17 và tiệt trừ H.pylori do kích thước mẫu hạn chế (Bảng 4). Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã cung cấp các bằng chứng ban đầu về nguy cơ thất bại điều trị ở bệnh nhân RM và UM. Ví dụ, Franciosi và cộng sự đã phân tích 74 trẻ mắc GERD được phân loại vào nhóm bệnh (mang alen *17 đột biến sai nghĩa) hoặc nhóm chứng (tất cả các bệnh nhân còn lại) và trải qua xét nghiệm đánh giá độ pH [75]. Trong nghiên cứu này bệnh nhân mang alen *17 đột biến sai nghĩa trải qua thời gian lâu hơn đáng kể với pH<4 khi so sánh với nhóm chứng (76.5 và 33.5 phút, p = 0.03), và phần trăm thời gian với pH<4 cao hơn (5.7% vs 2.7%, p = 0.04). Tỷ lệ phản hồi kém quan sát được ở nhóm bệnh, cho thấy nồng độ PPI trong huyết tương thấp hơn so với nhóm chứng-những đối tượng có thể đáp ứng với liều PPI cao hơn, do đó loại bỏ xét nghiệm đánh giá độ pH. Một nghiên cứu khác ghi nhận mối liên hệ giữa khả năng đáp ứng với PPI và CYP2C19*17 ở bệnh nhân viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan, theo đó kiểu hình CYP2C19 RM được chứng minh là một yếu tố dự báo độc lập về việc giảm hiệu quả của PPI ở bệnh nhân viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan-những bệnh nhân hầu hết đáp ứng với việc tăng liều PPI [76]. Những nghiên cứu này góp phần khẳng định bệnh nhân mang CYP2C19*17 với liều PPI thông thường có nguy cơ không thích ứng được với sự ức chế acid, dẫn tới thất bại điều trị do tăng hoạt động CYP2C19, nồng độ các thuốc PPI thấp. Việc thu thập thêm các dữ liệu ở địa phương nơi alen*17 phổ biến là vô cùng cần thiết, nhằm hiểu rõ vai trò tiềm năng của alen này đối với kết quả điều trị bằng liệu pháp PPI. Nhưng những bằng chứng ban đầu cho thấy các kiểu hình UM và RM có nguy cơ thất bại trong điều trị và điều này phù hợp với các tài liệu PK khác về những kiểu hình này. 

Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng các kiểu hình IM và PM đem lại hiệu quả điều trị GERD và tỉ lệ tiệt trừ H.pylori cao hơn so với kiểu hình NM, RM và UM (Bảng 4) [59,60,6264], điều đó phù hợp với pH trong dạ dày cao hơn ở những bệnh nhân có hoạt tính CYP2C19 giảm và nồng độ PPI tăng [7779]. Trong khi rất nhiều nghiên cứu công nhận điều này đúng với tất cả các phác đồ PPI, một số báo cáo khác cho rằng kết quả điều trị ít bị ảnh hưởng bởi kiểu gen ở các PPI ít phụ thuộc vào chuyển hóa CYP2C19, cụ thể là rabeprazole và esomeprazole [71,73,80]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cho thấy CYP2C19 là quan trọng đối với tất cả các PPI. Dựa trên các tài liệu hiện có, chúng tôi kết luận rằng CYP2C19 nên được cân nhắc với tất cả các phác đồ điều trị PPI, công nhận rằng rabeprazole, dựa trên con đường chuyển hóa của nó, nên là loại ít bị các biến thể CYP2C19 tác động nhất. 

4.2.3. CYP2C19 và những biến cố bất lợi của PPI

Nhiều nghiên cứu quan sát đã kiểm tra mối liên hệ giữa việc sử dụng PPI kéo dài với vô số các tác dụng không mong muốn bao gồm nhiễm trùng, mất cân bằng điện giải như hạ kali máu, bệnh thận, loãng xương, gãy xương và sa sút trí tuệ [81–89] (Bảng 5).

Mối liên hệ giữa PPI và nguy cơ gia tăng tần suất nhiễm trùng bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm trùng dạ dày-ruột như Clostridium difficile (C.difficile) là một vấn đề lớn cần được quan tâm. Một lời giải thích hợp lý cho những tác dụng không mong muốn này, đặc biệt là nhiễm trùng, là việc ức chế axit do PPI kéo dài, có thể dẫn đến thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột, cũng như thay đổi hệ vi sinh vật, dẫn đến tăng sinh vi khuẩn gây bệnh và do đó làm tăng nguy cơ nhiễm trùng [90,91]. Một phân tích tổng hợp lớn (Bảng 5) bao gồm 43 nghiên cứu đã chỉ ra những nguy hại và khả năng tái nhiễm có thể gặp phải khi C.difficile tác động vào quá trình sử dụng PPI [81]. Điều này đã khiến FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) đưa ra cảnh báo an toàn về mối liên hệ này [92]. Ngoài nhiễm trùng C. difficile, một số mối liên hệ với các bệnh nhiễm trùng đường ruột khác cũng đã được ghi nhận [93,94]. Nhiễm trùng đường hô hấp như viêm phổi mắc phải cộng đồng cũng có liên quan đến việc sử dụng PPI. Một phân tích tổng hợp gần đây của 26 nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh viêm phổi mắc phải tại cộng đồng tăng 49%, cao nhất trong 30 ngày đầu tiên bắt đầu sử dụng PPI [82]. Dữ liệu này cũng cho thấy sử dụng PPI cũng có thể làm gia tăng nhiễm trùng đường hô hấp trên và cơn hen kịch phát ở trẻ em [83,95].

Một biến cố bất lợi đáng quan tâm khác xảy ra khi sử dụng PPI có thể dẫn tới các bệnh lý về thận. Một phân tích gần đây về các bệnh nhân từ nghiên cứu Nguy cơ Xơ vữa động mạch trong Cộng đồng (N = 10.439) được theo dõi trong 13,9 năm cho thấy tỷ lệ mắc bệnh thận mạn tính (CKD) cao hơn 50% ở những bệnh nhân sử dụng PPI so với những người không sử dụng [84]. Mối quan hệ vẫn có ý nghĩa sau khi thực hiện một phân tích hiệu chỉnh điểm khuynh hướng. Ngoài ra, việc tăng liều PPI cũng có thể ảnh hưởng tới khả năng đáp ứng liều lượng của CKD. Vấn đề này cũng đã được mô phỏng lại trong một nghiên cứu đoàn hệ độc lập của Hệ thống Y tế Geisinger [84]. Ngoài CKD, sử dụng PPI cũng có thể dẫn tới chấn thương thận cấp tính (AKI). Trong một phân tích dựa trên dân số, tỷ lệ AKI và viêm kẽ thận cấp tính cao hơn 2,5 và 3 lần ở những bệnh nhân điều trị bằng PPI so với những người không sử dụng [85]. Ngoài ra, sử dụng PPI cũng có thể dẫn đến chứng loãng xương và gãy xương. Một phân tích tổng hợp gần đây của 18 nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ gãy cột sống, gãy xương hông và gãy xương ở bất kỳ vị trí nào cao hơn lần lượt là 58%, 26% và 33% ở những bệnh nhân sử dụng PPI so với những người không sử dụng [86].

FDA cũng đã từng phải đưa ra những cảnh báo về việc sử dụng PPI có liên quan đến tình trạng hạ kali máu. Trong một phân tích tổng hợp với khoảng 110,000 bệnh nhân, nguy cơ hạ kali máu cao hơn 40% ở những người sử dụng PPI so với những người không lựa chọn phương pháp này [87]. Sử dụng PPI cũng có thể làm tăng nguy cơ sa sút trí tuệ. Một nghiên cứu năm 2016 gần đây về dữ liệu quan sát của Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK)-công ty bảo hiểm y tế bắt buộc lớn nhất của Đức đã chứng minh nguy cơ sa sút trí tuệ ở người dùng PPI tăng 44% so với người không sử dụng, điều này có ý nghĩa trong một mô hình được điều chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn [88].

Đáng báo động nhất là nghiên cứu gần đây về nguy cơ tử vong với dữ liệu thu thập được từ cơ sở dữ liệu của Bộ Cựu chiến binh Quốc gia(VA) [89]. Nghiên cứu đã chứng minh tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân dùng PPI cao hơn so với thuốc đối kháng thụ thể histamin 2 (H2RAs). Sử dụng phương pháp phân tích điểm xu hướng đa chiều, với mọi nguyên nhân có thể xảy ra, bệnh nhân sử dụng PPI có nguy cơ tử vong cao hơn 16% so với bệnh nhân sử dụng H2R. Ngoài ra, sử dụng PPI khiến nguy cơ tử vong tăng cao hơn 23% so với những bệnh nhân không sử dụng bất kỳ liệu pháp ức chế axit nào. Đặc biệt, nguy cơ tử vong ở bệnh nhân sử dụng PPI kéo dài tăng cao hơn so với điều trị bằng PPI với thời gian ngắn hơn (≤30 ngày).

Ngoại trừ nhiều nghiên cứu dịch tễ học không xét đến ảnh hưởng của liều lượng PPI, hầu hết các nghiên cứu đánh giá liều lượng đều chứng minh các nguy cơ được ghi nhận sẽ tăng lên khi điều trị với liều PPI cao hơn [84,89,94,96]. Tuy các nghiên cứu dịch tễ học lớn này không cung cấp cái nhìn tổng quan về những nguy hại mà kiểu gen CYP2C19 có thể đem lại, chúng vẫn chỉ ra được mối quan hệ mật thiết của liều lượng và các nguy cơ tiềm ẩn, song điều đó là hợp lý với những biến cố bất lợi liên quan đến PPI ở bệnh nhân điều trị PPI kéo dài có kiểu hình CYP2C19 PM/IM với NM hoặc kiểu hình RM/UM. 

Hầu hết các nghiên cứu dược lực học được thực hiện cho đến nay đã chứng minh ảnh hưởng của kiểu gen đối với hiệu quả điều trị PPI, với một số nghiên cứu khác phân tích ảnh hưởng của kiểu gen đối với các biến cố bất lợi. Chỉ mới gần đây, thông qua các nghiên cứu dịch tễ học (Bảng 5) được mô tả trước đây, các nguy cơ tiềm ẩn nghiêm trọng của PPI đã được xác định. Do đó, dữ liệu về tác động của kiểu gen CYP2C19 khi điều trị bằng PPI tới những kết cục bất lợi vẫn còn hạn chế. Tuy nhiên, hai nghiên cứu nhỏ đã chứng minh được sự liên kết này. Lima và cộng sự đã đánh giá ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 tới những biến cố bất lợi ở đường hô hấp bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêm họng, sử dụng dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhi được điều trị bằng lansoprazole [97]. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy nồng độ trung bình trong huyết tương của kiểu hình IM/PM (được định nghĩa là có ≥ một alen *2, *3, *8 hoặc *9; N=45) cao hơn NM (không có alen đột biến sai nghĩa, N=91) (207 ± 179 ng/mL so với 132 ± 141 ng/mL (p=0,04)). Điều này cũng dẫn đến tần suất nhiễm trùng đường hô hấp trên ở IM/PM cao hơn NM, cũng cao hơn so với giả dược (69% so với 60% so với 48%, tương ứng trị số p = 0,0039). Những dữ liệu này gợi ý rằng tỷ lệ các biến cố bất lợi đường hô hấp ở PM có thể liên quan đến việc sử dụng nồng độ thuốc cao hơn-một biến cố bất lợi có thể phòng tránh được, có thể giảm thiểu bằng cách dùng liều được điều chỉnh theo kiểu gen ở kiểu gen IM/PM.

Một nghiên cứu khác của Lang và cộng sự [98] đã nghiên cứu về mối liên hệ giữa kiểu gen CYP2C19 và việc kiểm soát bệnh hen suyễn (được đánh giá bằng Bảng câu hỏi kiểm soát bệnh hen suyễn (ACQ)) ở những bệnh nhi được phân loại là IM/PM hoặc NM và được điều trị bằng lansoprazole. Ở thời điểm 6 tháng, kiểu hình IM/PM có thể dẫn đến bệnh hen suyễn nặng hơn so với kiểu hình NM (+0,16 so với −0,13; p = 0,02) và giả dược (+0,16 so với −0,23; p <0,01) sau 6 tháng. Các tác giả nhận định rằng việc kiểm soát hen suyễn tồi tệ hơn ở IM/PM sau 6 tháng có thể là do nhiễm trùng đường hô hấp trên-trước đây đã được ghi nhận là cao hơn [97] trong cùng một nhóm với kiểu hình IM/PM

5. Những hướng dẫn hiện hành cho việc tiến hành lâm sàng PPI dược học di truyền (PGX)

Phân loại của FDA: Trên cơ sở tác động của gen CYP2C19 trên PPI, bảng phân loại PPI của FDA gồm thông tin dược lý di truyền để làm nổi bật tác động của kiểu gen lên các thông số PK của 6 PPI, nhưng không đưa ra khuyến nghị thay đổi liều lượng cụ thể. Thông tin này có thể được truy cập dễ dàng qua phần drug Labels trên PharmGKB [31] (http://www.pharmgkb.org).

CPIC [9] và DPWG [10,11] xuất bản các hướng dẫn tập trung chính vào việc cung cấp hướng dẫn sử dụng thông tin di truyền để hướng dẫn thực hành kê đơn, nếu những thông tin di truyền này có sẵn. Hiện tại, DPWG đưa ra các khuyến nghị về liều lượng thuốc cho 4 trên 6 PPI: omeprazole, esomeperazole, pantoprazole và lansoprazole. Họ khuyến nghị thay đổi sang liều cao nhất cho những PPI có cơ chế chuyển hóa phụ thuộc CYPC19 nhiều hơn. Đối với trường hợp kiểu hình UM/RM, họ khuyến nghị tăng liều lần lượt theo: 400%, 200% và 100–200% đối với pantoprazole, lansoprazole và omeprazole [11]. Với esomeprazole có quá trình chuyển hóa phụ thuộc vào CYPC19 ít hơn, họ khuyến nghị tăng liều từ 50-100% cho những người có kiểu hình UM/RM. Tuy nhiên, DPWG không đưa ra khuyến nghị cho những bệnh nhân có trạng thái IM/PM. Mặc dù hiện tại không có hướng dẫn CPIC cho PPI, nhưng hướng dẫn này đang được nhóm CPIC (giao tiếp cá nhân, Mary Relling, CPIC PI) thực hiện.

Lima và cộng sự đã cung cấp những khuyến nghị khác về liều lượng định hướng theo kiểu gen. [99]. Các tác giả khuyến cáo tăng liều từ 50-100% tương ứng cho bệnh nhân RM và UM, bất kể loại PPI được sử dụng. Đối với IM và PM, họ khuyến nghị giảm 60% liều lượng. Trong các khuyến nghị của này, họ không tính đến các điểm khác biệt về sự tham gia của CYP2C19 trong quá trình chuyển hóa của PPI. Do đó, các khuyến nghị được đưa ra dựa trên cơ sở bình đẳng với tất cả các PPI.

6. Lợi ích lâm sàng tiềm năng của các phương pháp tiếp cận được định hướng theo dược lý di truyền với PPI

Việc áp dụng dược lý di truyền trong thực hành lâm sàng đã đạt được nhiều tiến bộ trong những năm qua và nhiều tổ chức ở Hoa Kỳ, bao gồm cả các tổ chức của chúng tôi, đã áp dụng các phương pháp tiếp cận được định hướng theo dược lý di truyền, dẫn đến việc triển khai một số cặp gen-thuốc, theo đó tồn tại bằng chứng và các khuyến nghị được định hướng theo dược lý di truyền [100–102]. Các phương pháp triển khai thường từ việc xác định kiểu gen của một gen duy nhất từ một cặp gen-thuốc đã cho, đến một bảng thử nghiệm dựa trên gen/SNP trước, đa SNP [101–104]. Phương pháp thứ hai được nhiều người coi là hợp lý và hiệu quả nhất để triển khai lâm sàng bền vững, vì phương pháp này sẽ cho phép thông tin bộ gen được tạo một lần và lưu vào hồ sơ sức khỏe điện tử (EHR) dưới dạng dữ liệu kín để được sử dụng theo quyết định của bác sĩ lâm sàng tại bất kỳ thời điểm nào trong đời của bệnh nhân. Dạng triển khai phổ biến nhất tại thời điểm này là CYP2C19-clopidogrel. Điều này có nghĩa là thông tin về kiểu gen CYP2C19 có thể sẵn có cho các bệnh nhân trong những tổ chức đã triển khai dược lý di truyền CYP2C19.

Hiện tại, dưới sự hỗ trợ của NIH, Triển khai GeNomics in PracTicE (IGNITE), Đại học Florida và Đại học Vanderbilt đang đánh giá độ hiệu quả và an toàn của PPI với khoảng 10.000 bệnh nhân trong các hệ thống y tế tương ứng, những người đã nhận được kiểu gen CYP2C19 và được điều trị bằng PPI. Sử dụng phương pháp tiếp cận kiểu hình có thể tính toán được, các nhóm nghiên cứu sẽ sử dụng dữ liệu trong EHR để đánh giá liệu có mối quan hệ giữa kiểu gen CYP2C19 và các kết quả liên quan đến PPI hay không.

Các nỗ lực liên tục khác bao gồm nỗ lực của Hệ thống Sức khỏe Trẻ em Nemours và UF trong việc kiểm tra sự triển khai liệu pháp PPI định hướng theo kiểu gen CYP2C19 bằng cách so sánh phương pháp tiếp cận chăm sóc định hướng theo kiểu gen với tiêu chuẩn chăm sóc thông thường. Việc triển khai Thử nghiệm PGX với Thuốc PPI (PGX) tại Hệ thống Sức khỏe Trẻ em Nemours (Clinical Trial Identifier: NCT02794844) được thiết kế để đánh giá phương pháp điều trị định hướng theo kiểu gen CYP2C19 bằng PPI ở trẻ em. Nghiên cứu đã tuyển những trẻ em từ 2–17 tuổi được chẩn đoán mắc bệnh GERD hoặc các tình trạng liên quan đến axit khác mà PPI được sử dụng trong đơn thuốc. Bệnh nhân được định kiểu gen cho CYP2C19 bằng cách sử dụng hệ thống SpartanTM RX CYP2C19 (Spartan Bioscience), và kiểu hình chuyển hóa được suy ra dựa trên kiểu gen. PPI sau đó sẽ được kê đơn dựa trên tình trạng chuyển hóa CYP2C19. Kết quả chính của nghiên cứu sẽ bao gồm khả năng xảy ra các biến cố bất lợi, cũng như các triệu chứng lâm sàng được cải thiện hoặc xấu đi được ghi lại trước và sau khi điều trị bằng liệu pháp được định hướng theo kiểu gen.

Tại Đại học Florida, chúng tôi cũng đang tiến hành triển khai thí điểm (Mã định danh thử nghiệm lâm sàng: NCT0293082).

Dữ liệu từ những nghiên cứu này và những nghiên cứu khác sẽ nâng cao cơ sở bằng chứng cho phương pháp tiếp cận định hướng theo kiểu gen với điều trị bằng PPI. Nếu các nghiên cứu trên có các lợi ích được ghi nhận, chúng có thể được triển khai lâm sàng việc sử dụng kiểu gen CYP2C19 rộng rãi hơn để định hướng quyết định điều trị và liều lượng thuốc PPI.

7. Kết luận

Dữ liệu tổng hợp ủng hộ lợi ích tiềm năng cho việc sử dụng kiểu gen CYP2C19 để định hướng sử dụng và kê liều lượng PPI trong thực hành lâm sàng. Liều dùng PPI được định hướng theo kiểu gen có khả năng tối ưu hóa kiểm soát bệnh GERD và diệt trừ vi khuẩn H. pylori, cũng như giảm nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi liên quan đến PPI. Bằng chứng ủng hộ liệu pháp PPI định hướng theo gen CYP2C19 và tài liệu về lợi ích của phương pháp này dường như sẽ xuất hiện trong tương lai gần.

8. Ý kiến chuyên gia

Các tài liệu tóm tắt ở đây cung cấp bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ giữa kiểu hình suy ra kiểu gen CYP2C19, PPI PK và hiệu quả của PPI, được xác định bởi pH trong dạ dày và các biện pháp liên quan, kiểm soát GERD và diệt trừ H. pylori. Cụ thể, ở những liều thông thường, các bằng chứng thuyết phục chỉ ra rằng PM có nồng độ thuốc cao nhất và tỷ lệ đáp ứng lớn nhất, với IM, NM, RM và UM có nồng độ thuốc thấp hơn dần và tỷ lệ đáp ứng kém hơn với liều tiêu chuẩn. Điều này đặc biệt đúng đối với omeprazole, lansoprazole và pantoprazole, khi những chất này phụ thuộc nhiều vào CYP2C19 trong quá trình chuyển hóa của chúng, với  nhiều bằng chứng ghi lại ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 lên PK/PD và kết quả điều trị của những loại thuốc này. Mặc dù có ít dữ liệu hơn về ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 trên dexlansoprazole, nhưng các tác động tương tự của kiểu gen đối với nồng độ thuốc deslansoprazole và/hoặc kết quả điều trị có thể được ghi lại do chất này có con đường chuyển hóa tương tự như chất đối quang của nó (lansoprazole).

Vào những năm 2000, sau khi thuốc này bị phát hiện có tỉ lệ đáp ứng với kiểu hình NM thấp hơn, tất cả bệnh nhân được tăng liều lượng thuốc, nhằm đảm bảo những bệnh nhân có kiểu hình NM được điều trị đầy đủ. Mặc dù liều lượng PPI tiêu chuẩn hiện tại có thể có hiệu quả đối với những bệnh nhân có hoạt động chuyển hóa CYP2C19 bình thường (NM), những bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 giảm hoặc không có chức năng (IM hoặc PM) có thể bị quá liều thuốc do liều hiệu quả của họ thấp hơn liều tiêu chuẩn. Mặt khác, ở những bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa nhanh hoặc siêu chuyển hóa (RM/UM), liều tiêu chuẩn sẽ là không đủ cho việc điều trị.

Trước đây đã có một vài quan ngại về việc tăng liều PPI, với thái độ rằng chúng là loại thuốc cực kỳ an toàn. Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học gần đây đã chỉ ra  điều này có thể không đúng, do đã có một số kết quả bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến việc sử dụng PPI. Điều quan trọng là một vài trong số các nghiên cứu này ghi nhận mối liên hệ giữa nguy cơ đang được nghiên cứu và thời gian hoặc liều lượng kéo dài [84,89,94], cho thấy tăng nồng độ thuốc có thể làm tăng khả năng xảy ra các biến cố bất lợi liên quan đến PPI.  Nếu đúng như vậy, kiểu gen CYP2C19 PM và các rủi ro liên quan đến PPI cũng có thể tồn tại một mối liên hệ do nồng độ thuốc tăng lên. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu di truyền nhỏ trong ngành nhi khoa, ghi lại mối liên hệ giữa PM, nồng độ thuốc PPI cao hơn, sự gia tăng nguy cơ nhiễm trùng và tình trạng kiểm soát hen suyễn tồi tệ hơn.

Cơ sở tài liệu về sự gia tăng alen (*17) nhỏ hơn đáng kể so với cơ sở tài liệu của các alen không chức năng, điều này đã lý giải tốt về nguy cơ điều trị thất bại của khoảng một phần ba số người có nguồn gốc châu Âu và châu Phi mang CYP2C19*17 (RM hoặc UM) là do nồng độ thuốc PPI không đủ. Thông tin trên đã đặt ra một câu hỏi rằng liệu liều lượng PPI theo tiêu chuẩn hiện hành có đủ cho khoảng 30% bệnh nhân mang kiểu gen CYP2C19*17 hay không. Hơn nữa, khoảng một phần ba những người có tổ tiên châu Âu và châu Phi và hơn 50% người châu Á mang alen không chức năng, có nghĩa là họ có khả năng đáp ứng với liều lượng PPI thấp hơn. Nếu có mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với thuốc và nguy cơ, thì liều cao hơn mức cần thiết ở những người này cũng có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các kết quả bất lợi đối với liều PPI truyền thống. Trên cơ sở các tài liệu được đánh giá và trình bày trước đó, chúng tôi đề xuất rằng xét nghiệm dược lý di truyền với CYP2C19 có thể đem lại giá trị lâm sàng lớn. Tính nhất quán của dữ liệu trong tài liệu, bao gồm dữ liệu từ các phân tích meta-analysis, ủng hộ quan điểm này.

Việc sử dụng các nghiên cứu pH trong dạ dày không được chỉ định trên lâm sàng để theo dõi sự giảm pH. Tuy nhiên, chúng chỉ được chỉ định để đánh giá sự kháng thuốc PPI ở bệnh nhân GERD. Hiện tại, các guideline chẩn đoán và điều trị bệnh GERD ủng hộ việc tăng liều PPI theo kinh nghiệm ở những bệnh nhân GERD kháng thuốc trước các nghiên cứu pH như thử nghiệm pH hoặc trở kháng-pH [1]. Ngoài ra, các guideline không thừa nhận sự tham gia của các yếu tố dược lý di truyền trong quá trình chuyển hóa PPI. Tương tự, guideline điều trị hiện tại của Hiệp hội Tiêu hóa, Gan mật và Dinh dưỡng nhi khoa Bắc Mỹ (NASPGHAN) ủng hộ việc tăng liều PPI cho trẻ mắc bệnh GERD kháng thuốc trước khi xét nghiệm pH thực quản [105]. Việc áp dụng một chương trình máy tính định hướng theo kiểu gen để xác định liều PPI sẽ cho phép các bác sĩ lâm sàng tìm ra liều lượng riêng biệt cho bệnh nhân và đạt được sự cân bằng giữa việc kê liều thiếu và việc xuất hiện các biến cố bất lợi do kê thuốc quá liều theo kinh nghiệm [106].

Khi tỉ lệ AUC giữa PM/NM có thể dao động từ 6.0 đến 10 đối với những PPI được chuyển hóa rộng bởi CYP2C19 (omeprazole, pantoprazole và lansoprazole), những PPI với ít cơ chế chuyển hóa CYP2C19 hơn thì có tỉ lệ này thấp hơn rất nhiều (khoảng dao động của AUC PM/NM từ 1.5 đến 3.0), ví dụ lần lượt như esomeprazole and rabeprazole [45,46,50,107]. Ngoài ra, trong khi kiểu hình chuyển hóa CYP2C19-inferred đã luôn có mối liên quan đến sự ức chế axit và các kết quả điều trị đối với các PPI có chuyển hóa CYP2C19 rộng, điều này không phải lúc nào cũng đúng với esomeprazole và rabeprazole. Trong khi một số nghiên cứu đã ghi nhận sự khác biệt phụ thuộc kiểu gen trong kết quả và sự ức chế axit, những nghiên cứu khác cho thấy không có mối liên quan giữa kiểu gen và mức độ của kết quả và sự ức chế axit đối với rabeprazole và esomeprazole [40,48,53,71,73,108]. Điều này có thể một phần do chúng ít phụ thuộc hơn vào chuyển hóa CYP2C19, hiệu lực của các PPI này cao hơn [53,109,110], so với các PPI khác, thiếu đi thử nghiệm *17 [71] hoặc sự kết hợp của các yếu tố này sẽ dẫn đến giảm sự khác biệt giữa các kiểu hình chuyển hóa CYP2C19 khác nhau. Mặc dù kiểu gen CYP2C19 phụ thuộc làm tăng AUC ở những bệnh nhân có kiểu hình PM có thể ít hơn đối với các PPI được chuyển hóa tối thiểu bởi CYP2C19, ví dụ như rabeprazole, việc tăng nồng độ thuốc vẫn có thể gây nên nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi do hiệu lực cao của thuốc. Điều này có thể phản biện lại giá trị của việc thay đổi liều thuốc có định hướng theo kiểu gen, ngay cả đối với các PPI ít liên quan đến CYP2C19 như rabeprazole. Sự khác biệt về vai trò của CYP2C19 trong cơ chế chuyển hóa PPI đã đặt ra câu hỏi rằng liệu việc kê liều thuốc định hướng theo kiểu gen có nên được thực hiện như nhau với tất cả PPI, hoặc có thể thực hiện ở một mức độ tỷ lệ với con đường chuyển hóa phân đoạn của CYP2C19. Mặc dù việc thay đổi liều nên ở mức nhỏ hơn hoặc có lẽ là không cần thiết ở các PPI liên quan đến CYP2C19 ở mức tối thiểu có vẻ hợp lý, nhưng các dữ liệu ủng hộ cho việc kê liều theo kiểu gen, cụ thể cho PPI bị hạn chế. Hiện tại, DPWG đưa ra các khuyến cáo về việc tăng liều cho bệnh nhân với kiểu hình UM ở các mức độ khác nhau đối với omeprazole, pantoprazole, lansoprazole và esomeprazole. Họ không đưa ra khuyến nghị giảm liều lượng cho kiểu hình IM/PM đối với bất kỳ PPI nào. Các khuyến nghị khác về việc tăng hoặc giảm liều lượng thuốc theo kiểu gen đối với tất cả PPI tương tự đến từ đánh giá năm 2014 của Lima và cộng sự. [99]. Các nghiên cứu PK/PD trong tương lai không chỉ xem xét các thông số PK phụ thuộc kiểu gen mà còn cả hiệu lực của các PPI đang có, để ủng hộ sự thay đổi liều theo PPI cụ thể theo kiểu gen. Dữ liệu thêm từ các nghiên cứu sử dụng phương pháp tiếp cận theo kiểu gen CYP2C19 đối với liệu pháp PPI có khả năng tinh chỉnh các khuyến nghị và cung cấp thông tin chi tiết về liều lượng PPI cụ thể theo kiểu gen.

Báo cáo tài trợ

Tài trợ từ Viện Y tế Quốc gia (NIH) HG007629 cho J A Johnson và J J Lima như một phần của NHGRI’s IGNITE Network đã hỗ trợ một phần cho nỗ lực của các tác giả này trong việc chuẩn bị bản thảo.

Các điểm nổi bật của bài viết

  • PPI thường được sử dụng cho các bệnh rối loạn liên quan đến axit, nhưng vẫn tồn tại các đáp ứng khác nhau
  • PPI được chuyển hóa ở một mức độ khác nhau bởi CYP2C19
  • Sự khác biệt về phản ứng hoặc các biến cố bất lợi có liên quan đến sự biến đổi trong CYP2C19, gen mã hóa CYP2C19
  • Một lượng lớn bằng chứng ghi lại ảnh hưởng của sự biến đổi kiểu gen đối với PK/PD và kết quả điều trị bằng PPI

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học chỉ ra mối liên quan giữa liều và các biến cố bất lợi liên quan tới ức chế kênh bơm proton, điều này có thể giúp hé lộ một mối quan hệ hợp lý giữa nồng độ thuốc CYP2C19, PPI và các biến cố bất lợi. Liều định hướng gen mang đầy hứa hẹn cải thiện kết quả trị liệu và giảm thiểu tối đa các biến cố bất lợi. 

Hoàn thiện liệu pháp điều trị lâm sàng của CYP2C19 đã được bắt đầu và dữ liệu chỉ ra tính hữu dụng của liệu pháp này trong tương lai gần. Bảng này sẽ tổng kết lại những mục chính đã bao gồm trong bài.

Lời cảm ơn 

NEl Rouby chân thành cảm ơn Donald Max Smith III, Dược sĩ D, đến từ Chương trình Y tế Cá nhân hóa của UF, vì những cuộc thảo luận hữu ích của ông.

Tuyên bố lợi nhuận 

Các tác giả không có bất kì mối liên hoặc dính líu tài chính với bất kỳ tổ chức hoặc thực thể nào có lợi ích hoặc xung đột tài chính với chủ đề hoặc tài liệu được thảo luận trong bản thảo. Điều này bao gồm việc làm, tư vấn, tiền công, quyền sở hữu cổ phiếu hoặc quyền chọn, lời khai của chuyên gia, tài trợ hoặc bằng sáng chế đã nhận hoặc đang chờ xử lý, hoặc tiền bản quyền. Những người bình duyệt trên bản thảo này không có mối quan hệ tài chính hoặc mối quan hệ nào khác để tiết lộ.

References

Những lưu ý đặc biệt của các tài liệu đã được đánh dấu ở mức đáng xem (•) hoặc rất đáng xem (••) với người đọc..

Bảng 1: Đặc tính dược động học của thuốc ức chế bơm proton (Tài liệu tham khảo 5, 19–21).

Loại thuốc ức chế bơm Proton (PPI)Omeprazole (OME)Esomeprazole (ESO)Lansoprazole (LNZ)Dexlansoprazole

(DEX)

Pantoprazole

(PNZ)

Rabeprazole

(RPZ)

Sinh khả dụng (%)30–40%64–90%80–85% NA  77%52%
Thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa (Tmax)0.5–3.5h1.5h1.7h1–2h2–3h2–5h
Thể tích phân bố (L/kg)0.13–0.350.22–0.260.40.540.150.34
Độ thanh thải của thuốc (mL/phút)400–620150–266400–650190–19390–225160–330
Tỷ lệ thuốc liên kết với protein (%)95%95%97%96%96%95–98%
Thời gian bán thải thuốc (T1/2)0.5–1h1.3–1.6h1.6h1–2h1–1.9h1–2h
Chuyển hóa thuốc ở ganCYP2C19 (chính),CYP3A4 (phụ)CYP2C19 (chính),CYP3A4 (phụ)CYP2C19 (chính),CYP3A4 (phụ)CYP2C19 (chính),CYP3A4 (phụ)CYP2C19 (chính),CYP3A4 (phụ)Thanh thải không enzym, chuyển hóa nhẹ bằng CYP2C19
Tỷ lệ thuốc chuyển hoá bằng enzyme CYP2C19>80%~70%>80%>80%>80%Rất ít
Ức chế CYP2C19KhôngKhôngKhôngKhông
Mô hình dược động họcKhông tuyến tínhKhông tuyến tínhTuyến tínhTuyến tínhTuyến tínhTuyến tính

Table 2

CYP2C19 kiểu gen/ lưỡng bội  Kiểu hình CYP2C19 dự đoán Người da trắngNgười Mỹ gốc Phi Người châu Á 
*17/*17CYP2C19  chuyển hóa rất nhanh (UM)5%4%~1%
*1/*17CYP2C19 chuyển hóa nhanh (RM)27%24%2-16%
*1/*1CYP2C19 chuyển hóa trung bình (NM)42%39%23-45%
*1/*2, *1/*3CYP2C19 chuyển hóa trung cấp (IM)27%32%46-47%
*2/*2, *2/*3, *3/*3, alen không có chức năng khác CYP2C19 chuyển hóa kém (IM)3%4%12-15%
CYP2C19 kiểu hình dựa trên chức năng của alen từ PharmGKB 

 

Table 3: 

Ảnh hưởng của sự biến đổi CYP2C19 trên thông số PD/PK ức chế bơm proton 
Tham khảo Quy mô/ thiết kế thí nghiệm; các yếu tố khác Ảnh hưởng của kiểu gen lên PK hoặc PD 

(pH dạ dày)

Nhận xét 
Tanaka và cộng sự [ 44 ]14 người Nhật bản khỏe mạnh: NM/IM (N = 7), PM (N = 7); PNZTỉ lệ AUC của  (NM/IM):PM = 6:1 Phân bố PNZ ảnh hưởng bởi CYP2C19 genotype
Shirai và cộng sự15 người Nhật Bản khỏe mạnh NM = 6,IM = 5,PM = 4; OME 20 mg hoặc RPZ 20 mg trong vòng 8 ngày Tỉ lệ OME AUC của  NM: IM: PM = 1: 2.3: 6.8

OME pH dạ dày trong NM: IM: PM = 4.1:4.7:5.9

Tỉ lệ RPZ AUC của NM:IM:PM = 1: 3.0: 5.3

RPZ pH dạ dày trong NM: IM: PM = 4.8:5.0:6.0 (NS)

CYP2C19 ảnh hưởng đến PK và PD của OME. Không có ảnh hưởng đáng kể đến PD của RPZ
Furuta và cộng sự18 người Nhật khỏe mạnh: NM = 7, IM = 7, PM = 4; LNZ 30 mg hoặc giả dược Năm NM nhận được LNZ 30 mg bốn lần mỗi ngàyTỷ lệ AUC của NM: IM: PM = 1: 2,4: 5,4

PH trong dạ dày trong NM: IM: PM = 4,5: 4,9: 5,5

pH trong NM sau khi dùng LNZ thường xuyên là 7,4

CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến PK và PD của LNZ. NM có thể có nguy cơ giảm nồng độ LNZ trong huyết tương khi dùng 30 mg mỗi ngày một lần
Furuta và cộng sự15 người Nhật khỏe mạnh: NM = 5, IM = 4, PM = 6; OME 20 mgTỷ lệ AUC của NM: IM: PM = 1: 3,3: 12,2

pH trong dạ dày trong NM: IM: PM = 2,1: 3,3: 4,5

CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến PK và PD của OME
Qiao và cộng sự18 người Trung Quốc khỏe mạnh: NM = 6, IM = 6, PM = 6; giao nhau ngẫu nhiên; OME 20 mg, LNZ 30 mg hoặc RPZ 20 mgTỷ lệ AUC của NM: IM: PM

OME = 1: 2,8: 7,5

LNZ = 1: 1,7: 4,0

RPZ = 1: 1,6: 3,7

CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến PK của ba PPI, tuy nhiên với mức độ thấp hơn ở RPZ
Leiri và cộng sự15 người Nhật khỏe mạnh: NM = 5, IM = 5, PM = 5; chéo ngẫu nhiên thành liều một lần mỗi ngày; LNZ 30 mg hoặc RPZ 10 mgTỷ lệ AUC của NM: IM: PM

LNZ = 1: 1,7: 3,9

RPZ = 1: 1,7: 3,8

CYP2C19 ảnh hưởng đến PK của cả LNZ và RPZ
Hu YM và cộng sự20 người Trung quốc khỏe mạnh: NM = 7, IM = 6,

PM = 7; liều duy nhất hàng ngày RPZ 20 mg

Tỷ lệ AUC của NM: IM: PM = 1,0: 1,1: 1,7

Không có sự khác biệt về pH dạ dày trung bình hoặc phần trăm thời gian pH> 4 giữa ba kiểu hình

CYP2C19 ảnh hưởng đến PK của RPZ mà không ảnh hưởng đáng kể đến PD
Adachi và cộng sự20 người Nhật khỏe mạnh: NM = 7, IM = 9, PM = 4; chéo ngẫu nhiên thành RPZ 20 mg hoặc LNZ 30 mgĐộ pH ban đêm trong NM: IM: PM

LNZ = 1,8: 2,2: 5,9

RPZ = 3,1: 4,3: 4,0

Sự ức chế axit bị ảnh hưởng đáng kể bởi kiểu gen CYP2C19 ở LNZ chứ không phải RPZ
Sahara và cộng sự 40 người Nhật khỏe mạnh: NM = 15, IM = 15, PM = 10; chéo ngẫu nhiên thành liều hai lần mỗi ngày; OME 20 mg, ESO 20 mg, LNZ 30 mg, RPZ 10 mgPH trung bình trong NM: IM: PM

OME = 5,0: 5,7: 6,6

LNZ = 4,7: 5,4: 6,4

ESO = 5,4: 5,6: 6,2

RPZ = 4,8: ​​5,0: 6,4

Sự ức chế axit bị ảnh hưởng đáng kể bởi CYP2C19 với mức độ thấp hơn ở ESO và RPZ
Sugimoto và cộng sự [ 49 ]183 người Nhật khỏe mạnh; nghiên cứu thuần tập tương lai; liều một lần mỗi ngày; OME 20 mg, LNZ 30 mg, RPZ 10 mg;

OME: NM = 16, IM = 19, PM = 15

LNZ: NM = 35, IM = 21, PM = 12

RPZ: NM = 23, IM = 23, PM = 19

Độ pH trung bình trong NM: IM: PM

OME = 3,8: 4,8: ​​5,2

LNZ = 4,5: 4,8: ​​5,2

RPZ = 4,8: ​​5,0: 5,9

PH trung vị bị ảnh hưởng đáng kể bởi CYP2C19 . Trong kiểu hình NM, pH cao nhất đáng kể trong RPZ so với các PPI khác
Gawronska-Szklarz và cộng sự [ 732 người Ba Lan khỏe mạnh: NM = 6, RM = 6, UM = 6, IM (* 1 / * 2) = 6, IM (* 2 / * 17) = 6, PM = 2; liều duy nhất; PNZ 40 mgTỷ lệ AUC trong NM: IM: PM = 1: 1,5: 5,0

Tỷ lệ AUC trong NM: RM: UM = 1: 0,7: 0,6

Kiểu hình UM có mức PNZ thấp hơn đáng kể so với NM 57% sự thay đổi giữa các cá thể  trong độ thanh thải PNZ được giải thích bằng CYP2C19
Hunfeld và cộng sự [ 53 ] **19 người Hà Lan khỏe mạnh: NM = 7, RM = 2, IM (* 2 / * 17) = 2, IM (* 1 / * 2) = 7, PM = 1; giao nhau ngẫu nhiên; ESO 40 mg hoặc PNZ 20 mgCao hơn đáng kể về % thời gian với pH> 4 đối với IM (38%) so với NM (22%) chỉ ở PNZCYP2C19 ảnh hưởng đến PD của PNZ chứ không phải ESO
Hunfeld và cộng sự [ 58 ] **26 người Hà Lan khỏe mạnh; chéo ngẫu nhiên thành LNZ 15 mg, OME 10 mg (nghiên cứu A), hoặc OME 20 mg, PNZ 40 mg (nghiên cứu B);

Nghiên cứu A (NM = 5, RM = 1, IM = 5)

Nghiên cứu B (NM = 6, RM = 6, IM = 3)

Nghiên cứu A: Chỉ IM (* 1 / * 2) chứng minh ức chế axit đáng kể sau một liều OME

Nghiên cứu B: NM và RM cho thấy tác dụng ức chế axit đáng kể sau khi dùng lặp lại OME hoặc PNZ

Các cá thể có kiểu hình NM và RM có thể cần ức chế axit mạnh
Omeprazole: OME, esomeprazole: ESO, pantoprazole: PNZ, lansoprazole: LNZ, rabeprazole: RPZ, dexlansoprazole: DEX, NS: không đáng kể, ** biểu thị rằng *  alen 17 đã được đánh giá trong nghiên cứu này 

 

Bảng 4: Ảnh hưởng của tính không nhất quán của CYP2C19 đến kết quả điều trị với liệu pháp PPI (chữa bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) và nhiễm vi khuẩn HP (Helicobacter pylori)).

Tài liệu tham khảoĐối tượng nghiên cứu/ thiết kế nghiên cứu; thuốc sử dụngẢnh hưởng của kiểu gen đến kết quảNhận xét
Saitoh và cộng sự [59]99 bệnh nhân Nhật Bản bị GERD: Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 26, IM = 55, PM = 18; ngẫu nhiên cho dùng RPZ 10 mg, OME 20 mg, LNZ 15 mgTỷ lệ tái phát GERD ở RM: IM: PM = (38,5%, 10,9%, 5,6%) không tính đến thuốc

Tỷ lệ tái phát giữa các thuốc OME: LNZ: RPZ = 25%: 31%: 4%

CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ tái phát GERD của thuốc ức chế bơm Proton

Kết cục bệnh GERD ít bị ảnh hưởng bởi kiểu gen với RPZ

Furuta và cộng sự [60]124 bệnh nhân Nhật Bản bị GERD: Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 54, IM = 56, PM = 14; LNZ 30 mg 

Liều giảm xuống 15 mg nếu trào ngược xảy ra ít hơn một lần / tuần

Tỷ lệ rủi ro (Hazard ratio (HR)) bệnh GERD tái phát trong kiểu hình  IM so với NM = 0,4, p = 0,021

HR của bệnh GERD tái phát trong kiểu hình PM so với NM = 0,2, p = 0,011

Kiểu hình NM có nguy cơ tái phát bệnh GERD 
Ariizumi và cộng sự [73]103 bệnh nhân Nhật Bản: Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 36, IM = 50, PM = 17; RPZ 10 mgTỷ lệ khỏi bệnh theo kiểu hình NM: IN: PM = 86%: 92%: 82% (không đáng kể)Không có sự khác biệt về tỷ lệ khỏi bệnh giữa các kiểu gen CYP2C19
Schwab và cộng sự [71]205 người châu Âu được chẩn đoán GERD được xác định là các ca bệnh (GERD không lành) và nhóm chứng (GERD đã lành): Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 148, IM = 51, PM = 6; ESO 40 mgKhông có sự khác biệt đáng kể về sự phân bố của GERD lành bệnh và không lành bệnh giữa các kiểu gen

NM = 75%: 70%

IM = 22%: 28%

PM = 3%: 3%

CYP2C19 không có tác động lên việc lành bệnh GERD
Saito và cộng sự [62]78 bệnh nhân Nhật Bản bị nhiễm vi khuẩn HP: Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 22, IM = 43, PM = 13; Phác đồ điều trị bằng ESO 40 mgTỷ lệ loại bỏ theo NM, IM và PM = (52,2%, 72,1%, 84,6%),

p (PM so với NM) = 0,048

Kiểu gen CYP2C19 có ảnh hưởng đáng kể đến việc chữa bệnh  nhiễm vi khuẩn HP
Kurzawski và cộng sự [74] **125 bệnh nhân Ba Lan nhiễm vi khuẩn HP, được xác định là đã chữa trị thành công

(Số bệnh nhân = 78: NM = 23, RM = 27, UM = 5, IM = 22, PM = 1) và chữa trị thất bại

(Số bệnh nhân = 47: NM = 21, RM = 18, UM = 3, IM = 5, PM = 0)

Tỷ lệ phân bố của người mang alen *17 chữa trị thành công và thất bại = 50%: 45% (NS)

Tỷ lệ phân bố của người mang alen *2 chữa trị thành công và thất bại = 30%: 11%

Alen *2 ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ chữa trị thành công bệnh nhiễm vi khuẩn HP trong trường hợp dùng thuốc PNZ  nhưng alen *17 thì không
Ichikawa H và cộng sự [64]Phân tích tổng hợp 19 nghiên cứu được công bố cho đến năm 2014 bao gồm ‘GERD and CYP2C19’, ‘esophagitis and CYP2C19’, và ‘non-erosive reflux disease and CYP2C19’: Theo kiểu hình gen CYP2C19: NM = 604, IM = 526 PM = 225; các thuốc khác nhauTỷ lệ hiệu quả giữa các kiểu hình gen CYP2C19 PM: IM: NM = 61,3%: 56,7%: 52,2%, p = 0,047

CYP2C19 NM không đáp ứng thuốc PPI cao hơn ở NM so với PM (tỉ số odds (Odds ratio (OR): 1,7, KTC 95%: 1,0–2,7)

CYP2C19 ảnh hưởng đến tỷ lệ lành bệnh trào ngược thực quản nhưng không ảnh hưởng đến tỷ lệ lành bệnh trào ngược không ăn mòn

Kiểu hình NM có nguy cơ bị không đáp ứng thuốc PPI cao hơn

Tang và cộng sự [63]Phân tích tổng hợp của 16 nghiên cứu cho đến năm 2013: NM = 1173, IM = 1603

PM = 621, các thuốc khác nhau

OR của chữa trị thành công bệnh nhiễm vi khuẩn HP ở kiểu hình IM so với kiểu hình NM = (0,7; KTC 95% 0,6–0,9)

OR chữa trị thành công bệnh nhiễm vi khuẩn HP ở kiểu hình PM so với kiểu hình IM (OR 0,7; KTC 95% 0,5–0,9)

Kiểu hình NM có nguy cơ chữa trị thất bại cao hơn so với kiểu hình IM và kiểu hình PM

Có sự khác biệt đáng kể về khả năng chữa trị giữa các kiểu gen đối với thuốc OME và LNZ nhưng không đối với thuốc ESO và RPZ

** biểu thị rằng alen * 17 đã được đánh giá trong nghiên cứu đó

Bảng 5: Tóm tắt các phân tích tổng hợp về tác dụng phụ (AE) liên quan đến thuốc ức chế bơm Proton (PPI).

Tác dụng phụNThời gian theo dõi trung bìnhOR đã được điều chỉnh hoặc HR (KTC 95%)Mối liên hệ giữa tác dụng phụ và liều lượng 
Nhiễm Clostridium Difficile [81]313,000Không có dữ liệu1.74 (1.47–2.85)Không có dữ liệu
Viêm dạ dày ruột [94]38,0193.9 năm1.4 (1.20–1.50)Liều dùng trung bình hàng ngày cao hơn có nguy cơ nhập viện vì nhiễm trùng cao hơn
Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng [82]6,351,656Không có dữ liệu1.49 (1.16–1.92)Rủi ro nhất sau 1 tháng không kể liều lượng
Bệnh thận mãn tính [84]10,48213.9 năm với nghiên cứu phát hiện và 6 năm với nghiên cứu tái lặp 1.50 (1.11–1.90)Nguy cơ tỉ lệ thuận với liều dùng
Suy thận cấp tính [85]290,592120 ngày2.52 (2.27–2.79)Không có dữ liệu
Gãy xương [86]244,109≥ 4 năm1.33 (1.15–1.54)Không có dữ liệu
Tụt huyết áp [87]109,798Không có dữ liệu1.43 (1.08–1.88)Không có dữ liệu
Bệnh sa sút trí tuệ [88]73, 6797 năm1.44 (1.36–1.52)Không có dữ liệu
Tử vong [89]2,886, 8795.7 năm1.23 (1.22–1.24)Thời gian điều trị cao khiến nguy cơ tử vong tăng (>30 ngày)

N: Số lượng bệnh nhân được nghiên cứu; Thời gian theo dõi trung bình được báo cáo theo ngày hoặc năm; OR: tỉ số odds (Odds ratio) của kết quả người dùng thuốc ức chế bơm Proton (PPI) so với người không sử dụng; HR: tỷ lệ rủi ro (Hazard ratio) của kết quả người dùng thuốc ức chế bơm Proton (PPI) so với người không sử dụng.

facebook
46

Bài viết liên quan

Thuốc liên quan

Bình luận0

Đăng ký
Thông báo về
guest
0 Comments
Inline Feedbacks
Xem tất cả bình luận

Bài viết cùng chuyên gia

tra-cuu-thuoc

THÔNG TIN THUỐC

TRA CỨU NGAY