Cập nhật thực hành lâm sàng của Hiệp hội tiêu hóa Hoa kỳ AGA về xử lý nhiễm khuẩn Helicobacter pylori dai dẳng: Đánh giá của chuyên gia

Shailja C. Shah,1,2,3 Prasad G. Iyer,4 và Steven F. Moss5

1. Khoa Tiêu hóa, Bệnh viện cựu chiến binh San Diego, La Jolla, California;
2. Bệnh viện cựu chiến binh Tennessee Valley, Nashville, Tennessee;
3. Khoa Tiêu hóa, Gan mật và Dinh dưỡng, Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt, Nashville, Tennessee;
4. Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; và
5. Khoa Tiêu hóa, Trường Y Warren Alpert thuộc Đại học Brown, Providence, Rhode Island

Mục đích của Cập nhật thực hành lâm sàng (CPU): Đánh giá Chuyên gia là cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng hướng dẫn về cách xử lý Helicobacter pylori sau khi nỗ lực điều trị tiệt trừ ban đầu không thành công, bao gồm những khuyến nghị thực hành tốt nhất về lựa chọn phác đồ cụ thể, cũng như xem xét các yếu tố liên quan đến bệnh nhân và hệ thống góp phần vào hiệu quả điều trị. Đánh giá Chuyên gia không phải là đánh giá có hệ thống chính thức, mà dựa trên việc xem xét các tài liệu để đưa ra lời khuyên thiết thực. Không có đánh giá chính thức nào về tính hiệu nghiệm hoặc chất lượng của bằng chứng được thực hiện. Theo đó, sự kết hợp của các bằng chứng có sẵn và ý kiến chuyên gia dựa trên sự đồng thuận đã được sử dụng để phát triển các lời khuyên về những phương pháp tốt nhất này.

Từ khóa: Thuốc kháng sinh; Quản lý lâm sàng; Thuốc ức chế bơm proton; CYP2C19; Khối u trong dạ dày; Tuân thủ.

Những lời khuyên tốt nhất về thực hành lâm sàng

• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 1: Nguyên nhân thông thường của nhiễm Helicobacter pylori dai dẳng (nhiễm trùng dai dẳng sau khi cố gắng điều trị tiệt trừ) là do kháng kháng sinh. Các bác sĩ nên cố gắng xác định những tác nhân khác, bao gồm cả việc tuân thủ điều trị không đầy đủ và ức chế axit dạ dày không đủ.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 2: Các bác sĩ nên tiến hành xem xét kỹ lưỡng các trường hợp tiếp xúc với kháng sinh trước đó. Nếu có tiền sử điều trị bằng macrolid hoặc fluoroquinolon, cần tránh chỉ định các phác đồ dựa trên clarithromycin hoặc levofloxacin vì khả năng kháng thuốc cao. Ngược lại, kháng amoxicillin, tetracycline và rifabutin rất hiếm, có thể được xem xét cho các liệu pháp điều trị thay thế cho nhiễm khuẩn H pylori dai dẳng.  
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 3: Các phác đồ tiệt trừ H pylori rất phức tạp và khiến bệnh nhân khó tiếp thu. Các rào cản đối với việc tuân thủ cần được liệt kê và giải quyết trước khi kê đơn điều trị. Bác sĩ cần giải thích lý do điều trị, hướng dẫn dùng thuốc, các biến cố bất lợi dự kiến và tầm quan trọng của việc hoàn thành liệu trình điều trị đầy đủ.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 4: Nếu điều trị tiêu chuẩn bằng liệu pháp bộ bốn bismuth thất bại, quyết định về liệu trình lần hai cần được cân nhắc giữa bác sĩ và người bệnh dựa trên những lựa chọn sau (a) liệu pháp bộ ba dựa trên levofloxacin hoặc rifabutin với thuốc ức chế bơm proton, amoxicillin liều cao, và (b) liệu pháp thay thế bộ bốn có chứa bismuth. 
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 5: Khi sử dụng phác đồ chứa metronidazole, bác sĩ nên cân nhắc dùng đủ liều metronidazole (1,5–2 g mỗi ngày chia làm nhiều lần) kết hợp liệu pháp đồng thời dựa trên bismuth, phương pháp này có thể cải thiện tỷ lệ tiệt trừ thành công bất kể tình trạng kháng metronidazole trên in vitro.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 6: Trong trường hợp không có tiền sử sốc phản vệ, nên xét nghiệm dị ứng với penicillin ở những bệnh nhân có nguy cơ nhằm cân nhắc lựa chọn hoặc loại bỏ penicillin như một dạng thuốc gây dị ứng khỏi phác đồ. Nên sử dụng Amoxicillin với liều hàng ngày ít nhất là 2g chia 3 lần mỗi ngày hoặc 4 lần mỗi ngày để tránh nồng độ đáy thấp. 
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 7: Ức chế axit không triệt để có thể dẫn đến thất bại tiệt trừ H.pylori. Việc sử dụng PPI liều cao và mạnh hơn, PPI không được chuyển hóa bởi CYP2C19, hoặc thuốc chẹn axit cạnh tranh kali, nếu có, nên được xem xét trong trường hợp nhiễm H pylori dai dẳng.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 8: Thời gian điều trị dài hơn đem lại tỷ lệ tiệt trừ thành công cao hơn so với liệu trình ngắn hạn (ví dụ: 14 ngày so với 7 ngày). Bất cứ khi nào thích hợp, thời gian điều trị dài hơn nên được ưu tiên để điều trị nhiễm khuẩn H pylori dai dẳng.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 9: Trong một số trường hợp, nỗ lực tiệt trừ H.pylori cần được thảo luận để cùng đưa ra quyết định điều trị. Những lợi ích tiềm năng của việc tiệt trừ H pylori nên được cân nhắc cẩn thận trước khả năng xảy ra các biến cố bất lợi và sự bất tiện khi tiếp xúc nhiều lần với kháng sinh và ức chế axit liều cao, đặc biệt ở những đối tượng dễ bị tổn thương, chẳng hạn như người cao tuổi.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 10: Sau hai lần điều trị thất bại với sự tuân thủ của bệnh nhân được xác nhận, xét nghiệm tính nhạy cảm với H.pylori nên được cân nhắc để hướng dẫn lựa chọn các phác đồ tiếp theo.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 11: Tổng hợp dữ liệu địa phương về tỷ lệ thành công tiệt trừ H.pylori cho mỗi phác đồ, cùng với các yếu tố nhân khẩu học và lâm sàng của bệnh nhân (bao gồm cả việc tiếp xúc với kháng sinh không với mục đích điều trị H.pylori trước đó) là rất quan trọng. Dữ liệu tổng hợp cần  được công bố công khai để hướng dẫn địa phương lựa chọn liệu pháp tiệt trừ H pylori phù hợp.
• Phương pháp tốt nhất được khuyến nghị 12: Các liệu pháp bổ trợ được đề xuất, bao gồm cả chế phẩm sinh học, chưa được chứng minh tác dụng điều trị nhiễm khuẩn H pylori dai dẳng, do đó, việc sử dụng chúng nên được coi là thử nghiệm.

Các từ viết tắt được sử dụng trong bài báo này: AGA, Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ; bid, hai lần một ngày (liều lượng); BPA, Lời khuyên Thực hành Tốt nhất; CagA, gen liên kết với cytotoxin A; CPU, Cập nhật Thực hành Lâm sàng; IL, interleukin; PPI, chất ức chế bơm proton; PAL, PPI, amoxicillin, levofloxacin; PAR, PPI, amoxicillin, rifabutin; PBCT, PPI, bismuth, clarithromycin, tetracycline; PBLA, PPI, bismuth, levofloxacin, amoxicillin; PBLT, PPI, bismuth, levofloxacin, tetracycline; PBLM, PPI, bismuth, levofloxacin, metronidazole; PBMT, PPI, bismuth, metronidazole, tetracycline; qd, một lần mỗi ngày; qid, bốn lần mỗi ngày (liều lượng); tid, ba lần mỗi ngày (liều lượng); VacA, vacuolating cytotoxin A.

Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori được công nhận là một trong những bệnh nhiễm trùng mạn tính phổ biến nhất trên toàn thế giới, lây nhiễm cho khoảng một nửa dân số toàn cầu.[1] H.pylori là chất gây ung thư được Tổ chức Y tế Thế giới WHO công nhận là tác nhân nguy hiểm nhất được biết đến đối với ung thư biểu mô tuyến dạ dày không tâm vị, dạng ung thư dạ dày phổ biến nhất. Vi khuẩn Hp cũng có thể dẫn đến loét dạ dày tá tràng. Mặc dù chỉ 1% đến 3% số người bị nhiễm bệnh sẽ phát triển các biến chứng ác tính, vi khuẩn H.pylori chiếm đến 15% tổng gánh nặng ung thư trên toàn cầu, với 89% tổng số ca ung thư dạ dày là do nhiễm vi khuẩn H.pylori.[2] Theo đó, tất cả các hiệp hội tiêu hóa lớn đều khuyến cáo nên điều trị tiệt trừ H.pylori ở những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính. Hậu quả sau đó nếu điều trị thất bại bao gồm các biến chứng lâm sàng liên quan đến nhiễm H.pylori dai dẳng, tiếp xúc nhiều lần với thuốc kháng sinh và ức chế axit liều cao, tạo ra kháng kháng sinh ở H.pylori và các sinh vật khác, cũng như các chi phí trực tiếp và gián tiếp liên quan đến hệ thống chăm sóc sức khỏe. Vì tỉ lệ thành công giảm dần sau mỗi nỗ lực điều trị, mọi phác đồ cần tập trung giải quyết các yếu tố dẫn đến thất bại. Một số hướng dẫn hiện hành cung cấp cho bác sĩ các liệu pháp tiệt trừ đầu tay cũng như những khuyến nghị về cách xử trí sau những đợt điều trị không đem lại hiệu quả. Tuy nhiên, vẫn còn rất hạn chế những bằng chứng chất lượng cao hỗ trợ cho các hướng dẫn này. Nhìn chung, họ chủ yếu dựa vào các thử nghiệm được thực hiện trên các quần thể tương đối đồng nhất trên các biên giới địa lý khác nhau, mặc dù khác biệt về sắc tộc (ví dụ, dân cư Châu Á – Thái Bình Dương). Ngược lại, dân số Hoa Kỳ  bao gồm rất nhiều các cá thể có nguồn gốc tổ tiên khác nhau, với các chủng H.pylori đa dạng tương ứng.[3] Tại Hoa Kỳ, gần đây vẫn còn thiếu sót  những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, cùng kiến thức hạn hẹp về các mô hình kháng thuốc kháng sinh của H.pylori và tỷ lệ tiệt trừ theo phác đồ cụ thể tại địa phương, dữ liệu hiện tại cũng chưa thu thập đầy đủ về xu hướng thời gian và chi tiết nhân khẩu học có liên quan (ví dụ: tuổi, chủng tộc và dân tộc). Các hướng dẫn quốc gia hay quốc tế hiện tại đều vẫn rất hạn chế những phương pháp tiếp cận các yếu tố nguy cơ dẫn đến thất bại điều trị tiệt trừ H.pylori ngoài kháng thuốc kháng sinh, chẳng hạn như các yếu tố liên quan đến vật chủ và hệ thống. Nói chung, những vấn đề này góp phần dẫn đến nhiễm trùng H.pylori dai dẳng.(Hình 1). 

Mục tiêu chính của Cập nhật Thực hành Lâm sàng (CPU) Đánh giá Chuyên gia này là (1) cung cấp cái nhìn tổng quan nổi bật về các yếu tố quyết định sự thất bại trong điều trị tiệt trừ H.pylori, bao gồm các yếu tố liên quan đến vật chủ, vi khuẩn và hệ thống như được hiểu theo định nghĩa hiện hành; và (2) tận dụng những dữ liệu này để cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng Lời khuyên Thực hành Tốt nhất (BPA) đa phương thức dựa trên bằng chứng và đồng thuận để điều trị H.pylori sau lần điều trị thất bại đầu tiên. Bài viết này tổng hợp các dữ liệu hiện hành có liên quan về mặt lâm sàng về tính thích hợp và độ hiệu quả của các phác đồ điều trị kháng sinh cụ thể và các tác nhân điều trị bổ trợ cho các phác đồ này. Thuật ngữ “cứu cánh” và liệu pháp “cứu cánh” thường được sử dụng trong y văn để mô tả các liệu trình điều trị sau liệu pháp tiệt trừ ban đầu nhưng không có định nghĩa nhất quán. Do đó, chúng tôi tránh sử dụng các thuật ngữ này. Ngoài ra, trong phạm vi có thể, chúng tôi tập trung vào bằng chứng từ Bắc Mỹ để đảm bảo rằng bài viết này phù hợp nhất với các bác sĩ tại Hoa Kỳ.

1. Định nghĩa nhiễm trùng dai dẳng

Với mục đích của CPU Đánh giá chuyên gia, nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng được xác định bằng kết quả xét nghiệm H.pylori không huyết thanh dương tính liên tục (tức là xét nghiệm dựa trên hơi thở, phân hoặc nội soi dạ dày), ít nhất 4 tuần sau khi đã hoàn thành một hoặc (nhiều) liệu trình tiệt trừ H.pylori tiêu chuẩn theo hướng dẫn hiện có và loại trừ khả năng một thuốc nào đó, chẳng hạn như thuốc ức chế bơm proton (PPI), có thể ảnh hưởng đến độ nhạy của xét nghiệm.[4] Nhiễm trùng H.pylori dai dẳng cần được phân biệt với nhiễm trùng tái phát — nghĩa là, một xét nghiệm không huyết thanh cho kết quả âm tính sau khi điều trị tiệt trừ, nhưng một khoảng thời gian sau đó lại dương tính – có thể là hệ quả của việc tiếp xúc liên tục trong gia đình, trong trường hợp này, cách giải quyết tốt nhất là xét nghiệm các thành viên còn lại và điều trị những người có kết quả dương tính.

2. Các nguyên nhân dẫn đến thất bại điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori

Thất bại điều trị tiệt trừ H.pylori là hệ quả của sự tương tác phức tạp các yếu tố liên quan đến vật chủ, vi sinh vật và hệ thống (Hình 1). Kháng kháng sinh (vi sinh vật và hệ thống) và bệnh nhân không tuân thủ (vật chủ và hệ thống) là 2 lý do phổ biến nhất dẫn đến thất bại tiệt trừ. Tuy nhiên, nếu liệu pháp tiêu chuẩn vẫn thất bại dù đã kiểm soát được tình trạng kháng thuốc và mức độ tuân thủ của bệnh nhân, có khả năng xảy ra với những chủng H.pylori đặc biệt dai dẳng, yếu tố bổ sung cũng có thể có liên quan. Các bác sĩ nên cố gắng xác định tất cả các nguyên nhân gây bệnh trước khi đơn thuần chỉ định thuốc kháng sinh thay thế (BPA #1). Những yếu tố này cùng với tình trạng kháng kháng sinh và thái độ không tuân thủ điều trị đều đã được mô tả.

3. Kháng thuốc kháng sinh: Cơ chế và tỷ lệ

Tình trạng kháng một số loại kháng sinh thường được sử dụng trong các phác đồ điều trị tiệt trừ đã gia tăng trên toàn cầu trong 20 năm qua. Tỷ lệ gia tăng này có liên quan đến tiền sử điều trị bằng các loại kháng sinh đó hoặc những loại khác với cùng một nhóm đối tượng, từng cá nhân cũng như với tình trạng tiêu thụ kháng sinh rộng rãi ở cấp độ quần thể.[5-7]

Có thể dự đoán, khả năng tiệt trừ thất bại cao hơn khi một loại kháng sinh mà H.pylori thể hiện tính kháng in vitro được đưa vào phác đồ. Kết hợp các nghiên cứu về nhiễm trùng H.pylori chưa từng được điều trị và H.pylori dai dẳng, tình trạng kháng in vitro đối với clarithromycin và levofloxacin có thể làm tăng lên đáng kể khả năng thất bại điều trị với những liệu pháp dựa trên các loại thuốc này, lần lượt 7,0 lần (95% CI, 5,2–9,3 lần) và 8,2 lần (95% CI, 3,8–17,6-lần); trong khi đó, kháng nitroimidazole in vitro có tác động lâm sàng tương đối ít hơn, làm tăng tỷ lệ thất bại điều trị lên 2,5 lần (95% CI, 1,8–3,5 lần).[8] Lựa chọn liệu pháp tiệt trừ dựa trên tiền sử tiếp xúc kháng sinh quan trọng không kém việc lựa chọn liệu pháp dựa trên tính nhạy cảm với kháng sinh in vitro và vượt qua nhiều rào cản hậu cần để có được xét nghiệm in vitro.[9,10] Theo đó, các bác sĩ nên tiến hành xem xét kỹ lưỡng hồ sơ y tế/dược phẩm và nếu có thể, hãy thảo luận về tiền sử sử dụng thuốc với bệnh nhân và cả dược sĩ.[11] Điều này nên được thực hiện trước nỗ lực tiệt trừ ban đầu, nhưng đặc biệt quan trọng để điều trị thành công nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng (BPA # 2). Một cuộc khảo sát quốc gia của Hoa Kỳ thống kê chỉ có 38% bác sĩ hỏi bệnh nhân về việc tiếp xúc với kháng sinh trước đó;[12] chính vì vậy, vẫn còn tồn đọng rất nhiều vấn đề cần cải thiện.

Các cơ chế phân tử chi phối gây ra tình trạng kháng kháng sinh ở H.pylori được thiết lập rõ ràng đối với clarithromycin (thường do 1 trong 3 đột biến điểm ở tiểu đơn vị 23S ribosom), levofloxacin (đột biến ở tiểu đơn vị DNA gyrase A), amoxicillin (đột biến ở protein liên kết penicillin 1), tetracycline (đột biến trong gen mã hóa vị trí liên kết cho tiểu đơn vị 16S của ribosome, hoặc tăng vận chuyển ra), và rifabutin (đột biến ở rpoB, tiểu đơn vị b của gen RNA polymerase).[13]

Kháng nitroimidazole phức tạp hơn, thường liên quan đến các đột biến trong rdxA, một gen mã hóa nitroreductase kích hoạt nitroimidazoles (ví dụ: metronidazole) từ trạng thái tiền chất, mặc dù những thay đổi trong việc hấp thu thuốc và vận chuyển ra cũng có thể đóng góp một vai trò cụ thể. Sự phức tạp của các đột biến rdxA được ghi nhận và khả năng kết hợp với các gen H.pylori liên quan đến oxy hóa khử khác ngăn cản các xét nghiệm phân tử với những đột biến điểm đơn lẻ có thể xảy ra, khiến cho việc lập hồ sơ kháng thuốc trên lâm sàng gặp nhiều khó khăn. Ngoài ra, các phương pháp kiểu hình (dựa trên nuôi cấy) không được tiêu chuẩn hóa tốt để kiểm tra tính kháng metronidazole và có thể khác nhau tùy theo phương pháp được sử dụng. Chính vì vậy, xét nghiệm kháng metronidazole in vitro đem lại giá trị dự đoán tương đối thấp đối với kết quả điều trị.

Một đánh giá toàn diện có hệ thống và phân tích tổng hợp, bao gồm dữ liệu từ hơn 50.000 bệnh nhân từ 45 quốc gia, cho thấy tỷ lệ kháng nguyên phát chung theo khu vực trên toàn cầu dao động từ 10% đến 34% đối với clarithromycin, 11% đến 30% đối với levofloxacin và 23% đến 56% đối với metronidazole.[8] Sau khi điều trị H pylori không thành công (kháng thứ phát), tỷ lệ tăng lên 15% đến 67% đối với clarithromycin, 19% đến 30% đối với levofloxacin, và 30% đến 65% đối với metronidazole. Ngược lại, tỷ lệ đề kháng thấp đối với amoxicillin và tetracycline, thường xảy ra ở dưới 5% số chủng, trong khoảng 1% đến 2%.[8] H.pylori cũng cho thấy tỉ lệ kháng rifabutin nguyên phát và thứ phát thấp, dựa trên các báo cáo khác.[14,15]

Việc ước tính tỷ lệ kháng H.pylori đặc biệt khó khăn ở Hoa Kỳ do quá trình đo lường mức độ kháng thuốc là không phổ biến trong thực hành lâm sàng. Hệ quả là dữ liệu hiện tại rất hạn chế để hướng dẫn đưa ra các quyết định điều trị. Trong một nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm tại Hoa Kỳ về 347 chủng được thu thập từ năm 1998 đến năm 2002, tỷ lệ kháng H.pylori tổng thể (chưa từng điều trị và đã được điều trị trước đó) là 13% đối với clarithromycin và 25% đối với metronidazole. Trong 128 chủng được nuôi cấy từ các bệnh nhân tại Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Houston từ năm 2009 đến 2013, tỷ lệ kháng thuốc ở 110 bệnh nhân chưa từng điều trị là 15% đối với clarithromycin, 17% đối với metronidazole và 29% đối với levofloxacin, với 15% chủng kháng nhiều hơn 1 loại kháng sinh. Gần đây nhất, tỷ lệ kháng nguyên phát của 345 chủng được thu thập trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm là 17% đối với clarithromycin và 44% đối với metronidazole. Tuy nhiên, cần phải thừa nhận nhiễm trùng H.pylori thường mắc phải nhất khi còn nhỏ, do đó, những người nhập cư từ các quốc gia lưu hành vi khuẩn H.pylori có thể biểu hiện các mô hình kháng thuốc đặc trưng của quốc gia bản địa trái ngược với quốc gia sở tại; điều này một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng của hệ thống đăng ký và giám sát chặt chẽ nhân khẩu học của vật chủ.

4. Không tuân thủ điều trị

 Mức độ tuân thủ điều trị, trên đó là lợi ích gia tăng không đáng kể đối với thành công tiệt trừ H pylori dai dẳng, chưa được làm rõ; tuy nhiên, các nghiên cứu chứng minh rằng tuân thủ >60% đến >90% liệu trình có thể đủ để tiệt trừ thành công, ít nhất  trong trường hợp nhiễm H.pylori nguyên phát.[11,18] Ngưỡng giới hạn có thể thay đổi tùy thuộc vào các yếu tố cá nhân và có thể cao hơn một cách hợp lý đối với H.pylori dai dẳng.

Trước khi liệu pháp được kê đơn, cần tìm hiểu và giải quyết các rào cản đối với việc tuân thủ và thảo luận kỹ về phác đồ. Các rào cản phổ biến bao gồm sự phức tạp của phác đồ tiệt trừ, gánh nặng liên quan đến thuốc uống, không dung nạp thuốc, giao tiếp với bác sĩ kém và thiếu hiểu biết chung về lý do liệu pháp được chỉ định.[11,19] Dựa trên những cân nhắc này, các bác sĩ điều trị nhiễm khuẩn H.pylori nên cung cấp cho bệnh nhân các hướng dẫn  nhằm đảm bảo tuân thủ tối đa. Điều này đặc biệt bao gồm giải thích lý do điều trị, hướng dẫn dùng thuốc, các biến cố bất lợi dự kiến và tầm quan trọng của việc hoàn thành liệu trình điều trị đầy đủ. (BPA # 3).

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn gần đây từ Trung Quốc đã chứng minh việc sử dụng một ứng dụng y tế tương tác trên điện thoại[20] và nhắc nhở bằng tin nhắn văn bản[21] trong quá trình điều trị đã cải thiện sự tuân thủ với liệu pháp chính. Các hệ thống bổ trợ này đáng được nghiên cứu thêm với nhiễm trùng H.pylori dai dẳng tại Hoa Kỳ và sẽ cung cấp thông tin nhằm lựa chọn cách tiếp cận tối ưu hơn với một số quần thể nhất định so với các phương pháp khác; ví dụ, dựa trên các đặc điểm như tuổi tác, chủng tộc và dân tộc, trình độ học vấn, khả năng tiếp cận và ngôn ngữ. Hộp thuốc, lịch dùng thuốc, thuốc và lời khuyên từ dược sĩ cũng có thể tăng cường sự tuân thủ của bệnh nhân.[11]

Các yếu tố liên quan đến hệ thống  gây ra nhiễm trùng H.pylori dai dẳng bao gồm thiếu các cơ quan đăng ký giám sát tiệt trừ chặt chẽ, thiếu các xét nghiệm độ nhạy kháng sinh có thể tiếp cận rộng rãi, thay đổi mô hình thực hành giữa các bác sĩ liên quan đến việc tuân thủ liệu pháp theo hướng dẫn, cũng như sự tiến bộ chậm chạp trong quá trình phát triển các liệu pháp mới chống H.pylori. 

5. Di truyền vật chủ

Di truyền vật chủ cũng liên quan đến nhiễm khuẩn H pylori dai dẳng. Các dạng đa hình ảnh hưởng đến pH trong dạ dày, bao gồm cả của CYP2C19, IL-1B và MDR1, có liên quan đặc biệt đến việc loại trừ H.pylori thành công. H.pylori nhạy cảm nhất với thuốc kháng sinh khi pH trong dạ dày liên tục từ 6 đến 8, vì đây là khoảng pH tối ưu cho sự nhân lên của H pylori. Một số kháng sinh, bao gồm clarithromycin và amoxicillin, cũng yêu cầu ức chế axit trong dạ dày để có hiệu quả tối đa và hoạt động bền vững. Ví dụ, đối với pH dạ dày <2, thời gian bán hủy của amoxicillin và clarithromycin tương ứng là khoảng 15,2 ± 0,3 giờ và 1,0 ± 0,04 giờ, trong khi đối với pH dạ dày >7, thời gian bán hủy của cả hai loại kháng sinh là >68 giờ.[22] Do đó, trong trường hợp không được ức chế axit đầy đủ và bền vững, H.pylori có thể tồn tại mặc dù đã tiếp xúc với kháng sinh mà nó rất nhạy cảm trên in vitro.[23]

Một khối lượng lớn các nghiên cứu về những yếu tố liên quan đến di truyền vật chủ dẫn đến thất bại điều trị H.pylori tập trung vào CYP2C19, gen cytochrome P450-chịu trách nhiệm cho hầu hết quá trình chuyển hóa của PPI thế hệ trước. Đa hình CYP2C19 làm phát sinh các kiểu hình có chất chuyển hóa kém dẫn đến nồng độ thuốc PPI trong huyết tương cao.[24] Các kiểu hình tăng cường chuyển hóa của CYP2C19 khiến tỷ lệ thất bại tiệt trừ tăng cao khi sử dụng các PPI được chuyển hóa nhiều bởi CYP2C19 (ví dụ: omeprazole, lansoprazole).[25] Vì PPI cũng có tác dụng kháng khuẩn trực tiếp và tác động đến tải lượng vi khuẩn H.pylori, chuyển hóa PPI do CYP2C19 gây ra cũng ảnh hưởng đến sự tồn tại của H.pylori bất kể nồng độ pH trong dạ dày.[25]

Dữ liệu có sẵn về các yếu tố quyết định di truyền không phải CYP2C19 của pH dạ dày (ví dụ: MDR1, IL-1B) và các biến thể di truyền vật chủ khác vẫn còn rất hạn chế, những yếu tố này cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến nhiễm trùng H.pylori dai dẳng thông qua các cơ chế chuyển hóa khác, ví dụ như điều chỉnh tải lượng vi khuẩn H.pylori, sự lẩn tránh của vi khuẩn, hoặc những biến đổi về khả năng miễn dịch của niêm mạc dạ dày. 

Các nghiên cứu về tác động của kiểu gen CYP2C19 trong việc lựa chọn và định lượng PPI đã được tiến hành tại các quần thể Châu Á-Thái Bình Dương, tuy nhiên, các nghiên cứu tương tự ở các quần thể Hoa Kỳ chưa hoàn toàn đầy đủ. Đây là một thiếu hụt vô cùng nghiêm trọng do sự khác biệt giữa chủng tộc và sắc tộc về độ phổ biến của các alen và kiểu gen biến thể CYP2C19 tại Hoa Kỳ.[26,27] Người da trắng, người Mỹ gốc Phi không phải gốc Tây Ban Nha và người gốc Tây Ban Nha có tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 tăng cường chuyển hóa cao hơn đáng kể (57% –71%) so với các nhóm dân tộc Mỹ gốc Á (45%), ngay cả trong các nghiên cứu nhóm dân số không có triệu chứng.[28] Người Mỹ gốc Á cũng có tỉ lệ kiểu gen kém chuyển hóa cao nhất.[26] Hơn nữa, độ thanh thải omeprazole của những người da trắng có kiểu hình chất chuyển hóa mạnh thậm chí cao hơn so với một số nhóm dân tộc Châu Á có cùng kiểu gen CYP2C19,[28] không loại trừ sự tác động do tương tác giữa các gen hoặc tương tác gen-môi trường.

Bất chấp những cân nhắc này, dữ liệu hiện tại không đủ để hỗ trợ xét nghiệm đa hình di truyền giúp hướng dẫn lựa chọn liệu pháp điều trị tiệt trừ các bệnh nhiễm khuẩn dai dẳng (hoặc điều trị tiêu chuẩn). Với tỉ lệ lớn các kiểu hình tăng cường chuyển hóa của CYP2C19, ít nhất là ở nhóm dân số không phải người châu Á, điều trị nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng đòi hỏi các liệu pháp theo kinh nghiệm có thể đạt được sự ức chế axit trong dạ dày mạnh hơn. Các phác đồ khả thi bao gồm tăng liều hoặc tăng tần suất sử dụng PPI ngay từ thế hệ đầu tiên; đối với các thế hệ tiếp theo, lựa chọn PPI mạnh hơn hoặc các thuốc ức chế axit không PPI mạnh hơn, ví dụ như vonoprazan, nếu có. Tuy nhiên, cần thu thập thêm các dữ liệu chi tiết liên quan đến quần thể, bao gồm cả  những so sánh về chi phí.

6. Các yếu tố liên quan đến vật chủ khác 

Các yếu tố liên quan đến vật chủ và lối sống, chẳng hạn như tuổi tác và hút thuốc, cũng dẫn đến điều trị tiệt trừ thất bại. Một phân tích tổng hợp cho thấy những bệnh nhân hút thuốc so với những người không hút thuốc có nguy cơ nhiễm H.pylori dai dẳng sau khi điều trị cao gần gấp đôi (odds ratio, 1.95; 95% CI, 1.55–2.45).[29] Mối liên hệ này có thể giải thích được trên cơ sở sinh học, bởi hút thuốc lá làm tăng tiết axit dạ dày, suy giảm bài tiết chất nhầy và lưu lượng máu trong dạ dày, do đó làm giảm phân phối kháng sinh tại chỗ. Liệu cai thuốc lá, ít nhất là trong khi thực hiện liệu pháp, có cải thiện tỉ lệ thành công tiệt trừ nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng hay không vẫn là một câu hỏi chưa có lời giải thích thỏa đáng. Dữ liệu về các yếu tố liên quan đến vật chủ khác vẫn còn nhiều lỗ hổng và thiếu nhất quán, chẳng hạn như bệnh béo phì và bệnh tiểu đường đi kèm, nhưng đây đều là những khía cạnh quan trọng cần tập trung nghiên cứu trong tương lai. 

7. Đa dạng chủng Helicobacter pylori

Đa dạng di truyền của các chủng H.pylori đặc trưng tạo ra các cơ chế vi sinh vật thúc đẩy sự tồn tại của H.pylori ở các mức độ khác nhau. Những cơ chế này bao gồm thao túng và né tránh phản ứng miễn dịch của vật chủ, thay đổi môi trường dạ dày, tăng tải lượng vi khuẩn, tăng cường độc lực và hệ quả là gây hại cho mô bệnh học dạ dày, cũng như kháng thuốc kháng sinh.[30,31]  Ngoại trừ khả năng kháng thuốc, các thành phần di truyền H.pylori khác (ví dụ, gen liên kết cytotoxin A, vacuolating cytotoxin A) chưa được tận dụng trong việc quản lý nhiễm trùng H.pylori dai dẳng nhưng đáng được quan tâm.[32,33]

8. Thuật toán điều trị được đề xuất

Một thuật toán hỗ trợ lựa chọn phác đồ trong các trường hợp H.pylori dai dẳng được minh họa trong Hình 2 và dựa trên liệu pháp ban đầu được sử dụng và khả năng dị ứng penicillin. Trong số các phác đồ này, chỉ PPI, bismuth, metronidazole và tetracycline (PBMT) được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho điều trị nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng. Nếu điều trị tiêu chuẩn bằng liệu pháp bộ bốn bismuth thất bại, quyết định về liệu trình lần hai cần được cân nhắc giữa bác sĩ và người bệnh dựa trên những lựa chọn sau (a) liệu pháp bộ ba dựa trên levofloxacin hoặc rifabutin với thuốc ức chế bơm proton, amoxicillin liều cao, và (b) liệu pháp thay thế bộ bốn có chứa bismuth (BPA #4). 

Do tỷ lệ kháng levofloxacin ngày càng tăng, không nên xem xét điều trị bằng loại thuốc này trừ khi chủng H.pylori nhạy cảm với nó hoặc nếu tỷ lệ kháng levofloxacin của quần thể <15% (tương tự như “quy tắc” lâu đời về sử dụng clarithromycin trong liệu pháp bộ ba). Tuy nhiên, vì tỉ lệ kháng rifabutin và amoxicillin thường rất hiếm nên hoàn toàn có thể cân nhắc liệu pháp bộ ba dựa trên rifabutin mà không cần kiểm tra độ nhạy trước đó. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh bổ sung rifabutin vào phác đồ kép amoxicillin và PPI liều cao giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ tiệt trừ. Mặc dù nghiên cứu tham khảo đã sử dụng phác đồ này như một liệu pháp tiêu chuẩn, dựa trên những dữ liệu này, PAR (PPI, amoxicillin và rifabutin) với PPI liều cao và/hoặc hiệu lực cao kết hợp amoxicillin 750mg, 3 lần mỗi ngày, cho thấy hiệu quả vượt trội hơn so với liệu pháp kép liều cao đơn thuần. Liều lượng PPI tối ưu được cung cấp trong Bảng 1 và được mô tả trong văn bản dưới đây. Chúng tôi đã không đưa một số phác đồ tiềm năng khác vào Hình 2, chẳng hạn như liệu pháp đồng thời, tuần tự hoặc kết hợp, do dữ liệu hạn chế về việc sử dụng chúng đối với các bệnh nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng cụ thể.[4]

9. Cân nhắc lựa chọn phác đồ điều trị Helicobacter pylori dai dẳng

Có rất nhiều hướng dẫn từ các cơ quan quốc tế tư vấn quản lý H.pylori. Một số bản phát hành nổi bật nhất gần đây được liệt kê trong Bảng 1.

Nhìn chung, hướng dẫn quản lý nhiễm trùng H.pylori dai dẳng tương đối nhất quán giữa các nhóm chuyên gia. Tuy nhiên, chúng tôi phải nhấn mạnh rằng cơ sở của các bằng chứng giúp họ đưa ra kết luận có chất lượng thấp và không đồng nhất giữa các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng. Hơn nữa, hầu hết các thử nghiệm cho những liệu pháp thay thế được đưa vào phân tích tổng hợp đều dựa trên thất bại điều trị của liệu pháp bộ ba clarithromycin tiêu chuẩn – một phác đồ hiện nay không còn được sử dụng ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, bao gồm Hoa Kỳ.[37,38] Cuối cùng, mặc dù việc kết hợp xét nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh đã được nhóm chuyên gia Maastricht ủng hộ kể từ lần lặp lại hướng dẫn đầu tiên của họ vào năm 1997,[39] mức độ phổ cập về xét nghiệm kháng thuốc trên khắp thế giới vẫn còn hạn chế và liệu pháp tiệt trừ theo kinh nghiệm vẫn rất phổ biến với hầu hết các bệnh nhiễm trùng H.pylori dai dẳng, đặc biệt tại Hoa Kỳ.

Tuy nhiên, một số đề tài quan trọng đã được đề cập nhằm hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng. Đầu tiên, do tỷ lệ kháng clarithromycin và levofloxacin cao, không nên lặp lại những kháng sinh này hoặc những kháng sinh khác cùng nhóm (tương ứng là macrolide và fluoroquinolones) trong những lần điều trị tiếp theo.Vì kháng H.pylori thứ phát có thể phát sinh như một tổn thương phụ, nên cần xem xét tiền sử sử dụng bất cứ loại kháng sinh nào trong nhóm thuốc này khi lựa chọn liệu pháp tiếp theo.[4] Vì tỉ lệ kháng amoxicillin, tetracycline, rifabutin nguyên phát và thứ phát rất thấp,  chúng có thể được sử dụng trong các phác đồ lặp lại, ngay cả khi đã được sử dụng trước đó để tiệt trừ H.pylori hoặc với các liệu pháp khác (BPA#2). Tuổi tác, bệnh đi kèm và các loại thuốc dùng đồng thời cũng là những yếu tố đáng cân nhắc trong quá trình quyết định phương pháp điều trị.

Thứ hai, kháng nitroimidazole, dựa trên xét nghiệm in vitro hoặc nghi ngờ do tiếp xúc với nitroimidazole trước đó, không nên bị loại trừ “hoàn toàn” cho liệu pháp điều trị H.pylori dai dẳng, vì những lý do được mô tả ở trên, kháng in vitro không liên quan đến thất bại điều trị khi sử dụng loại thuốc này. Kháng nitroimidazole có thể được khắc phục bằng cách điều chỉnh liều lượng và bổ sung bismuth.[5] Tăng liều metronidazole cao hơn, ít nhất trong khoảng 1,5 đến 2g/ngày, có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ tiệt trừ.[40] Những liều cao hơn có thể được dung nạp kém hơn do các yếu tố liên quan đến đường tiêu hóa và các biến cố bất lợi khác; do đó, nên chỉ định bệnh nhân dùng metronidazole chia làm nhiều lần (3 đến 4 lần mỗi ngày) với thức ăn và tránh uống rượu trong thời gian điều trị do phản ứng giống disulfiram (BPA # 5).

Thứ ba, với mục đích tiệt trừ thành công H.pylori, tầm quan trọng của việc đảm bảo ngưỡng giới hạn phù hợp với amoxicillin và ức chế axit dạ dày ngày càng được khẳng định, dù trong liệu pháp đơn lẻ hay đồng thời, bởi pH dạ dày ảnh hưởng đến hiệu quả và thời gian bán hủy của amoxicillin. Liều lượng, tần suất sử dụng thuốc, ức chế axit dạ dày và hiệu lực của thuốc đều là những yếu tố quyết định mức độ hiệu quả của một liệu pháp kép, cũng như các liệu pháp điều trị H.pylori dai dẳng khác (Hình 2). Amoxicillin ban đầu được chỉ định hai lần một ngày trong liệu pháp bộ ba dựa trên clarithromycin; tuy nhiên, hiện nay người ta đã công nhận việc chia 2-3g amoxicillin thành ít nhất 3 liều một ngày sẽ tránh được nồng độ đáy thấp và cải thiện hiệu quả điều trị của liệu pháp tiệt trừ [41] (BPA # 6). Với giá trị loại thuốc này đem lại trong điều trị H.pylori dai dẳng, nếu không xảy ra phản vệ, cần xét nghiệm dị ứng để cân nhắc loại bỏ penicillin khỏi phác đồ và thay thế bằng amoxicillin (BPA #6). Mặc dù các hồ sơ bệnh án về dị ứng với penicillin tương đối phổ biến, nhưng rất hiếm khi thực sự xảy ra sốc phản vệ với penicillin. 

Ức chế axit không triệt để có thể làm suy yếu các nỗ lực tiệt trừ thông qua nhiều cơ chế, như đã trình bày chi tiết ở trên. Mặc dù vậy, bác sĩ kê đơn điều trị tiệt trừ H.pylori thường bỏ qua việc cân nhắc đến liều lượng PPI tối ưu, tuy nhiên, những điều chỉnh tương tự với đơn thuốc ức chế axit cũng góp phần cải thiện kết quả tiệt trừ nhiễm trùng H.pylori dai dẳng (BPA #7). Bác sĩ cũng cần đảm bảo cách sử dụng PPI của bệnh nhân đã tối ưu hóa mức độ hoạt động và hấp thu của thuốc. Cần có thêm các nghiên cứu về những yếu tố như tác động của thời gian dùng PPI liên quan đến thức ăn (và các loại thức ăn) đến sự hấp thu của thuốc, cũng như tác động của các loại thuốc dùng đồng thời (ví dụ như thuốc chẹn thụ thể histamin H2) đối với sự hoạt hóa PPI. Liều cao hơn, tần suất lớn hơn (ví dụ, dùng PPI 3 hoặc 4 lần mỗi ngày) và việc sử dụng PPI mạnh hơn (ví dụ: esomeprazole hoặc rabeprazole) có thể có lợi trong các trường hợp nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng và tương tự là những giả thuyết cần nhiều bằng chứng hơn để chứng minh và khẳng định. Vonoprazan, một chất chẹn axit cạnh tranh kali hàng đầu, là một chất ức chế axit trong dạ dày mạnh cũng bỏ qua sự chuyển hóa phụ thuộc CYP2C19. Mặc dù chưa có sẵn ở Hoa Kỳ, các thử nghiệm so sánh PPI chuyển hóa qua CYP2C19 với vonoprazan đều đang được tiến hành tại đây (NCT04167670 tại Clinicaltrials.gov).

Cuối cùng, thời gian điều trị dài hơn đem lại tỷ lệ tiệt trừ thành công cao, do đó, thời gian điều trị 14 ngày nên được áp dụng cho trường hợp nhiễm khuẩn H.pylori dai dẳng (BPA # 8). Sau nhiều lần tiệt trừ thất bại, những lợi ích tiềm năng của việc tiệt trừ H pylori nên được cân nhắc cẩn thận trước khả năng xảy ra các biến cố bất lợi và sự bất tiện khi tiếp xúc nhiều lần với kháng sinh và ức chế axit liều cao, đặc biệt ở những đối tượng không có nguy cơ mắc phải các biến chứng nguy hiểm hơn khi nhiễm H.pylori dai dẳng (ví dụ, ung thư dạ dày, bệnh loét dạ dày tá tràng); trong những tình huống như vậy, mô hình tiếp cận chia sẻ để cùng đưa ra quyết định với người bệnh cần được suy xét nghiêm túc, đặc biệt ở đối tượng người cao tuổi, bệnh nhân ốm yếu và những bệnh nhân không dung nạp kháng sinh (BPA # 9).

 Phương pháp tiếp cận dựa trên tính nhạy cảm với kháng sinh

Không giống như đa phần các bệnh lây nhiễm mà phương pháp điều trị được hướng dẫn dựa trên kiến thức về mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi sinh vật mục tiêu, hoặc ít nhất là dựa trên kiến thức về các chủng trong khu vực địa lý liên quan, điều trị H pylori chủ yếu vẫn theo kinh nghiệm. Đối với các trường hợp bệnh kéo dài, có thể thấy rõ rằng kiểm tra độ nhạy cần được xem xét thực hiện sau 2 lần thử nghiệm thất bại ở phương pháp điều trị 36 (BPA # 10). Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, tình hình rất phức tạp do những thách thức trong việc thu thập hồ sơ kháng kháng sinh của H.pylori cũng như thiếu dữ liệu thuyết phục để chứng minh tính ưu việt của việc lựa chọn điều trị dựa trên xét nghiệm độ nhạy so với lựa chọn điều trị theo kinh nghiệm dựa trên việc tiếp xúc với kháng sinh trước đó, như được bàn luận dưới đây.

Phương pháp tiêu chuẩn để kiểm tra độ nhạy với kháng sinh bao gồm việc vận chuyển nhanh chóng các mẫu sinh thiết dạ dày trong hộp vô khuẩn ở nhiệt độ phòng đến phòng thí nghiệm vi sinh vật tiếp nhận, nơi các vi sinh vật trải qua một quá trình tốn nhiều công sức để nuôi dưỡng các khuẩn lạc vi sinh vật trong điều kiện vi hiếu khí với thời gian vài ngày. Một khi đã xác nhận vi khuẩn thực sự là H pylori, ví dụ, dựa trên hình thái, hoạt tính của urease, catalase và oxidase, vi khuẩn sau đó sẽ được kiểm tra khả năng tồn tại khi có mặt các kháng sinh liên quan. Bởi vì ít bệnh viện hoặc trung tâm nội soi ở Hoa Kỳ cung cấp dịch vụ này tại nhà, các mẫu sinh thiết để kiểm tra độ nhạy thường được gửi trong bao bì lạnh đến phòng thí nghiệm thương mại.

Tuy nhiên, chúng tôi nhấn mạnh rằng trên thực tế, tỷ lệ thành công khi thu được một kết quả hữu ích thấp hơn nhiều so với tỷ lệ thành công từ 80% đến 95% thường được báo cáo trong các nghiên cứu. Các nguyên nhân khiến cho tỷ lệ thành công bên ngoài một quy trình lâm sàng rất thấp là do nhiều yếu tố và bao gồm sự chậm trễ và sai sót trong quá trình xử lý và vận chuyển mẫu, kết hợp với thực tế rằng H pylori là một sinh vật khó tính và tỷ lệ thành công của việc nuôi cấy H pylori còn giảm xuống do việc sử dụng PPI hoặc kháng sinh gần đây. Thay vào đó, xét nghiệm kháng phân tử (sử dụng đa nền tảng) đơn giản hơn, có nhiều khả năng mang lại kết quả hơn và cũng có thể được thực hiện trên các mẫu lưu trữ, bao gồm cả mô sinh thiết dạ dày nhúng parafin cố định bằng formalin còn lại sau khi xét nghiệm mô bệnh học chẩn đoán thông thường. Điều này giúp giảm thiểu nhu cầu xử lý mô chuyên biệt của bác sĩ nội soi. 42

Ngoài các thực tiễn trong việc kiểm tra độ nhạy cảm kháng sinh vật H pylori, đặc biệt là ở Hoa Kỳ, một lưu ý thận trọng vẫn được đảm bảo khi bắt đầu điều trị theo hướng dẫn của xét nghiệm độ nhạy cảm (còn được gọi là “liệu pháp điều chỉnh”). Các tài liệu đã xuất bản trong lĩnh vực này, hầu như hoàn toàn xuất phát từ các nghiên cứu được thực hiện ở Tây Thái Bình Dương, cung cấp ít hoặc không có bằng chứng cho thấy lựa chọn điều trị dựa trên độ nhạy thực sự dẫn đến cải thiện đáng kể tỷ lệ diệt khuẩn H pylori thành công so với các phác đồ thứ hai được lựa chọn theo kinh nghiệm . 10 , 34 , 43 Đáng tiếc, các thử nghiệm lâm sàng chất lượng cao về liệu pháp điều chỉnh so với liệu pháp theo kinh nghiệm sau 2 lần thử loại trừ thất bại trở lên vẫn còn thiếu ở Hoa Kỳ và cần được ưu tiên nghiên cứu trong tương lai. Các phân tích về hiệu quả chi phí cũng sẽ có giá trị, đặc biệt nếu các phương pháp không qua nội soi để kiểm tra tính nhạy cảm , chẳng hạn như xét nghiệm phân tử của các mẫu phân. trở thành một lựa chọn khả thi. Trong trường hợp không có dữ liệu như vậy, chiến lược Maastricht kiểm tra tính nhạy cảm sau 2 liệu pháp không kết quả nên được xem xét trong hầu hết các trường hợp ( Hình 2 ) (BPA # 10).

10. Các chiến lược để thúc đẩy lĩnh vực và các liệu pháp điều chỉnh tiềm năng

Chiến lược hiệu quả nhất để quản lý kéo dài của vi khuẩn H pylori là ngăn ngừa tình trạng nhiễm vi khuẩn H pylori kéo dài bằng cách cải thiện tỷ lệ thành công của liệu pháp diệt khuẩn ban đầu.

Cá nhân hóa liệu pháp diệt trừ H pylori ban đầu bằng cách kết hợp các yếu tố di truyền, không di truyền của cá nhân vật chủ và vi sinh vật ( Hình 1 ) có thể giúp đạt được điều này bằng cách thay đổi mô hình liệu pháp kinh nghiệm đơn thuần. Nghiên cứu cụ thể về dân số với sự tập trung vào đặc điểm chủng tộc, dân tộc và nhóm tuổi có thể chỉ ra các yếu tố quyết định ảnh hưởng đến sự thành công trong việc tiêu diệt vi khuẩn ở Hoa Kỳ. Thông tin về tỷ lệ thành công tại địa phương sẽ cải tiến thêm việc lựa chọn phác đồ. Cơ quan đăng ký Liên Âu về quản lý H pylori 44 là một trong những nguyên mẫu để mô phỏng. Lý tưởng nhất, một mô hình như vậy sẽ bao gồm việc thu thập và báo cáo có hệ thống , cùng với cập nhật định kỳ về tỷ lệ diệt khuẩn cục bộ theo phác đồ cụ thể — bao gồm các phác đồ điều trị nhiễm trùng nguyên phát và kéo dài — cùng với dữ liệu cấp độ cá nhân chưa xác định được có liên quan như nhân khẩu học, tiền sử hút thuốc – dữ liệu về bệnh sử, tiếp xúc với kháng sinh trước đây và dữ liệu về độ nhạy cảm với kháng sinh, nếu có. Dữ liệu tổng hợp nên được công bố công khai để hướng dẫn lựa chọn liệu pháp diệt khuẩn H pylori (BPA # 11). Thông tin này có thể được sử dụng cho cả lựa chọn điều trị ban đầu và điều trị kéo dài.

Thử nghiệm độ nhạy của kháng sinh H pylori không xâm lấn trên phân, để thay thế thử nghiệm độ nhạy hiện tại bằng cách sử dụng các mẫu nội soi, sẽ vượt qua nhiều rào cản giới hạn tỷ lệ, ngăn cản việc tiếp nhận rộng rãi thử nghiệm độ nhạy. Xét nghiệm phân tử trong phân để tìm một số lượng nhỏ các đột biến đã biết gây ra tình trạng kháng clarithromycin hoặc levofloxacin là tương đối đơn giản, vì có một số bộ dụng cụ thương mại cho những loại thuốc này sử dụng phản ứng chuỗi polymerase. Tuy nhiên, công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo mang lại tiềm năng phát hiện dấu vết kháng thuốc của tất cả các loại kháng sinh được xem xét trong liệu pháp điều trị H pylori. Mặc dù tiện ích lâm sàng của việc sử dụng các dự đoán dựa trên xét nghiệm phân để hướng dẫn liệu pháp kháng sinh vẫn chưa được xác định đầy đủ, nhưng việc thu thập thông tin này sẽ tạo ra một đường dẫn dữ liệu để đẩy nhanh việc thiết lập các sổ đăng ký giám sát, vốn là cần thiết ngay lập tức. Chung tay, thực hiện và tuân thủ các chỉ số chất lượng tiêu chuẩn dựa trên các hướng dẫn lâm sàng hiện hành, bao gồm cả xét nghiệm xác nhận loại trừ phù hợp ở tất cả các cá nhân được điều trị H pylori, sẽ đồng thời thúc đẩy các chương trình giám sát và làm giảm sự thay đổi mô hình thực hành cao quan sát được trong quản lý- đề cập đến mắc H pylori kéo dài.

Mặc dù tỷ lệ kháng thuốc ngày càng tăng, tác động toàn cầu của việc lạm dụng kháng sinh, cũng như chi phí cao liên quan đến thất bại điều trị, ước tính ít nhất là 33 tỷ đô la chỉ riêng ở Hoa Kỳ, 45 không có liệu pháp điều trị kháng H pylori thực sự mới nào được nhìn thấy tại tương lai. Cần thúc đẩy sự phát triển của các chất kháng khuẩn mới hơn chống lại H pylori, cũng như nên điều tra về việc sử dụng lại các chất kháng khuẩn đã có sẵn với các cơ chế hoạt động thay thế chống lại H pylori. Ví dụ, việc bổ sung axit clavulanic vào các phác đồ dựa trên amoxicillin đã làm tăng 10% đến 20% tỷ lệ diệt khuẩn thành công, mặc tuy nhiên vẫn cần có nhiều nghiên cứu chặt chẽ hơn.

Ngoài ra còn có một số dữ liệu đầy hứa hẹn cho các thuốc bổ trợ không kháng sinh, chẳng hạn như statin 47–49 và men vi sinh. 50 –54 Về vấn đề thứ hai, ngày càng có nhiều dữ liệu ủng hộ lợi ích của men vi sinh có chứa Lactobacillus và Bifido -bacterium đối với sự thành công trong việc loại trừ H pylori thông qua tác dụng ức chế cũng như nâng cao khả năng dung nạp của bệnh nhân đối với liệu pháp diệt trừ H pylori, dẫn đến cải thiện sự tuân thủ. Cho đến nay, ít nhất 20 thử nghiệm lâm sàng và một số phân tích tổng hợp đã đánh giá tác động của chế phẩm sinh học đối với vi khuẩn H pylori tẩy trừ vi khuẩn H pylori , mặc dù không nhất thiết là H pylori kéo dài 50–54 ; những điều này hầu hết là tích cực, nhưng có sự không đồng nhất của thử nghiệm đáng kể và những lo ngại về chất lượng nghiên cứu. Nói chung, có rất ít dữ liệu để hướng dẫn thời gian, công thức, liều lượng, liệu trình tối ưu và lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho các liệu pháp bổ trợ này, và việc sử dụng chúng do đó nên được coi là thử nghiệm (BPA # 12). Điều tra nghiêm ngặt hơn nữa ở các quần thể Hoa Kỳ và đặc biệt trong trường hợp nhiễm vi khuẩn H pylori kéo dài sẽ có giá trị, đặc biệt là do tác dụng ngoại ý và chi phí nói chung có lợi của các tác nhân này.

Kết luận

Quản lý vi khuẩn H.pylori ngày càng trở nên khó khăn do tỷ lệ diệt khuẩn thành công ngày càng giảm cùng với việc gia tăng tình trạng kháng thuốc kháng sinh, dẫn đến nhiều ca nhiễm H pylori hơn mà hiện nay không thể điều trị được bằng các liệu pháp đầu tay. Theo đó, CPU này được phát triển để cung cấp cho các nhà lâm sàng lời khuyên thiết thực về cách quản lý những bệnh nhân mà việc điều trị H pylori ban đầu không thành công. Khi xem xét các tác động sức khỏe cộng đồng chính liên quan đến kéo dài H pylori liên quan đến các biến chứng và chi phí liên quan đến bệnh và điều trị, rõ ràng cần phải ưu tiên các phương pháp tiếp cận có hệ thống để cải thiện tỷ lệ diệt khuẩn H pylori thành công với số lần điều trị ít nhất.

Ảnh 1: Dòng 57 (1)

Ảnh 2: Dòng 57 (2) 

Bảng 1: Table 1Second-Line Therapies for Helicobacter pylori Eradication, Based on Selected International Guidelinesa

References

• Hooi J.K.Y.
• Lai W.Y.
• Ng W.K.
• et al.

1. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis.
   Gastroenterology. 2017; 153: 420-429
2. View in Article
   • Scopus (1027)
   • PubMed
   • Abstract
   • Full Text
   • Full Text PDF
   • Google Scholar
   • Plummer M.
   • Franceschi S.
   • Vignat J.
   • et al.
3. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori.
   Int J Cancer. 2015; 136: 487-490
4. View in Article
   • Scopus (473)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Scholar
   • Linz B.
   • Balloux F.
   • Moodley Y.
   • et al.
5. An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori.
   Nature. 2007; 445: 915-918
6. View in Article
   • Scopus (676)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Scholar
   • Chey W.D.
   • Leontiadis G.I.
   • Howden C.W.
   • et al.
7. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection.
   Am J Gastroenterol. 2017; 112: 212-239
8. View in Article
   • Scopus (582)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Scholar
   • Boltin D.
   • Levi Z.
   • Gingold-Belfer R.
   • et al.
9. Effect of previous nitroimidazole treatment on Helicobacter pylori eradication success.
   J Clin Gastroenterol. 2020; 54: 333-337
10. View in Article
    • Scopus (3)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Boltin D.
    • Levi Z.
    • Gingold-Belfer R.
    • et al.
11. Impact of previous exposure to macrolide antibiotics on Helicobacter pylori infection treatment outcomes.
    Am J Gastroenterol. 2019; 114: 900-906
12. View in Article
    • Scopus (18)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Megraud F.
    • Coenen S.
    • Versporten A.
    • et al.
13. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption.
    Gut. 2013; 62: 34-42
14. View in Article
    • Scopus (652)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Savoldi A.
    • Carrara E.
    • Graham D.Y.
    • Conti M.
    • Tacconelli E.
15. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis in World Health Organization regions.
    Gastroenterology. 2018; 155: 1372-1382.e17
16. View in Article
    • Scopus (366)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Ong S.
    • Kim S.E.
    • Kim J.H.
    • et al.
17. Helicobacter pylori eradication rates with concomitant and tailored therapy based on 23S rRNA point mutation: a multicenter randomized controlled trial.
    Helicobacter. 2019; 24e12654
18. View in Article
    • Scopus (16)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Liou J.-M.
    • Chen P.-Y.
    • Luo J.-C.
    • et al.
19. Efficacies of genotypic resistance-guided vs empirical therapy for refractory Helicobacter pylori Infection.
    Gastroenterology. 2018; 155: 1109-1119
20. View in Article
    • Scopus (34)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Lee M.
    • Kemp J.A.
    • Canning A.
    • et al.
21. A randomized controlled trial of an enhanced patient compliance program for Helicobacter pylori therapy.
    Arch Intern Med. 1999; 159: 2312-2316
22. View in Article
    • Scopus (93)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Murakami T.T.
    • Scranton R.A.
    • Brown H.E.
    • et al.
23. Management of Helicobacter pylori in the United States: results from a national survey of gastroenterology physicians.
    Prev Med. 2017; 100: 216-222
24. View in Article
    • Scopus (16)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Gong Y.
    • Yuan Y.
25. Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy.
    Crit Rev Microbiol. 2018; 44: 371-392
26. View in Article
    • Scopus (26)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Graham D.Y.
    • Canaan Y.
    • Maher J.
    • et al.
27. Rifabutin-based triple therapy (RHB-105) for Helicobacter pylori eradication: a double-blind, randomized, controlled trial.
    Ann Intern Med. 2020; 172: 795-802
28. View in Article
    • Scopus (28)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Gisbert J.P.
    • Calvet X.
29. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection.
    Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35: 209-221
30. View in Article
    • Scopus (140)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Duck W.M.
    • Sobel J.
    • Pruckler J.M.
    • et al.
31. Antimicrobial resistance incidence and risk factors among Helicobacter pylori-infected persons, United States.
    Emerging Infect Dis. 2004; 10: 1088-1094
32. View in Article
    • Scopus (168)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Shiota S.
    • Reddy R.
    • Alsarraj A.
    • et al.
33. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori among male United States veterans.
    Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 1616-1624
34. View in Article
    • Scopus (105)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Graham D.Y.
    • Lew G.M.
    • Malaty H.M.
    • et al.
35. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy.
    Gastroenterology. 1992; 102: 493-496
36. View in Article
    • Scopus (574)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Buring S.M.
    • Winner L.H.
    • Hatton R.C.
    • Doering P.L.
37. Discontinuation rates of Helicobacter pylori treatment regimens: a meta-analysis.
    Pharmacotherapy. 1999; 19: 324-332
38. View in Article
    • Scopus (25)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Luo M.
    • Hao Y.
    • Tang M.
    • et al.
39. Application of a social media platform as a patient reminder in the treatment of Helicobacter pylori.
    Helicobacter. 2020; 25e12682
40. View in Article
    • Scopus (9)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Wang T.
    • Yang X.
    • Li Y.
    • et al.
41. Twice daily short-message-based re-education could improve Helicobacter pylori eradication rate in young population: a prospective randomized controlled study.
    Helicobacter. 2019; 24: e12569
42. View in Article
    • Scopus (12)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Erah P.O.
    • Goddard A.F.
    • Barrett D.A.
    • Shaw P.N.
    • Spiller R.C.
43. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection.
    J Antimicrob Chemother. 1997; 39: 5-12
44. View in Article
    • Scopus (204)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Furuta T.
    • Graham D.Y.
45. Pharmacologic aspects of eradication therapy for Helicobacter pylori infection.
    Gastroenterol Clin North Am. 2010; 39: 465-480
46. View in Article
    • Scopus (77)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Hagymási K.
    • Müllner K.
    • Herszényi L.
    • et al.
47. Update on the pharmacogenomics of proton pump inhibitors.
    Pharmacogenomics. 2011; 12: 873-888
48. View in Article
    • Scopus (60)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Kuo C.-H.
    • Lu C.-Y.
    • Shih H.-Y.
    • et al.
49. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication.
    World J Gastroenterol. 2014; 20: 16029-16036
50. View in Article
    • Scopus (58)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Martis S.
    • Peter I.
    • Hulot J.S.
    • et al.
51. Multi-ethnic distribution of clinically relevant CYP2C genotypes and haplotypes.
    Pharmacogenomics J. 2013; 13: 369-377
52. View in Article
    • Scopus (73)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • El Rouby N.
    • Lima J.J.
    • Johnson J.A.
53. Proton pump inhibitors: from CYP2C19 pharmacogenetics to precision medicine.
    Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14: 447-460
54. View in Article
    • Scopus (58)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Ishizaki T.
    • Sohn D.R.
    • Kobayashi K.
    • et al.
55. Interethnic differences in omeprazole metabolism in the two S-mephenytoin hydroxylation phenotypes studied in Caucasians and Orientals.
    Ther Drug Monit. 1994; 16: 214-215
56. View in Article
    • Scopus (95)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Suzuki T.
    • Matsuo K.
    • Ito H.
    • et al.
57. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication.
    Am J Med. 2006; 119: 217-224
58. View in Article
    • Scopus (142)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Mejías-Luque R.
    • Gerhard M.
59. Immune evasion strategies and persistence of Helicobacter pylori.
    Curr Top Microbiol Immunol. 2017; 400: 53-71
60. View in Article
    • PubMed
    • Google Scholar
    • Camargo M.C.
    • Piazuelo M.B.
    • Mera R.M.
    • et al.
61. Effect of smoking on failure of H. pylori therapy and gastric histology in a high gastric cancer risk area of Colombia.
    Acta Gastroenterol Latinoam. 2007; 37: 238-245
62. View in Article
    • PubMed
    • Google Scholar
    • Correa P.
    • van Doorn L.J.
    • Bravo J.C.
    • et al.
63. Unsuccessful treatment results in survival of less virulent genotypes of Helicobacter pylori in Colombian patients.
    Am J Gastroenterol. 2000; 95: 564-566
64. View in Article
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Suzuki T.
    • Matsuo K.
    • Sawaki A.
    • et al.
65. Systematic review and meta-analysis: importance of CagA status for successful eradication of Helicobacter pylori infection.
    Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 273-280
66. View in Article
    • Scopus (55)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Fallone C.A.
    • Chiba N.
    • van Zanten S.V.
    • et al.
67. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults.
    Gastroenterology. 2016; 151: 51-69.e14
68. View in Article
    • Scopus (415)
    • PubMed
    • Abstract
    • Full Text
    • Full Text PDF
    • Google Scholar
    • Liu W.Z.
    • Xie Y.
    • Lu H.
    • et al.
69. Fifth Chinese National Consensus Report on the management of Helicobacter pylori infection.
    Helicobacter. 2018; 23e12475
70. View in Article
    • Scopus (128)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Malfertheiner P.
    • Megraud F.
    • O’Morain C.A.
    • et al.
71. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report.
    Gut. 2017; 66: 6-30
72. View in Article
    • Scopus (1448)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Muñoz N.
    • Sánchez-Delgado J.
    • Baylina M.
    • et al.
73. Systematic review, meta-analysis, and meta-regression: successful second-line treatment for Helicobacter pylori.
    Helicobacter. 2018; 23e12488
74. View in Article
    • Scopus (10)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Yeo Y.H.
    • Hsu C.-C.
    • Lee C.-C.
    • et al.
75. Systematic review and network meta-analysis: comparative effectiveness of therapies for second-line Helicobacter pylori eradication.
    J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34: 59-67
76. View in Article
    • Scopus (14)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
77. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. European Helicobacter pylori Study Group.
    Gut. 1997; 41: 8-13
78. View in Article
    • Scopus (1106)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Ji Y.
    • Lu H.
79. Meta-analysis: high-dose vs. low-dose metronidazole-containing therapies for Helicobacter pylori eradication treatment.
    PLoS One. 2018; 13e0189888
80. View in Article
    • Scopus (12)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Furuta T.
    • Sugimoto M.
    • Yamade M.
    • et al.
81. Effect of dosing schemes of amoxicillin on eradication rates of Helicobacter pylori with amoxicillin-based triple therapy.
    J Clin Pharmacol. 2014; 54: 258-266
82. View in Article
    • Scopus (36)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Pohl D.
    • Keller P.M.
    • Bordier V.
    • et al.
83. Review of current diagnostic methods and advances in Helicobacter pylori diagnostics in the era of next generation sequencing.
    World J Gastroenterol. 2019; 25: 4629-4660
84. View in Article
    • Scopus (42)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • López-Góngora S.
    • Puig I.
    • Calvet X.
    • et al.
85. Systematic review and meta-analysis: susceptibility-guided versus empirical antibiotic treatment for Helicobacter pylori infection.
    J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 2447-2455
86. View in Article
    • Scopus (88)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • McNicholl A.G.
    • Gasbarrini A.
    • Tepes B.
    • et al.
87. Tu1327 Pan-European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg): interim analysis of non-bismuth quadruple concomitant treatment.
    Gastroenterology. 2016; 150: S875
88. View in Article
    • PubMed
    • Google Scholar
    • Malnick S.D.H.
    • Melzer E.
    • Attali M.
    • et al.
89. Helicobacter pylori: friend or foe?.
    World J Gastroenterol. 2014; 20: 8979-8985
90. View in Article
    • PubMed
    • Google Scholar
    • Alrabadi N.
    • Albustami I.S.
    • Abuhayyeh H.A.
    • et al.
91. Clavulanic acid in the scope of Helicobacter pylori treatment: a literature review and beyond. Curr Clin Pharmacol.
    (Published online July 2, 2020)
    https://doi.org/10.2174/1574884715666200702121417
92. View in Article
    • Google Scholar
    • Sarkeshikian S.S.
    • Ghadir M.R.
    • Alemi F.
    • et al.
93. Atorvastatin in combination with conventional antimicrobial treatment of Helicobacter pylori eradication: a randomized controlled clinical trial.
    J Gastroenterol Hepatol. 2020; 35: 71-75
94. View in Article
    • Scopus (5)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Hassan A.M.
    • Shawky M.A.E.-G.
    • Mohammed A.Q.
    • et al.
95. Simvastatin improves the eradication rate of Helicobacter pylori: upper Egypt experience.
    Infect Drug Resist. 2019; 12: 1529-1534
96. View in Article
    • Scopus (3)
    • PubMed
    • Crossref
    • Google Scholar
    • Liao W.-C.
    • Huang M.-Z.
    • Wang M.L.
    • et al.
97. Statin decreases Helicobacter pylori burden in macrophages by promoting autophagy.
    Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 203
98. View in Article
    • PubMed
    • Google Scholar
    • Feng J.-R.
    • Wang F.
    • Qiu X.
    • et al.
99. Efficacy and safety of probiotic-supplemented triple therapy for eradication of Helicobacter pylori in children: a systematic review and network meta-analysis.
    Eur J Clin Pharmacol. 2017; 73: 1199-1208
100. View in Article
     • Scopus (51)
     • PubMed
     • Crossref
     • Google Scholar
     • Lau C.S.M.
     • Ward A.
     • Chamberlain R.S.
101. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: a meta-analysis.
     Infect Drug Resist. 2016; 9: 275-289
102. View in Article
     • Scopus (36)
     • PubMed
     • Crossref
     • Google Scholar
     • Dang Y.
     • Reinhardt J.D.
     • Zhou X.
     • et al.
103. The effect of probiotics supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during eradication therapy: a meta-analysis.
     PLoS One. 2014; 9e111030
104. View in Article
     • Scopus (79)
     • PubMed
     • Crossref
     • Google Scholar
     • McFarland L.V.
     • Huang Y.
     • Wang L.
     • et al.
105. Systematic review and meta-analysis: multi-strain probiotics as adjunct therapy for Helicobacter pylori eradication and prevention of adverse events.
     United European Gastroenterol J. 2016; 4: 546-561
106. View in Article
     • Scopus (68)
     • PubMed
     • Crossref
     • Google Scholar
     • Wang Z.-H.
     • Gao Q.-Y.
     • Fang J.-Y.
107. Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy.
     J Clin Gastroenterol. 2013; 47: 25-32
108. View in Article
     • Scopus (109)
     • PubMed
     • Crossref
     • Google Scholar

Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của Vinmec. Việc sao chép, sử dụng phải được Vinmec chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. Vinmec không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. Vinmec không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết: Vinmec sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc Vinmec được liên kết với website www.vinmec.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0