Viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA có liên quan đến u quái buồng trứng

Ngày xuất bản: 05/07/2025Ngày phát hành: 05/07/2025

Nhóm tác giả: Phạm Bá Nha¹, Nguyễn Đình Tời¹, Lê Thiện Thái¹, Đinh Thị Hiền Lê¹

1. Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

Viêm não tự miễn là tình trạng một nhóm các rối loạn đặc trưng bởi các triệu chứng rối loạn chức năng hệ viền và ngoài hệ viền xảy ra liên quan đến các kháng thể chống lại các kháng nguyên nội bào, synap hoặc các protein khu trú trên bề mặt tế bào thần kinh. Bệnh viêm não thụ thể kháng NMDA (thể N-methyl-D-aspartate) được mô tả lần đầu năm 2007 và trở thành một trong những bệnh viêm não tự miễn được công nhận thường xuyên nhất. Bệnh chiếm ưu thế ở phụ nữ (81%) và bệnh nhân trẻ tuổi (37% <18 tuổi, 95% <45 tuổi), trong đó có tới 58% phụ nữ trên 18 tuổi có u quái buồng trứng. Các triệu chứng lâm sàng được ghi nhận gồm rối loạn tâm thần (lo lắng, kích động, hành vi kỳ quái, ảo giác, hoang tưởng và suy giảm trí nhớ); co giật và trạng thái động kinh; các triệu chứng thần kinh khác (loạn trương lực cơ, rối loạn vận động mắt,…) và rối loạn thông khí trung tâm. Việc chẩn đoán tình trạng này có thể gặp khó khăn do các triệu chứng không đặc hiệu, thường dẫn đến chậm trễ trong việc điều trị thích hợp. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời bệnh viêm não thụ thể kháng NMDA, đặc biệt ở phụ nữ trẻ có u quái buồng trứng, đã cải thiện đáng kể cơ hội phục hồi sức khỏe hoàn toàn và cải thiện tiên lượng về sức khỏe sinh sản của người bệnh.

I. GIỚI THIỆU

Viêm não tự miễn là một tình trạng hiếm gặp đặc trưng bởi viêm não do đáp ứng miễn dịch bất thường với kháng nguyên của cơ thể. Phản ứng miễn dịch bất thường này được kích hoạt bởi các yếu tố như khối u, tình trạng nhiễm trùng trước đó hoặc các cơ chế chưa được biết đến. Khi tấn công nhầm vào các tế bào nhu mô não, dẫn đến tình trạng viêm và tổn thương tế bào, gây ra một loạt các triệu chứng tâm thần kinh do rối loạn chức năng hệ viền và ngoài hệ viền. Bệnh thường ảnh hưởng đến trẻ em và người trẻ tuổi, tỷ lệ nữ giới chiếm ưu thế (nữ/nam là 4/1) và hơn 50% số phụ nữ có liên quan đến u quái buồng trứng [2].

Các triệu chứng đầu tiên được ghi nhận thường là sốt, đau đầu và mất phương hướng [11]. Sau đó là hành vi bất thường, đặc trưng bởi rối loạn tâm thần hoặc các triệu chứng cảm xúc, tiến triển thành biểu hiện lâm sàng rõ rệt trong vòng một tháng [4, 11]. Vào cuối tháng đầu tiên, khoảng 87% bệnh nhân có từ bốn nhóm triệu chứng sau trở lên: hành vi và nhận thức bất thường, suy giảm trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ, co giật, cử động bất thường (chẳng hạn như rối loạn vận động vùng miệng, chi hoặc thân), mất ý thức hoặc rối loạn chức năng thần kinh tự chủ, giảm thông khí trung tâm và mất điều hòa tiểu não hoặc liệt nửa người [4, 19].

Hình 1: Cơ chế gây bệnh [14].

Cơ chế viêm não tự miễn có thể được chia thành 2 nhóm dựa trên vị trí của kháng nguyên gồm kháng nguyên trên bề mặt tế bào thần kinh/synap thần kinh và nhóm các kháng nguyên nội bào. Kháng thể chống lại kháng nguyên nội bào hay hội chứng thần kinh cận u cổ điển liên quan kháng nguyên Hu (ANNA1), Ma2, GAD, xảy ra liên quan đến cơ chế gây độc tế bào qua trung gian tế bào lympho T CD8 [4, 14]. Kháng nguyên được bộc lộ trong nhân hay bào tương của tế bào u, đồng thời cũng được bộc lộ (expressed) ở tế bào thần kinh. Tại tế bào thần kinh, kháng nguyên hiển thị trên phân tử MHC lớp I được kích hoạt và có thể tiếp cận với tế bào T gây độc [14]. Khi này, tế bào thần kinh bị tổn thương không hồi phục và gây chết tế bào, do vậy thường đáp ứng kém với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và có tiên lượng xấu hơn [15].

Ngược lại, các kháng thể hướng đến bề mặt tế bào thần kinh/synap thần kinh có tác dụng trực tiếp lên các kháng nguyên đích của chúng. Các kháng nguyên đặc trưng là các receptor ở synap thần kinh như receptor NMDA gây bệnh viêm não tự miễn kháng thể NMDA-R, thường gặp ở bệnh nhân có u quái buồng trứng kèm theo; receptor AMPA liên quan với ung thư tuyến ức và ung thư phổi tế bào nhỏ, receptor mGluR5 liên quan với u lympho Hodgkin [4]. Trong viêm não thụ thể kháng NMDA và thụ thể AMPA, các kháng thể dẫn đển giảm đặc hiệu của các thụ thể synap tương ứng. Rối loạn được nghiên cứu nhiều nhất là viêm não kháng thụ thể NMDA, trong đó các kháng thể tạo ra sự giảm phụ thuộc vào hiệu giá của các thụ thể, liên kết chéo và nội tại của các thụ thể. Những tác động này có thể đảo ngược khi loại bỏ các kháng thể khỏi các tế bào thần kinh, do vậy bệnh thường đáp ứng tốt với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Trong bệnh viêm não kháng thụ thể NMDA, có bằng chứng về việc sản xuất cục bộ các kháng thể trong não và màng não cùng với sự hiện diện của tế bào lympho B và tương bào.

Hình 2: Hình ảnh thần kinh đặc hiệu ở người bệnh viêm não kháng thụ thể NDMA [16].

Thâm nhiễm tế bào lympho nằm rải rác ở các màng não mềm và phân bố quanh mạch máu, và lan rộng cả ở nhu mô não. Sự lắng đọng đáng kể của IgG được xác định chủ yếu ở vùng hải mã. Những phát hiện ngoài thùy thái dương bao gồm ít hơn sự mất tế bào thần kinh hình nón và sự tăng sinh vi đệm ở tủy sống và hành não. Tế bào lympho T xâm nhập (chủ yếu trong vùng màng não mỏng và xung quanh các mạch máu) và các dấu hiệu gây độc tế bào (như granzyme-B và perforin) rất hiếm gặp trong não và tủy sống. Tế bào B chủ yếu được tìm thấy trong các vùng quanh mạch máu. Các tế bào plasma tiết kháng thể chủ yếu được tìm thấy ở các khoảng quanh mạch máu, khoảng kẽ và Virchow– Robin. Sự lắng đọng IgG (chủ yếu là IgG1 và 3 phân nhóm) được thấy khắp hệ thần kinh trung ương, nhưng không có sự lắng đọng bổ thể. Ngược lại, các khối u trình diện đối với cả marker gây độc tế bào và bổ thể [16].

Trường hợp viêm não tự miễn đầu tiên có liên quan đến u quái buồng trứng được mô tả lần đầu năm 1997 tại Nhật Bản [12]. Dalmau và cộng sự đã xác định được kháng thể chống lại NMDA-R gây bệnh viêm não tự miễn có hồi phục năm 2007 [13]. Hiện nay trên thế giới cũng có một số báo cáo các trường hợp ca bệnh riêng lẻ, các bài báo tổng quan y văn về vấn đề này.

Tại Việt Nam có báo cáo 2 ca bệnh được ghi nhận tại bệnh viện Bạch Mai trong năm 2017 – 2018 với chẩn đoán viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA có u quái buồng trứng [11]. Trong bài báo này chúng tôi minh hoa chuỗi ca bệnh gồm 09 trường hợp viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA có liên quan u quái buồng trứng, nhằm tìm hiểu sâu hơn về biểu hiện lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng, kế hoạch theo dõi quản lý người bệnh, đáp ứng với điều trị và kết quả lâu dài của những trường hợp này.

Bệnh viêm não tự miễn có liên quan u quái buồng trứng chiếm ưu thế ở phụ nữ (81%) và bệnh nhân trẻ trong độ tuổi sinh sản (37% <18 tuổi, 95% <45 tuổi), trong đó có tới 58% phụ nữ trên 18 tuổi có u quái buồng trứng [4]. Điều trị bệnh bao gồm loại bỏ khối u buồng trứng kết hợp liệu pháp miễn dịch. Việc phẫu thuật bóc u hoặc cắt buồng trứng có thể ảnh hưởng tới chức năng sinh sản của người phụ nữ. Một vài báo cáo case lâm sàng trên thế giới chỉ ra bằng chứng rằng phụ nữ sau điều trị viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA có u quái buồng trứng vẫn có khả năng mang thai và sinh con [17, 18]. Một số thai phụ tái phát bệnh, trong đó 2/7 trường hợp bị sẩy thai hoặc phải đình chỉ thai nghén, còn lại 5/7 trường hợp có kết cục thai kỳ không biến chứng ở cả mẹ và con [17]. Tuy nhiên chưa có nhiều thông tin chắc chắn về tiên lượng chức năng sinh sản của phụ nữ sau điều trị và việc điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và loại bỏ u buồng trứng có phải là yếu tố gây bất lợi cho thai kỳ hay không.

Theo dõi sau điều trị bao gồm đánh giá trạng thái thần kinh qua thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) định kỳ mỗi 4, 8, 12, 18, 24 tháng kể từ thời điểm khởi phát triệu chứng [19] và siêu âm nhằm tìm kiếm u buồng trứng tái phát. Bệnh được đánh giá hồi phục tốt khi điểm mRS ≤ 2. Các yếu tố dự đoán khả năng phục hồi tốt sau điều trị bao gồm không cần điều trị tại ICU, điều trị sớm bằng cả liệu pháp miễn dịch và loại bỏ khối u buồng trứng, và bệnh ít nghiêm trọng trong 4 tuần kể từ khi khởi phát [19].

II. Phương pháp

Nghiên cứu quan sát được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 12/2016 đến tháng 12/2023, các thông tin lâm sàng được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, bao gồm thông tin nhân khẩu học, tiền sử, triệu chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm, phương thức điều trị, đáp ứng với điều trị. Đồng thời thông tin về tình trạng sức khỏe tâm thần kinh, sức khỏe sinh sản được thu thập qua các lần tái khám. Những bệnh nhân sau 2 năm được giữ liên lạc và theo dõi bằng cách liên lạc trực tiếp với bệnh nhân và người nhà. Tất cả dữ liệu được lưu trữ an toàn để đảm tính bảo mật thông tin cho bệnh nhân.

Các triệu chứng của bệnh được phân thành 8 nhóm: Rối loạn hành vi và nhận thức; trí nhớ; lời nói; co giật; rối loạn vận động; mất ý thức; rối loạn thần kinh thực vật; giảm thông khí trung tâm.

Tất cả 9 bệnh nhân đều được chẩn đoán Viêm não theo tiêu chuẩn của Hiệp hội viêm não quốc tế (2013).

Tiêu chuẩn chính (bắt buộc): bệnh nhân có thay đổi ý thức ở các mức độ (suy giảm ý thức, li bì hoặc thay đổi tính cách) kéo dài ≥24 giờ mà không xác định được nguyên nhân nào khác.
Tiêu chuẩn phụ:

Sốt ≥38 độ C trong 72 giờ trước hoặc sau khi xuất hiện triệu chứng.
Co giật toàn thể hoặc cục bộ không hoàn toàn do các rối loạn thần kinh trước đó.
Các dấu hiệu thần kinh khu trú mới xuất hiện.
Số lượng tế bào bạch cầu trong dịch não tủy ≥ 5/mm3.
Sự bất thường nhu mô não trên phim chẩn đoán hình ảnh xuất hiện mới hoặc khởi phát cấp tính.
Bất thường về điện não phù hợp với viêm não mà không phải do các nguyên nhân khác.

Chẩn đoán viêm não khi:

Có 1 tiêu chuẩn chính + 2 tiêu chuẩn phụ: có thể viêm não
Có 1 tiêu chuẩn chính + ≥3 tiêu chuẩn phụ: khả năng cao là viêm não hoặc chẩn đoán xác định viêm não.

Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn được làm xét nghiệm phát hiện các kháng thể IgG đối với tiểu đơn vị GluN1 (còn được gọi là NR1) của NMDAR trong huyêt thanh hoặc dịch não tủy giúp cho chân đoán xác định viêm não do kháng NMDAR. Xét nghiệm kháng thể này trong dịch não tủy có độ nhạy và đặc hiệu cao đối với bệnh viêm não kháng NMDAR. Đồng thời bệnh nhân được phát hiện khối u buồng trứng bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm ổ bụng, CT ổ bụng, khung chậu hoặc MRI.

Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và phẫu thuật loại bỏ u quái buồng trứng.

Liệu pháp miễn dịch bậc 1: Steroid, truyền tĩnh mạch Immunoglobulin, Plasmapheresis đơn thuần hoặc phối hợp.
Liệu pháp miễn dịch bậc 2: Rituximab, Cyclophosphamide đơn thuần hoặc phối hợp

Đánh giá điều trị ban đầu thất bại khi sau 4 tuần các triệu chứng không cải thiện và điểm mRS ≥4. Theo dõi sau điều trị:

Trong 12 tháng đầu, khám định kỳ mỗi 4 tháng, đánh giá trạng thái sức khỏe thần kinh theo thang điểm Rankin sửa đổi (mRS), siêu âm ổ bụng đánh giá u buồng trứng tái phát
Trong 12 tháng tiếp theo: khám định kỳ mỗi 6 tháng.
Theo dõi dài hạn: giữ liên lạc với bệnh nhân để theo dõi sức khỏe tâm thần kinh và sức khỏe sinh sản, khả năng mang thai và sinh con.

Đánh giá bệnh tái phát khi các triệu chứng khởi phát hoặc nặng lên sau ổn định tối thiểu 2 tháng.

III. Kết quả

Đặc điểm nhân khẩu học

Bảng 1: Đặc điểm nhân khẩu học

STT	Tuổi	Nghề nghiệp	Tiền sử sức khỏe
1	14	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
2	14	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
3	16	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
4	17	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
5	18	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
6	19	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
7	21	Học sinh – sinh viên	Khỏe mạnh
8	21	Tự do	Khỏe mạnh
9	31	Sư cô	Khỏe mạnh

Nhìn chung hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu đều là nữ giới trong độ tuổi sinh sản, có 4/9 (44%) bệnh nhân dưới 18 tuổi. Không ghi nhận tiền sử bệnh lý bất thường về bản thân và gia đình. Các triệu chứng báo trước thường gặp là sốt (44%) và đau đầu (67%).

2. Triệu chứng lâm sàng

Bảng 2: Các nhóm triệu chứng lâm sàng

Các nhóm triệu chứng lâm sàng	Số bệnh nhân	Tỷ lệ
Rối loạn hành vi và nhận thức	8	88,9%
Rối loạn trí nhớ	4	44,4%
Rối loạn lời nói	4	44,4%
Co giật	6	66,7%
Rối loạn vận động	5	55,6%
Mất ý thức	2	22,2%
Rối loạn thần kinh thực vật	5	55,6%
Giảm thông khí trung tâm	1	11,1%

Các triệu chứng lâm sàng được ghi nhận ở người bệnh được chia làm 8 nhóm, bao gồm: Rối loạn hành vi và nhận thức; rối loạn trí nhớ; rối loạn lời nói; co giật; rối loạn vận động; mất ý thức; rối loạn thần kinh thực vật và giảm thông khí trung tâm.

Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn hành vi và nhận thức cao, chiếm 8/9 bệnh nhân (88,9%). Các triệu chứng này xuất hiện sau khởi phát bệnh từ 2-3 tuần.

Các triệu chứng thần kinh như co giật (66,7%), suy giảm trí nhớ ngắn hạn (44,4%) cũng được ghi nhận.

Rối loạn vận động gặp ở 55,6%, các biểu hiện thường gặp là cơn gồng cứng và nhai tự động. Rối loạn thần kinh thực vật (55,6%). Biểu hiện của rối loạn thần kinh thực vật được ghi nhận gồm tiểu tiện không tự chủ. Có 5 trên 9 bệnh nhân rối loạn nặng và gặp các biến chứng như viêm phổi, viêm đường tiết niệu cần điều trị tại ICU.

Trong 4 tuần đầu của bệnh, đa số bệnh nhân biểu hiện từ 4 nhóm triệu chứng trở lên (78%), chỉ có 1 bệnh nhân (11%) chỉ biểu hiện 1 nhóm triệu chứng. Các bệnh nhân nặng biểu hiện nhiều triệu chứng và gặp thêm các biến chứng như viêm phổi, viêm đường tiết niệu cần điều trị tại ICU (56%).

Bảng 3: Số triệu chứng và mức độ nặng trong 4 tuần đầu của bệnh

n = 09

Số bệnh nhân

Tỷ lệ

Số triệu chứng

1
2
3
4
5
6
7
8

1
1
0
2
3
1
1
0

11%
11%
0%
22%
33%
11%
11%
0%

Điều trị tại ICU

Có

Không

56%

44%

3. Cận lâm sàng
Bảng 4: Các kết quả cận lâm sàng

Số bệnh nhân

Tỷ lệ

Tổng số bệnh nhân

100%

Điện não đồ

Sóng delta

Sóng beta

Sóng beta xen kẽ theta

Không có bất thường

45%

11%

33%

Dịch não tủy

Bạch cầu tăng

Pandy dương tính

Protein bình thường

Glucose bình thường

Kháng thể NMDA dương tính

67%

22%

100%

MRI sọ não

Không phát hiện bất thường

Thoái hóa Myeline chất trắng thùy trán 2 bên

78%

22%

Đặc điểm khối u

Vị trí: Phải/Trái/2 bên

Kích thước

Đặc điểm giải phẫu bệnh

U quái trưởng thành

U quái chưa trưởng thành

4/4/1

Dao động

67%

33%

Xét nghiệm có độ đặc hiệu cao nhất là phát hiện kháng thể IgG đối với tiểu đơn vị GluN1 (còn được gọi là NR1) của NMDAR trong dịch não tủy với 100% trường hợp dương tính. Xét nghiệm sinh hóa Glucose và protein dịch não tủy 100% cho kết quả bình thường, có 67% bệnh nhân có chỉ số bạch cầu tăng trong dịch não tủy (≥5 tế bào/mm3).

Chụp MRI sọ não có tới 89% cho hình ảnh bình thường, chỉ 1/9 trường hợp cho thấy tăng tín hiệu trên FLAIR ở các vùng vỏ não hoặc dưới vỏ (đồi thị, hạch nền, chất trắng).

EEG 1/3 các trường hợp không có bất thường, cácsóng bất thường chủ yếu là hoạt động sóng chậm (sóng delta), đôi khi cỏ hoạt động dạng động kinh, sóng beta hoặc xen kẽ sóng theta.

Khối u buồng trứng được xác định bằng CT, MRI hoặc siêu âm là một phương pháp phổ biến. 8 bệnh nhân có u quái 1 bên và 1 bệnh nhân có khối u ở cả 2 bên. Kích thước trung bình là 3 – 6 cm, khối to nhất được phát hiện là 10×13.6cm.

Đại thể khối u được quan sát có vỏ bọc nhẵn, bên trong chứa tổ chức bã đậu và lông, tóc.

Xét nghiệm giải phẫu bệnh khối u có thông tin của 7 bệnh nhân, cho kết quả 4 trường hợp là u quái trưởng thành, 3 trường hợp còn lại là u quái chưa trưởng thành, gồm có u quái không thành thục độ 1, độ 2 và độ 3.

4. Phương pháp điều trị

Tất cả 9 bệnh nhân đều được điều trị bằng phẫu thuật loại bỏ khối u buồng trứng kết hợp với liệu pháp miễn dịch.

4.1. Phương pháp ngoại khoa

Đa số được phẫu thuật nội soi, các trường hợp mổ mở do cas bệnh đầu tiên chưa có kinh nghiệm, bệnh nhân rất nặng và kích thước khối u lớn nên mổ mở và cắt khối u. Các cas bệnh sau đó được mổ nội soi và phẫu thuật bóc khối u buồng trứng, có 1 trường hợp cắt buồng trứng một bên do giải phẫu bệnh chứa khối u quái chưa trưởng thành (mổ lần 2 sau khi có giải phẫu bệnh lý).

Thời gian được can thiệp phẫu thuật cắt hoặc bóc khối u buồng trứng ở các bệnh nhân này tương đối sớm, trung bình là sau khởi phát bệnh 2–3 tuần (sớm nhất là sau 9 ngày, muộn nhất là sau 90 ngày biểu hiện các triệu chứng tâm thần nổi trội).

4.2. Phương pháp nội khoa

Liệu pháp miễn dịch bậc 1 gồm steroids, truyền tĩnh mạch Immunoglobulin và thay huyết tương sử dụng kết hợp hoặc đơn độc. Có 1 bệnh nhân (11%) kết hợp cả 3 liệu pháp miễn dịch bậc 1, 03 bệnh nhân (33%) sử dụng steroids đơn thuần, còn lại 67% (06cas) được kết hợp 2 trong 3 liệu pháp. Trong đó, 6 bệnh nhân (67%) đáp ứng tốt với điều trị, còn 3 bệnh nhân (33%) không đáp ứng hoặc đáp ứng hạn chế và cần sử dụng liệu pháp miễn dịch bậc 2 (Rituximab và Cyclophosphamide đơn thuần hoặc phối hợp). Tuy nhiên thời gian hồi phục, thời gian theo dõi sau mổ ở những bệnh nhân được sử dụng kết hợp 3 phương pháp liệu pháp miễn dịch không ngắn hơn so với nhóm được sử dụng 1 hoặc 2 phương pháp.

Điều trị triệu chứng gồm thuốc chống co giật, thuốc an thần và thuốc chống loạn thần. Kháng sinh được sử dụng cho những trường hợp có bội nhiễm vi khuẩn. Một bệnh nhân có xét nghiệm HSV IgM, IgG dương tính được dùng thêm thuốc kháng virus.

Bảng 5: Các phương pháp điều trị

Điều trị

Loại bỏ khối u buồng trứng

Liệu pháp miễn dịch bậc 1

Corticoid

Truyền tĩnh mạch Immunoglobulin

Thay huyết tương

Liệu pháp miễn dịch bậc 2

Rituximab + Cellcept

Điều trị triệu chứng

Thuốc chống co giật

Thuốc an thần

Thuốc chống loạn thần

Thuốc kháng virus

Thuốc kháng sinh

Số bệnh nhân

Tỷ lệ

100%

33%

44%

11%

100%

78%

44%

11%

100%

5. Theo dõi sau điều trị

Sau mổ bệnh nhân được theo dõi trong thời gian tối thiểu là 4 tháng, trong đó có 7 bệnh nhân (78%) hồi phục hoàn toàn và 2 bệnh nhân (22%) tử vong. 02 trường hợp tử vong được ghi nhận do biến chứng thần kinh và các biến chứng khác như viêm phổi, viêm đường tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết. Các bệnh nhân được hẹn tái khám định kỳ để thăm khám lâm sàng và theo dõi bằng ảnh cận lâm sàng.

Hình 3: Kết quả lâm sàng sau theo dõi trong 24 tháng

IV. Bản luận
1. Cơ chế bệnh sinh: Chùm ca bệnh gồm 09 trường hợp viêm não kháng NMDAR liên quan đến u quái buồng trứng được điều trị tại bệnh viện Bạch Mai và theo dõi trong khoảng thời gian từ tháng 12/2016 đến tháng 12/2023. Đây là một bệnh lý tự miễn đặc trưng bởi các triệu chứng rối loạn chức năng hệ viền và ngoài hệ viền xảy ra liên quan đến các kháng thể chống lại các kháng nguyên là synap hoặc các protein khu trú trên bề mặt tế bào thần kinh. Cơ chế bệnh sinh của viêm não thụ thể kháng NMDA liên quan đến u quái buồng trứng vẫn chưa thực sự rõ ràng. Các giả thuyết cho rằng kháng thể kháng NMDA-R có liên quan đến sự hiện diện của các khối u, chủ yếu là u quái buồng trứng, khi hệ miễn dịch chống lại các kháng nguyên NMDA hiện diện trong tế bào u, đồng thời các kháng nguyên này cũng bộc lộ trên bề mặt tế bào thần kinh. Các kháng thể này qua hàng rào máu não gây tổn thương tế bào nhu mô não gây ra các triệu chứng nặng nề về tâm thần kinh [4, 9]. Độ tuổi khởi phát trung bình là 19, chủ yếu ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản. Tương tự trong các nghiên cứu khác. Trong nghiên cứu chỉ có các bệnh nhân nữ do liên quan u quái buồng trứng [2, 4].

2. Triệu chứng và chẩn đoán: Thường găp triệu chứng báo trước của bệnh hay gặp là sốt (44%) và đau đầu (67%), tỷ lệ này cao hơn so với của Shan-Ji Li năm 2022 (sốt chiếm 19%; đau đầu gặp ở 26.4%) [1]. Ngoài ra các triệu chứng hay gặp khác là mệt mỏi, buồn nôn và nôn. Các triệu chứng không đặc hiệu này tương tự như triệu chứng của nhiễm virus, dễ gây chẩn đoán nhầm ở giai đoạn đầu với các bệnh viêm màng não hay các nhiễm khuẩn thần kinh khác [11].

Triệu chứng về tâm thần kinh phổ biến nhất là rối loạn hành vi và nhận thức (gặp ở 89% bệnh nhân). Tỷ lệ này cao hơn so với các nghiên cứu trên quy mô lớn khác (nghiên cứu của Maarten J. Titulaer năm 2013 là 68%, Shan-Ji Li năm 2022 là 23%) [1, 19]. Trong vòng 1 tháng sau khởi phát bệnh, 78% bệnh nhân xuất hiện từ 4 nhóm triệu chứng trở lên, bao gồm rối loạn hành vi và nhận thức; trí nhớ; lời nói; co giật; rối loạn vận động; mất ý thức; rối loạn thần kinh tự chủ và giảm thông khí trung tâm, tương tự với ghi nhận của Shan-Ji Li năm 2022 trên 50% bệnh nhân biểu hiện 3-5 nhóm triệu chứng trên . Trong đó, 56% bệnh nhân có triệu chứng thần kinh nặng cần điều trị tại ICU, so sánh với nghiên cứu khác, tỷ lệ nhập ICU là 71% [19].

Với đặc điểm dịch tễ học như trên, cần nghĩ đến chẩn đoán bệnh viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA ở những bệnh nhân nữ trẻ tuổi có các triệu chứng nặng nề về tâm thần kinh. Xét nghiệm có độ đặc hiệu cao nhất là tìm kháng thể IgG đối với tiểu đơn vị GluN1 (còn được gọi là NR1) của NMDAR trong dịch não tủy, với 100% bệnh nhân được chẩn đoán có mặt của kháng thể này trong dịch não tủy. Trong nghiên cứu của Maarten J. Titulaer năm 2013 cũng cho kết quả về độ đặc hiệu của xét nghiệm này là 100%, so sánh với phát hiện kháng thể trong huyết thanh có độ đặc hiệu 85% [19]. Các cận lâm sàng hỗ trợ chẩn bao gồm điện não đồ, MRI sọ não, xét nghiệm sinh hóa dịch não tủy. Chụp MRI sọ não không có bất thường ở 78% trường hợp, EEG chủ yếu là hoạt động sóng chậm, đôi khi có hoạt động động kinh không thường xuyên, không có giá trị chẩn đoán xác định viêm nào kháng NMDA.

3. Điều trị: Được ưu tiên lựa chọn gồm liệu pháp miễn dịch kết hợp phẫu thuật loại bỏ khối u buồng trứng. Các yếu tố dự báo kết quả điều trị tốt (mRS 0-2 điểm) bao gồm độ nặng của triệu chứng thấp (không cần điều trị ICU) và được điều trị sớm [19]. Hiệu quả của phương pháp sau 1 tháng điều trị đạt 56% bệnh nhân hồi phục tốt (mRS 0 – 2 điểm) và sau 12 tháng là 78%. Kết quả này tương đối khả quan, và khá tương đồng với nghiên cứu trên quy mô lớn khác (53% bệnh nhân hồi phục tốt sau 1 tháng và tăng lên 81% sau điều trị 24 tháng. Thời gian hồi phục trung bình là 18 tháng [19]. Trong các báo cáo khác, bệnh nhân được phối hợp phẫu thuật loại bỏ u buồng trứng và liệu pháp miễn dịch sớm cải thiên triệu chứng nhanh hơn so với người chỉ phẫu thuật hoặc sử dụng liệu pháp miễn dịch muộn hơn [11]. Theo Shan-Ji Li, có 4/155 bệnh nhân không được phẫu thuật loại bỏ khối u buồng trứng mà chỉ sử dụng liệu pháp miễn dịch cho kết quả cả 4 bệnh nhân đều tử vong [1], ngược lại 99/150 bệnh nhân hồi phục tốt sau phẫu thuật, 3/150 bệnh nhân tử vong sau phẫu thuật, và 47/150 trường hợp không có thông tin.

Tái phát có thể xảy ra khi liệu pháp miễn dịch bị suy giảm, hoặc có thể phản ánh sự tái phát của khối u hoặc sự tồn tại của khối u bị bỏ sót. Các bệnh nhân sống sót sau điều trị đều chưa ghi nhận trường hợp tái phát viêm não tự miễn trong 2 năm đầu. Có 1 bệnh nhân tái phát u buồng trứng, tuy nhiên không có biểu hiện triệu chứng về tâm thần kinh. Do vậy, hẹn bệnh nhân tái khám định kỳ nhằm theo dõi và phát hiện tình trạng tái phát sớm là cần thiết. Trong nghiên cứu của Maarten J. Titulaer năm 2013, tỷ lệ tái phát là 12%, trong đó những bệnh nhân không có khối u có tỷ lệ tái phát cao hơn so với bệnh nhân có khối u; bên cạnh đó việc sử dụng liệu pháp miễn dịch sớm cũng làm giảm tỷ lệ tái phát bệnh [19]. Trong các nghiên cứu khác, tỷ lệ tái phát là 20 – 24%, các yếu tố được cho là làm giảm tỷ lệ tái phát bao gồm biểu hiện bệnh nhẹ lúc khởi phát; khối u buồng trứng được phát hiện và loại bỏ; sử dụng liệu pháp miễn dịch bậc 2 trong giai đoạn đầu của bệnh [19, 20].

Theo dõi dài hạn chức năng sinh sản của bệnh nhân sau điều trị qua khả năng mang thai và sinh con. Tất cả các bệnh nhân sống sót sau điều trị trong nghiên cứu đều chưa kết hôm và chưa mang thai, do vậy còn hạn chế trong đánh giá vấn đề này. Tuy nhiên qua các báo cáo ca bệnh và tổng quan y văn trên thế giới đều cho thấy phụ nữ hoàn toàn có khả năng mang thai thành công sau khi bị viêm não tự miễn kháng NMDAR [17, 18]. Cần có các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai để hiểu rõ hơn về nguy cơ tương tác giữa mang thai và viêm não kháng NMDAR. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên xem xét các yếu tố dự đoán kết quả mang thai trong bệnh viêm não kháng NMDAR.

4. Kết luận: Viêm não tự miễn NMDA-R liên quan đến u quái buồng trứng là một hội chứng lâm sàng phức tạp. Chứng rối loạn này khá hiếm gặp và có nhiều biểu hiện về thần kinh và tâm thần nặng nề, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân đều đáp ứng tốt với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kết hợp loại bỏ khối u buồng trứng.

Việc điều trị bệnh viêm não thụ thể kháng NMDA-R đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành, có sự tham gia của các bác sĩ thần kinh, bác sĩ sản phụ khoa, bác sĩ ung thư và bác sĩ tâm thần… các yếu tố dự báo kết quả điều trị tốt bao gồm triệu chứng lúc khởi phát nhẹ và được điều trị kịp thời và phù hợp. Chưa có nhiều thông tin về tiên lượng chức năng sinh sản của bệnh nhân sau điều trị, cần có các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai để hiểu rõ hơn về nguy cơ tương tác giữa mang thai và viêm não kháng NMDAR.

Tài liệu tham khảo

Ovarian teratoma related anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: A case series and review of the literature: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9210914/
Update on the diagnosis and management of autoimmune encephalitis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7385764/
The Association of Ovarian Teratoma and Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: An Updated Integrative Review: https://www.mdpi.com/1422-0067/22/20/10911
A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066574/
Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the eff ects of antibodies: https://sci-hub.se/https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70224-2
Ovarian germ cell tumors: Pathology, epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis: https://www.uptodate.com/contents/ovarian-germ-cell-tumors-pathology-epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis
Ovarian germ cell tumour classification: views from the testis: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31846529/
Mature cystic teratomas of the ovary: case series from one institution over 34 years: https://www.ejog.org/article/S0301-2115(99)00141-4/fulltext
Paraneoplastic neurological syndromes associated with ovarian tumors: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00432-014-1745-9.pdf
A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066574/
Treatment of Anti–NMDA Receptor Encephalitis with Ovarian Teratoma Removal: A Literature Review and Two Case Reports: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7084035/
Reversible limbic encephalitis caused by ovarian teratoma: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9228272/
Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17262855/
Paraneoplastic encephalomyelopathies: pathology and mechanisms Andrew McKeon • Sean J. Pittock – 2011: https://sci-hub.se/10.1007/s00401-011-0876-1
Update on neurological paraneoplastic syndromes – Romana Höftberger – 2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335665/

Yoshiki Iemura: Histopathological characterization of the neuroglial tissue in ovarian teratoma associated with anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis https://sci-hub.se/https://doi.org/10.1111/pin.12732
Pregnancy and delivery in anti-NMDA receptor encephalitis survivors, Norito Kokubun, MD, PhD,corresponding author Tomoko Komagamine, MD, PhD, and Koichi Hirata, MD, PhD 2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5765914/
Hong Liu & Xiu Chen, Recurrent anti-NMDAR encephalitis during pregnancy combined with two antibodies positive 2021 https://link.springer.com/article/10.1007/s00737-021-01124-5
Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al.. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12:157–165 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3563251/
N-methyl-d-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes ;Sarosh R. Irani, 2010 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2877907/