MỚI

Bệnh viêm dạ dày tự miễn – Quan điểm của các nhà nghiên cứu bệnh học

Ngày xuất bản: 20/08/2022

Viêm dạ dày tự miễn (VDDTM) là tình trạng viêm teo niêm mạc dạ dày tập trung chủ yếu ở thân và phình vị do xuất hiện kháng thể chống lại tế bào thành của dạ dày và yếu tố nội tại, có thể dẫn đến phá hủy lớp niêm mạc dạ dày, hậu quả dẫn đến là thiếu máu và thiếu vitamin B12, thậm chí dẫn đến ung thư dạ dày

1. Tóm lược

Tỷ lệ mắc bệnh viêm dạ dày do nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori đang có chiều hướng giảm ở các nước phương Tây, nhưng tác động dịch tễ học và lâm sàng của bệnh viêm dạ dày tự miễn dịch ngày càng tăng – bệnh lý dạ dày là do sự xâm nhập tự miễn dịch nhắm vào các tế bào thành thông qua sự tương tác của các kháng thể tự động chống lại quá trình bơm proton tế bào thành và yếu tố nội tại, các tế bào T nhạy cảm. Với mục tiêu của sự lây nhiễm này, viêm dạ dày tự miễn thường chỉ giới hạn ở niêm mạc tiểu thể dạ dày. Trong những trường hợp phức tạp, biểu mô oxyntic được thay thế bằng niêm mạc teo (và chuyển sản), hình thành khối u thần kinh nội tiết dạ dày và ung thư biểu mô tuyến (loại ruột) có thể phát triển. Ngay cả các nghiên cứu về những thay đổi kiểu hình hoặc các tầng xảy ra trong môi trường tự miễn dịch này, không có dấu hiệu sinh học đáng tin cậy nào để xác định những bệnh nhân có nguy cơ phát triển ung thư dạ dày cao hơn. Việc tiêu chuẩn hóa các báo cáo mô học và phân loại viêm dạ dày tự miễn trong chẩn đoán là điều kiện tiên quyết để thực hiện các chiến lược phòng ngừa thứ phát dứt điểm dựa trên các phương pháp tiếp cận chẩn đoán đa mô thức tích hợp nội soi, huyết thanh học, mô học và lập hồ sơ phân tử.

2. Lời khuyên

Viêm dạ dày tự miễn (AIG) là một bệnh lý dạ dày đang dần phổ biến có tác động dịch tễ học và lâm sàng đáng kể đối với các nước phương Tây. Mặc dù đã có các nghiên cứu về những thay đổi kiểu hình hoặc các đợt xảy ra trong môi trường tự miễn dịch này, tuy nhiên các cơ chế gây bệnh vẫn chưa được làm rõ, báo cáo mô học không được chuẩn hóa, và cả nguy cơ ung thư liên quan đến AIG và các chiến lược phòng ngừa thứ cấp của căn bệnh này vẫn còn khó hiểu.

3. Giới thiệu

Mối quan hệ lâm sàng giữa các bệnh viêm dạ dày và bệnh thiếu máu ác tính đã được nghiên cứu sớm vào đầu thế kỷ trước. Năm 1935, trong cuốn “Viêm dạ dày và những hậu quả”, Knud Faber đã viết: “… nhiều quan sát, thử nghiệm đồng tình với giả thuyết viêm dạ dày là nguyên nhân gây ra chứng chán ăn, thường thấy ở những bệnh nhân bị thiếu máu ác tính. Tất cả những vấn đề liên quan đến bệnh thiếu máu ác tính, và các dạng thiếu máu khác mà chúng tôi phát hiện thấy ở những bệnh nhân mắc chứng trầm cảm, phải được xác định sớm. … Không thể tránh được các tình trạng tương tự như trong bệnh thiếu máu ác tính được coi là nguyên nhân của bệnh thiếu máu do loét dạ dày vi tế bào đơn giản…. Vào năm 1913, tôi đã đề cập đến một trường hợp điển hình của bệnh này (tức là bệnh thiếu máu ác tính) khi khám nghiệm tử thi bằng kính hiển vi cho thấy có bệnh viêm dạ dày dạng nang lan tỏa ”[1]. Năm 1935, tất cả những nghiên cứu về vi khuẩn ngày nay gọi là Helicobacter pylori (H. pylori) từ các quan sát bằng kính hiển vi của Bizzozero trong dạ dày của chó [2], nhưng có thể an toàn khi cho rằng hầu hết, nếu không phải tất cả các bệnh nhân của Faber đều có H. . viêm dạ dày liên quan đến pylori.

Ở các nước phương Tây, tỷ lệ mắc các bệnh truyền nhiễm giảm đồng thời với tỷ lệ các bệnh tự miễn dịch ngày càng phổ biến [3-5]. Điều này cũng đúng với các bệnh về dạ dày, tỷ lệ nhiễm H. pylori giảm (ít nhất là ở phương Tây) song song với tác động lâm sàng ngày càng tăng của bệnh viêm dạ dày tự miễn (AIG) [6].

Mặc dù đặc điểm của bệnh viêm dạ dày tự miễn (AIG) nói chung được xác định rõ ràng, một số khía cạnh quan trọng của tình trạng này vẫn chưa rõ ràng như: Cơ chế gây bệnh tự miễn chưa được làm rõ, diễn biến lâm sàng của bệnh ở từng bệnh nhân khó dự đoán và chưa có liệu pháp điều trị cụ thể [ 7].

Về cơ chế sinh bệnh của phản ứng tự miễn dịch được đề xuất với hai mô hình – trong đó không nhất thiết là cơ chế loại trừ. Trường hợp một là khu vực có tỷ lệ nhiễm H. pylori cao, các phản ứng miễn dịch liên kết chống lại các kháng nguyên H. pylori bắt đầu phản ứng chéo với các kháng nguyên có thể nằm trong các protein bơm proton hoặc do dạ dày của vật chủ tạo ra. niêm mạc (yếu tố nội tại). Điều này dẫn đến một loạt các phản ứng tế bào làm tổn thương và cuối cùng phá hủy niêm mạc oxyntic, lớp niêm mạc này ngừng sản xuất axit do đó trở nên teo cả về mặt chức năng và hình thái. Trường hợp thứ hai, những quy trình tương tự này sẽ xảy ra bất kể sự hiện diện nào của cơ chế nhiễm H. pylori, như một rối loạn tự miễn dịch “nguyên phát” hoặc “đơn thuần” [8].

Từ quan điểm lâm sàng, ngoài suy giảm hấp thu vitamin B12, cuối cùng dẫn đến biểu hiện lâm sàng của bệnh thiếu máu ác tính, AIG có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc hai bệnh ung thư khác nhau: U thần kinh dạ dày (NETs; đã đề cập trước đây như chất gây ung thư dạ dày), và ung thư biểu mô tuyến [9].

Đánh giá này tập trung vào cách thức và thời điểm các nhà giải phẫu bệnh có thể đóng góp vào phương pháp tiếp cận đa mô thức để chẩn đoán và quản lý lâm sàng bệnh nhân AIG.

4. Dịch tễ học

Một số nghiên cứu cho rằng bệnh viêm dạ dày tự miễn đang được chẩn đoán chưa đúng. Thiếu máu ác tính – dấu hiệu lâm sàng dễ nhận biết nhất của bệnh này – chỉ biểu hiện rõ ở giai đoạn khi bệnh tiến triển, và thiếu máu vi mô (có thể là dấu hiệu sớm hơn của bệnh tự miễn dịch dạ dày) thường được điều trị mà không tìm hiểu kỹ nguyên nhân cơ bản của bệnh [10].

Bệnh viêm dạ dày tự miễn phổ biến ở phụ nữ và người lớn tuổi. Trong dân số nói chung, tỷ lệ hiện mắc bệnh này được ước tính trong khoảng từ 2% đến 5%, nhưng – vì những lý do nêu trên – những ước tính này có thể bị sai lệch phần lớn bởi bối cảnh dịch tễ học, bệnh đi kèm và lựa chọn bệnh nhân [10]. Viêm dạ dày tự miễn trước đây theo truyền thống bắt nguồn và có liên quan đối với người gốc Bắc Âu, nhưng các nghiên cứu gần đây không ủng hộ sự phân nhóm chủng tộc như vậy. Ví dụ, ở Mỹ, tỷ lệ thiếu máu ác tính cao hơn đã được quan sát thấy ở phụ nữ Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha, và tuổi khởi phát sớm hơn cũng đã được công bố ở các nhóm dân tộc này [6]. Nói tóm lại, dữ liệu hiện có không cung cấp thông tin chắc chắn về tỷ lệ / tỷ lệ hiện mắc AIG trong dân số chung của các quốc gia[11].

5. Biểu hiện lâm sàng 

Biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm dạ dày tự miễn AIG không liên quan đến bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng tiêu hóa cụ thể nào [12]. Trong một nghiên cứu gần đây, Miceli và cộng sự [13] đã xem xét các đặc điểm lâm sàng và bệnh lý để từ đó chẩn đoán AIG ở 99 bệnh nhân: phát hiện ban đầu phổ biến nhất là rối loạn huyết học (các dạng thiếu máu khác nhau chiếm 37% các trường hợp), tiếp theo là mô học dương tính với viêm dạ dày (34%). Khoảng 10% bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng về bệnh viêm dạ dày tự miễn AIG là do mắc đồng thời của các bệnh tự miễn khác, bệnh celiac, các triệu chứng thần kinh hoặc tiền sử gia đình có người mắc bệnh.

Thiếu máu, một biểu hiện của thiếu sắt, là một dấu hiệu biểu hiện phổ biến và do thiếu axit clohydric trong dạ dày gây ra, làm suy giảm sự hấp thu sắt [13]. Trong một nghiên cứu của Hershko và cộng sự [14], có tới 30% bệnh nhân bị thiếu máu do thiếu sắt và không có biểu hiện lâm sàng về mất máu được phát hiện khi bị viêm dạ dày tự miễn AIG. Bệnh tiến triển rõ ràng hơn về mặt lâm sàng, khi mất tế bào thành tiến triển dẫn đến thiếu hụt cobalamin trầm trọng và cuối cùng dẫn đến thiếu máu nguyên bào khổng lồ-hồng cầu vĩ mô cùng với các triệu chứng thần kinh và viêm teo lưỡi [15].

Mối liên quan giữa AIG và các bệnh tự miễn dịch khác đã được chỉ rõ. Một số báo cáo đã nêu bật mối quan hệ giữa bệnh viêm dạ dày tự miễn với bệnh đái tháo đường loại I [16]. AIG có thể cùng tồn tại với các hội chứng tự miễn đa tuyến (PGA). Thiếu máu ác tính xảy ra ở 10% đến 15% bệnh nhân mắc hội chứng PGA týp 1 (thiểu năng tuyến cận giáp, bệnh Addison, đái tháo đường và nhiễm nấm Candida da niêm mạc), và ở 15% bệnh nhân PGA týp 3 (mắc bệnh đái tháo đường và các bệnh tuyến giáp tự miễn ) [17,18]. Tuy nhiên, mối liên quan phổ biến nhất là với bệnh viêm tuyến giáp tự miễn (“tự miễn tuyến giáp”): hơn 50% bệnh nhân AIG có kháng thể kháng thyroperoxidase trong tuần hoàn [10]. Đồng thời, cũng có liên quan đến bệnh bạch biến, rụng tóc, bệnh celiac, nhược cơ và viêm gan tự miễn [17].

6. Bệnh lý

Viêm dạ dày tự miễn là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố liên quan đến vật chủ (tính nhạy cảm di truyền) và các yếu tố môi trường (cả nội sinh và ngoại sinh: cái gọi là “exposome” [19]). Kết quả là rối loạn điều hòa miễn dịch liên quan đến tế bào lympho T nhạy cảm [20] và các tự kháng thể chống lại bơm proton tế bào thành, và yếu tố nội tại.

Các cơ sở phân tử cho cơ chế sinh bệnh của AIG, đặc biệt là các biểu hiện ban đầu dẫn đến phản ứng tự miễn dịch, vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Tổn thương mô là kết quả của sự phá hủy tế bào thành qua trung gian kháng thể do sự nhắm mục tiêu chọn lọc của bơm proton H + / K + ATPase. Quá trình gây bệnh không tự giới hạn này cũng gây mất dần các tế bào gốc hợp tử, có thể do các tế bào lympho nhạy cảm qua trung gian [21]. Cuối cùng, các tế bào niêm mạc oxyntic biến mất được thay thế bằng các tế bào niêm mạc và các tuyến chuyển sản (của cả loại ruột và giả môn vị). Khi bệnh ở giai đoạn nặng, lớp niêm mạc dạ dày bị thay thế hoàn toàn bằng biểu mô teo và chuyển sản, không còn tuyến oxyntic nữa, do đó việc sản xuất axit có thể bị thiếu hoàn toàn.

Một số nghiên cứu đã đề cập đến vai trò của nhiễm vi khuẩn H. pylori trong quá trình hình thành bệnh viêm dạ dày tự miễn AIG, và có bằng chứng chắc chắn ủng hộ cơ chế bắt chước phân tử giữa kháng nguyên H. pylori và bơm proton [22]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng một số lượng đáng kể bệnh nhân AIG đã hoặc vẫn nhiễm H. pylori, và các kháng thể tự động chống bơm proton liên tục được chứng minh ở những bệnh nhân nhiễm H. pylori. Những người khỏe mạnh có thể có tế bào T CD4 + ve T tự hoạt tính H + / K + ATPase đã thoát khỏi sự chọn lọc âm tính. Với nhóm kháng nguyên bạch cầu ở người HLA cụ thể (tức là HLA-DR2 / HLA-DR4 hoặc HLADR4 / HLADR5), nhiễm H. pylori có thể thay thế tế bào T điều hòa CD4 + ve CD25 + thường ngăn chặn sự hoạt hóa của các tế bào đuôi gai trình bày tự kháng nguyên [23 , 24].

Các tài liệu khoa học Nhật Bản ủng hộ mạnh mẽ giả thuyết rằng AIG không bao giờ xảy ra trong trường hợp không có vi khuẩn H. pylori khởi phát [25] (Sato, giao tiếp cá nhân), nhưng giả thuyết này trái ngược với bằng chứng xác thực về việc AIG xảy ra ở những bệnh nhân chưa từng nhiễm pylori [8]. Một nghiên cứu của Zhang và cộng sự [26] trên 9684 bệnh nhân (53% H. pylori dương tính và 55% nữ) cho thấy rằng tỷ lệ tự kháng thể kháng tế bào thành (APCA) phụ thuộc vào tuổi chỉ có thể phát hiện được trong số những người âm tính với H. pylori. Quan trọng hơn, mối liên quan được quan sát thấy giữa APCAs và viêm dạ dày teo ở nhóm H. pylori âm tính (OR = 11,3; KTC 95%: 7-17) mạnh hơn ở những bệnh nhân dương tính với H. pylori (OR = 2,6; KTC 95%: 2 -3).

7. Chẩn đoán

7.1. Sinh thiết huyết thanh

Giá trị lâm sàng của việc kết hợp các xét nghiệm huyết thanh để đánh giá tình trạng hình thái và chức năng của niêm mạc dạ dày đã được đề cập rộng rãi [6]. Đối với bệnh viêm dạ dày tự kiểm AIG, cấu hình huyết thanh điển hình bao gồm các kháng thể tự chống lại yếu tố nội tại và tế bào thành. Nồng độ APCA và tăng đường huyết tương quan đáng kể với tình trạng viêm của niêm mạc oxyntic và nồng độ huyết thanh của kháng thể tự kháng yếu tố nội tại tương quan với teo niêm mạc [21].

Mất tế bào thành dẫn đến những thay đổi chức năng một cách đáng kể. Độ pH dạ dày cao hơn dẫn đến tăng sản tế bào G và tăng đường huyết. Việc mất tế bào chính và tế bào cổ niêm mạc từ các tuyến oxyntic làm giảm dần Pg I huyết thanh, trong khi nồng độ Pg II (được duy trì bởi sự bài tiết bình thường của các tuyến antral không bị ảnh hưởng) không thay đổi đáng kể. Tình trạng này dẫn đến tỷ lệ Pg I / Pg II giảm, làm phát sinh cấu trúc huyết thanh điển hình của bệnh tự miễn dịch dạ dày (tăng đường huyết và giảm dần tỷ lệ Pg I / Pg II) [18-20]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra đặc tính hữu ích trong chẩn đoán của xét nghiệm Gastropanel (Biohit Oy, Phần Lan) trong việc đánh giá bệnh nhân AIG [27-29].

7.2. Mô học

Niêm mạc dạ dày dần dần biểu hiện một loạt các tổn thương khác nhau, từ tình trạng bị viêm nhỏ đến viêm teo dạ dày thể nặng [30]. Viêm giới hạn ở niêm mạc thường được coi là dấu hiệu rõ nhất của bệnh viêm dạ dày tự miễn AIG, nhưng hình ảnh rõ ràng như vậy là rất hiếm, đặc biệt khi nhiễm H. pylori đồng thời gây ra viêm dạ dày.

Các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho thấy rằng AIG ban đầu không có những thay đổi tổng thể đặc biệt. Trong trường hợp không nhiễm H. pylori, vùng niêm mạc antral về cơ bản không bị viêm và biểu mô bình thường hoặc cho thấy tăng sản ổ răng (“bệnh dạ dày phản ứng”), có thể liên quan đến hiệu ứng dinh dưỡng của vấn đề tăng đường huyết [31]. Khi quá trình teo oxyntic tiến triển, niêm mạc phẳng bất thường. Sự mất không đồng đều của các tuyến oxyntic làm phát sinh dạng đa polypoid giả, với các tổn thương ổ niêm mạc tự nhiên oxyntic nằm giữa các vùng bị teo. Biểu hiện này cho thấy cần thiết phải lấy sinh thiết từ cả niêm mạc không polyp và polypoid trong quá trình lấy mẫu nội soi.

Nếu không muốn đơn giản hóa vấn đề, việc giải thích là tách các đặc điểm mô học đặc biệt của niêm mạc oxyntic trong AIG thành bốn giai đoạn cơ bản, đôi khi chồng chéo lên nhau rất hữu ích.

Thứ nhất, giai đoạn sớm nhất có sự xâm nhập không đồng đều của các tế bào huyết tương và tế bào bạch huyết liên quan đến độ dày của toàn bộ lớp đệm, với độ dốc chủ yếu từ trên xuống. Các tế bào lympho có thể được tổ chức trong các cấu trúc dạng nốt hoặc dạng nang. Đôi khi có thể nhìn thấy bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính hiếm. Các tế bào đơn nhân có thể được tìm thấy kết nối mật thiết với các tế bào biểu mô tuyến (thâm nhiễm đơn nhân trong biểu mô). Có thể phá hủy vùng oxyntic.

Thứ hai, trong giai đoạn sau của bệnh, các tế bào lympho và tế bào huyết tương hình thành một vùng thâm nhiễm dày đặc trong lớp đệm, trong khi các biến đổi ở vùng tuyến bị teo trở nên rõ ràng. Trong các ống oxyntic, quần thể các tế bào thành và tế bào chính thay thế với một kiểu hình mới của biểu mô tiết chất nhầy, với kiểu hình của các tuyến antral (“chống oxy hóa”). Quá trình chuyển sản này được gọi là chuyển sản giả môn vị, hoặc (như được đề xuất gần đây hơn) là chuyển sản thể hiện polypeptide co thắt (SPEM). Tính đặc hiệu căn nguyên của những tế bào siêu sản này là câu hỏi cần nghiên cứu, được cho là có liên quan đến bệnh lý với bất kỳ chứng viêm oxyntic kéo dài nào; và cách giải thích này phù hợp với sự xuất hiện của chúng trong bệnh polyp dạ dày và viêm dạ dày liên quan đến Crohn. Mặt khác, các nghiên cứu thực nghiệm gần đây cho thấy SPEM cũng có thể là kết quả của tổn thương gây hại đối với tế bào thành (ví dụ, gây ra bởi DMP-777, một chất ức chế elastase làm tiêu mòn tế bào thành mà không gây ra phản ứng viêm) [32]. Nghiên cứu đã chứng minh rằng sự phá vỡ tế bào thành cũng dẫn đến sự rối loạn điều hòa các tín hiệu phân tử có nguồn gốc từ tế bào thành liên quan đến sự biệt hóa thích hợp của các tế bào chính tiết zymogen [33]. Dù con đường gây bệnh là gì, quần thể SPEM này được cho là bắt nguồn từ quá trình biệt hóa của các tế bào trưởng trưởng thành [34], hoặc từ các tế bào tiết chất nhờn ở cổ tuyến dạ dày [32].các dấu hiệu hóa mô miễn dịch là biểu hiện đặc trưng của tế bào SPEM, chẳng hạn như HE4 và Tff2, cả hai đều không được biểu hiện trong các tuyến oxyntic tự nhiên. Mặt khác, kết cấu oxyntic ban đầu của biểu mô chuyển sản giả mạc có thể được đặc trưng bởi chimeric của chúng Pg I, như được ghi nhận bởi hóa mô miễn dịch.

Thứ ba, quá trình tiêu hóa ở dạ dày có thể phát triển trong các tuyến oxyntic tự nhiên, hoặc có thể xảy ra sau một quá trình biến đổi giả mạc sớm hơn. Giả thuyết cuối cùng này dựa trên biểu hiện ở phương pháp mô hóa miễn dịch hiện đại của HE4 ở cả SPEM và vùng ruột [35,36]. Theo Goldenring [36], sự tiến triển của SPEM đến chuyển sản ruột có thể dẫn đến tình trạng tăng sinh dễ bị mất ổn định di truyền, có khả năng dẫn đến bệnh ác tính ở dạ dày.

Cuối cùng, viêm dạ dày tự miễn mức độ cao tiên tiến được đặc trưng bởi sự giảm rõ rệt hoặc không có tuyến oxyntic (teo niêm mạc oxyntic), được thay thế bằng xơ hóa lớp đệm (“sa mạc hóa niêm mạc oxyntic”), và các tuyến chuyển sản giả môn vị và ruột. Các đặc điểm chung khác bao gồm tăng sản niêm mạc cơ, polyp giả oxyntic, polyp tăng sản hoặc viêm, và tăng sản tế bào giống enterochromaffin (ECL). Khi phản ứng tự miễn dịch dần biến mất, biểu hiện viêm giảm mức độ.

Như dự đoán, trong những trường hợp nhiễm vi khuẩn H. pylori đồng thời, niêm mạc vùng antral có thể có các tổn thương liên quan đến vi khuẩn H. pylori. Trong những trường hợp như vậy, việc chẩn đoán viêm dạ dày tự miễn AIG chỉ có thể dựa trên cấu hình huyết thanh cụ thể (tự kháng thể kháng tế bào thành và chống yếu tố nội tại) [6].

8. Các thể ở viêm dạ dày tự miễn

8.1. Teo niêm mạc

Teo niêm mạc dạ dày, được định nghĩa là mất các tuyến “thích hợp” – tuyến của dạ dày, có thể xảy ra ở hai dạng khác nhau, thường là cùng tồn tại. Trong một số trường hợp, các đơn vị tuyến biến mất được thay thế bằng sự giãn nở sợi của lớp đệm, dẫn đến khối lượng tuyến giảm mà kiểu hình tuyến tự nhiên không thay đổi. Ở dạng khác, các tuyến tự nhiên được thay thế bằng các tuyến siêu sản có tính năng mới [37,38]. Teo siêu sản không nhất thiết có nghĩa là giảm số lượng các đơn vị tuyến, nhưng sự thay thế siêu sản của các tuyến tự nhiên cuối cùng dẫn đến giảm dân số cấu trúc tuyến “thích hợp” với khoang liên quan. Sự thay thế ngày càng tăng của các tuyến tự nhiên chuyên biệt về chức năng bằng mô sợi không hoạt động hoặc tế bào chuyển sản dẫn đến mất các chức năng chuyên biệt của niêm mạc oxyt, biểu hiện rõ nhất là sản xuất axit.

Trong niêm mạc oxyntic, có thể có cả chuyển sản môn vị và chuyển sản ruột (IM). Một biến thể thứ ba, chuyển sản tế bào acinic của tuyến tụy, cũng có thể xảy ra. Sự xuất hiện đó trong niêm mạc oxyntic ở bệnh nhân viêm dạ dày “cần chẩn đoán cơ chế bệnh sinh tự miễn dịch”, nhưng tác động lâm sàng dường như không đáng kể [38].

IM được định nghĩa là sự thay thế biểu mô tuyến hoặc biểu mô ổ bằng biểu mô ruột. Trong AIG, IM phát sinh trong các tuyến oxyntic trước đó (tức là từ chuyển sản môn vị giả). Dựa trên các đặc điểm mô học trên phương pháp nhuộm hematoxylin và eosin, IM được chia thành hai loại phụ chính là ruột non và ruột kết. Phương pháp mô hóa học [nhuộm niêm mạc với diamine sắt cao (HID)] giúp phân biệt IM loại I (không hoàn toàn, hoặc ruột non) với loại II và III (hoàn toàn, hoặc loại đại tràng), tùy thuộc vào độ axit của chất nhầy và hình thái của biểu mô tiết chất nhầy. Loại III có các sulfomucin trong biểu mô trụ và thường được coi là loại phụ IM liên quan đến nguy cơ chuyển dạng tân sinh cao nhất [39]. Sự chuyển hóa của các tuyến dạ dày song song với việc cảm ứng yếu tố phiên mã ở ruột Cdx2, dẫn đến cả việc điều hòa MUC2 và giảm biểu hiện MUC5AC [40].

8.2. Tăng sản tế bào thần kinh nội tiết

Sự giảm oxy hóa hoặc achlorhydria trong dạ dày liên quan đến bệnh viêm dạ dày tự miễn mức độ cao kích thích việc tiết gastrin của các tế bào antral G, và kết quả là tăng đường huyết kích thích tăng sinh tế bào ECL. Tế bào ECL tham gia vào quá trình tổng hợp các phân tử chịu trách nhiệm xử lý histamine (histidine decarboxylase, và chất vận chuyển monoamine dạng mụn nước loại 2), và có thể tiết histamine, do đó kích thích tiết axit từ các tế bào thành liền kề [6,12].

Bệnh viêm dạ dày tự miễn mức độ cao, các tế bào ECL có thể có nhiều thay đổi, từ tăng sản “thực sự” đến tăng sản nội tiết.

Tổn thương sớm nhất là tăng sản tế bào ECL tuyến tính, được mô tả một cách quy ước là một tập hợp 5 tế bào ECL biểu hiện chromogranin liền kề xếp thành vùng cổ tuyến. Tăng sản tế bào ECL cũng được biết là phát triển từ tăng sản máu do sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI) trong thời gian dài, mặc dù việc sử dụng PPI không liên quan đến khối u thần kinh nội tiết dạ dày (NET) [41]. Thuật ngữ “tăng sản vi mô” được áp dụng cho các tổn thương nặng hơn tạo thành các cụm tế bào nội tiết thần kinh (không vượt quá đường kính của tuyến dạ dày, tức là <150 μm) được bao quanh bởi màng đáy. 5 hoặc nhiều cụm vi nốt sần được định nghĩa là tăng sản u tuyến, một thuật ngữ khó hiểu hiếm khi được sử dụng trong thực tế [6].

Loạn sản tế bào ECL biểu hiện bằng các nốt riêng lẻ (đường kính lớn hơn 150 μm) mà không có biểu hiện về màng đáy. Các nốt loạn sản có thể tiến triển thành các khối u vi xâm lấn thâm nhiễm vào lớp đệm, liên quan đến chứng xơ hóa quanh mô. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ tiến triển ung thư bao gồm các đột biến trong gen MEN1 hoặc REG, các gen này gia tăng việc tiết gastrin [42].

Nó đã được chứng minh trong một thí nghiệm trên chuột chuyển bị biến đổi gen, trong những điều kiện nhất định, các tế bào tiền thân của tuyến oxyntic có thể tạo ra một quần thể tế bào đặc trưng bởi sự mất biểu hiện của dấu hiệu tế bào thành (tức là, H / K-ATPase), tân – Biểu hiện của các kháng nguyên nội tiết thần kinh (chromogranin A), và một kiểu hình trên kính hiển vi điện tử phù hợp với các tế bào nội tiết ruột [43]. Những phát hiện này có thể chỉ ra một kiểu di truyền hình thái có thể xảy ra đối với các khối u nội tiết thần kinh liên quan đến AIG.

8.3. Khối u thần kinh

Các khối u nội tiết vi mô (tức là vi carcinoids) là các nốt tế bào ECL (có đường kính từ 0,5-5 mm) biểu hiện ra bên ngoài được phát hiện khi nội soi. Khi đường kính của những tăng sinh nội tiết thần kinh này vượt quá 5 mm, chúng được phát hiện qua nội soi và được phân loại về mặt mô học là NET.

Viêm loét dạ dày – NET dạ dày tương đối hiếm, với tỷ lệ mắc hàng năm từ 0,4% đến 2%. Trong số tất cả các NET, cơ sở dữ liệu SEER của Hoa Kỳ đã chứng minh gia tang tỷ lệ NET dạ dày: từ 2,2% trong giai đoạn 1950-1969 lên 6,0% trong giai đoạn 2000 và 2007. Chúng chiếm 0,6% -2% tất cả các trường hợp polyp dạ dày được xác định khi nội soi [44] . Tỷ lệ / tỷ lệ phổ biến của NET dạ dày ngày càng tăng về số lượng có thể là do ngày càng có nhiều thủ thuật nội soi đối với bệnh nhân viêm dạ dày tự miễn AIG và khả năng nhận ra những khối u này có kích thước lớn hơn.

Ba loại loét dạ dày – NET dạ dày khác nhau đã được mô tả: (1) NETs phát sinh trong viêm dạ dày thể teo chiếm ưu thế (Loại 1); (2) NET liên quan đến hội chứng dạ dày và MEN-1 (Loại 2; do đột biến bất hoạt trong gen MEN1 và REG, gia tăng việc tiết gastrin [15]); và (3) các vết loét lẻ tẻ (Loại 3).

Loét dạ dày liên quan đến viêm dạ dày tự miễn (tức là loét dạ dày loại 1) chiếm 70% đến 80% của tất cả các khối u dạ dày có nguồn gốc từ các tế bào ECL. Carcinoids loại I có liên quan đáng kể với bệnh thiếu máu ác tính: nguy cơ viêm loét liên quan đến viêm dạ dày tự miễn – AIG cao gấp 13 lần trong số 4000 bệnh nhân Thụy Điển mắc bệnh thiếu máu ác tính [45].

Những khối u này thường nhiều, nhỏ (đường kính <1 cm), khi nội soi thấy một loại polyp không cuống ở niêm mạc oxyntic. Về mặt lâm sàng, biểu hiện không rõ và “âm thầm” về mặt chức năng, và tỷ lệ di căn nốt vùng dưới 5%. Những khối u này chủ yếu xuất hiện ở niêm mạc hoặc dưới niêm mạc và bao gồm các tế bào đơn biệt hóa tốt, hoạt động tăng sinh yếu. Do kiểu hình / kiểu hình miễn dịch đặc biệt của chúng, sự biểu hiện nhất quán của chúng với các dấu hiệu nội tiết thần kinh (tức là chromogranin, synaptophysin và CD56), và nguyên nhân/nguy cơ hình thành bệnh lý-lâm sàng, viêm loét dạ dày thường dễ chẩn đoán. Nhuộm Mib1 là phương pháp cần thiết để xác định các tế bào tăng sinh và hình thành mức độ khối u (có thể được thực hiện bằng cách sử dụng chỉ số ghi nhãn Mib1 hoặc số lượng phân bào) [46].

Tỷ lệ bệnh nhân sống chung với viêm loét dạ dày tương tự như tỷ lệ sống chung của dân số chung, tức là 95% sau 5 năm và 74% sau 10 năm [46].

Mặc dù WHO khuyến cáo nên tránh thuật ngữ “carcinoid” được sử dụng trong lịch sử, chỉ nên áp dụng cho hội chứng lâm sàng, các trường hợp loét dạ dày đã biệt hóa tốt vẫn thường được gọi là carcinoid.

8.4. Polyp đại tràng

Khi dạ dày bị teo, niêm mạc oxyntic không bị ảnh hưởng có thể thấy các tổn thương mang đặc điểm của giả polypoid thông qua việc nội soi. Các khu vực này về mặt nội soi tương tự như các khu vực ruột của chúng trong các bệnh viêm ruột. Về mặt mô học, chúng bao gồm niêm mạc oxyntic được ngăn chặn bởi quá trình teo và chuyển sản, nhưng thường có biểu hiện viêm mãn tính vừa phải.

8.5. Polyp tăng sản

Polyp tăng sản là tình trạng tăng sinh viêm siêu vi của các tế bào túi xung quanh dạ dày, đặc trưng bởi các ổ tăng sản kéo dài, phân nhánh và giãn nở nằm trong một mô đệm viêm phù nề, siêu mạch máu. Hiện tượng ăn mòn bề mặt thường rất phổ biến và dẫn đến mất máu mãn tính, tăng tình trạng thiếu máu do thiếu sắt của những bệnh nhân này. Trong khi các polyp tăng sản phát sinh ở bệnh nhân bị viêm dạ dày tự miễn – AIG có hình thái tương tự như các polyp gặp ở các loại viêm dạ dày khác, chúng thường có xu hướng nằm gần nhau và xuất hiện nhiều vùng.

8.6. U tuyến môn vị

U tuyến môn vị là loại u tương đối hiếm, thường xuất hiện ở nữ và bệnh nhân AIG [3]. U tuyến môn vị chủ yếu chiếm ưu thế trong số các bệnh nhân bị viêm dạ dày tự miễn – AIG (51% trong số 373 bệnh nhân ở Đức và 77% trong số 189 bệnh nhân ở Hoa Kỳ). Vị trí tổn thương phổ biến nhất là niêm mạc oxyntic (54%), tiếp theo là vùng tim (17%) và bầu vị (8%) [47].

U tuyến môn vị bao gồm các tuyến kiểu môn vị xếp khít nhau, được lót bằng các tế bào tiết chất nhầy hình khối hoặc hình trụ biểu hiện cả MUC6 và concavalin A. Mặc dù quần thể tế bào tuyến thưa thớt, nhưng có thể xảy ra loạn sản và đã có nghiên cứu về sự tiến triển của ung thư biểu mô tuyến dạ dày kiểu môn vị [48-50].

8.7. Ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Teo niêm mạc dạ dày từ lâu được coi là một tình trạng tiền ung thư [41]. Trong một nhóm gồm 4000 bệnh nhân người Thụy Điển mắc bệnh thiếu máu ác tính, một cuộc theo dõi kéo dài 20 năm đã ghi nhận nguy cơ ung thư dạ dày (GC) gấp 3 lần [45]. Các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất bao gồm bằng chứng lâm sàng về thiếu máu ác tính, mức độ nghiêm trọng của teo niêm mạc dạ dày, sự hiện diện của chuyển sản ruột, thời gian mắc bệnh và tuổi trên 50 [9].

Trong thí nghiệm trên chuột bị biến đổi gen thụ thể tế bào T, Nguyen và cộng sự [51] gần đây đã chứng minh rằng một cuộc tấn công miễn dịch chống lại một peptide từ kháng nguyên tế bào thành H / K ATPase có thể gây tổn thương toàn bộ mô học liên quan đến bệnh viêm dạ dày tự miễn. Khi được 2-4 tháng tuổi, những con chuột bị biến đổi gen này, các tổn thương teo oxyntic nghiêm trọnghơn / chuyển sản (bao gồm cả SPEM), mức độ mRNA cao hơn đối với các đặc tính sinh học ung thư (HE4, OLFM4, TFF2) và của STAT3 được phosphoryl hóa, và ung thư nội biểu mô mức cao .

Rất ít nghiên cứu đã đề cập đến sự khác biệt về nguy cơ ung thư giữa AIG liên quan đến vi khuẩn H. pylori (tức là, “thứ phát”) và AIG “nguyên phát“. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên, do khó phân biệt được giữa hai loại. Trong khi một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư cao hơn liên quan đến viêm dạ dày, tất cả các trường hợp đều chứa các yếu tố khiến bệnh phức tạp hơn. Ví dụ: (1) hầu hết trong số các trường hượ liên quan đến bệnh nhân nhiễm vi khuẩn H. pylori đồng thời / trước đó; (2) các tổn thương như teo / chuyển sản ở niêm mạc cổ tử cung và tiểu thể không được phân biệt; và (3) tỷ lệ tự miễn đồng thời chưa được nghiên cứu. Do đó, nguy cơ ung thư dạ dày liên quan đến AIG “nguyên phát” so với “thứ phát” vẫn chưa được làm rõ [52,53].

9. Vai trò của nhà nghiên cứu trong việc đánh giá bệnh viêm dạ dày tự miễn, tác động, chẩn đoán và đặc tính sinh học

Kết quả chẩn đoán xác định AIG chủ yếu từ việc kết hợp của các phát hiện lâm sàng (hồ sơ huyết học, kháng thể kháng tế bào thành, gastrin huyết thanh) và mô học (Hình 1). Đối với các trường hợp có chẩn đoán giả định là AIG, việc đánh giá mô học cần một quy trình lấy mẫu sinh thiết được xác định bằng việc thực hiện hầu hết các phương pháp thử nghiệm, thường lấy một hoặc hai mẫu antral cho tất cả những yếu tố cần thiết. Do đó, các nhà giải phẫu bệnh hiếm khi đưa ra một bộ mẫu tối ưu cho mục đích thậm chí gợi ý chẩn đoán AIG.

Hình 1

Viêm dạ dày tự miễn liên quan đến Helicobacter pylori. Sự khác biệt chính về biểu hiện lâm sàng, huyết thanh học (cấu hình miễn dịch và chức năng), bệnh lý và nguy cơ ung thư. H. pylori: Helicobacter pylori.

Việc đánh giá một ca bệnh dựa trên sự trao đổi kết quả quả giữa bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa và bác sĩ giải phẫu bệnh. Bất cứ khi nào phát hiện thấy tình trạng viêm, teo hoặc chuyển sản đáng kể trong các mẫu oxyntic trong bộ sinh thiết dạ dày đại diện và niêm mạc antral cho thấy những thay đổi phản ứng, thì bác sĩ mô bệnh học buộc phải nghiên cứu, xem xét trường hợp về thành phần tự miễn dịch, ngay cả khi không có thông tin lâm sàng khác để làm rõ tình trạng này.

Ban đầu, việc chẩn đoán bệnh viêm dạ dày tự miễn rất khó khăn, thậm chí không chẩn đoán được. Theo hệ thống Sydney, việc chẩn đoán viêm dạ dày phải dựa trên việc đánh giá riêng biệt ít nhất ba mẫu từ con kiến ​​(bao gồm incisura angularis), và hai mẫu từ thân dạ dày; và bất kỳ tổn thương khu trú nào cũng cần sinh thiết [54,55]. Khi có sẵn các mẫu xác định rõ như vậy, thì các biểu hiện của viêm dạ dày mãn tính với tình trạng viêm hoặc không có tình trạng viêm trong tiểu thể, và niêm mạc antral tương đối bình thường khi không có nhiễm vi khuẩn H. pylori sẽ làm tăng việc chẩn đoán về hiện tượng tự miễn dịch sớm.

Việc đánh giá ít có nguy cơ bị viêm dạ dày tự miễn – AIG về mặt mô học có thể xuất phát từ ba tình huống kỹ thuật (có thể xảy ra đồng thời): (1) sự không nhất quán về số lượng mẫu sinh thiết có sẵn (ví dụ: chỉ có 2 mẫu, 1 của antral và mẫu kia của niêm mạc oxyntic); (2) lập bản đồ không nhất quán của niêm mạc dạ dày (ví dụ, bốn mẫu sinh thiết, tất cả đều từ antrum); và (3) quy trình gửi mẫu không phù hợp (ví dụ, các mẫu sinh thiết lấy từ các vị trí khác nhau, nhưng tất cả được gộp trong cùng một lọ). Những thay đổi siêu sản có thể ảnh hưởng đến niêm mạc oxy hóa (tức là chuyển sản giả môn vị), do đó, các mẫu sinh thiết thu được từ tiểu thể và mô đệm có thể cho ra kết quả sai do niêm mạc tiết chất nhầy tự nhiên (antral). Do đó, cần phải sử dụng hai mẫu sinh thiết từ niêm mạc oxyntic, hai từ antrum và một từ niêm mạc angularis, tất cả trong các lọ khác nhau. Trong một số trường hợp đặc biệt, việc phát hiện mô miễn dịch biểu hiện chimeric của Pg I, và sự hiếm / không có sự xuất hiện của tế bào G dù sao cũng có thể hỗ trợ nguồn gốc oxyntic của mẫu sinh thiết [54,55].

Biểu đồ sơ đồ của các tình huống chẩn đoán chính xảy ra trong mô bệnh học AIG được thể hiện trong 

Hình 22.

Hình ảnh mô học chẩn đoán bệnh viêm dạ dày tự miễn. Những thay đổi ở antrum và corpus được dàn dựng bằng cách sử dụng hệ thống OLGA. IHC: Hóa mô miễn dịch; ECL: Giống Enterochromaffin; IEN: ung thư nội biểu mô; LG-IEN: IEN cấp thấp; HG-IEN: IEN cấp cao; GC: Ung thư biểu mô dạ dày; OLGA: Liên kết hoạt động để đánh giá viêm dạ dày; AIG: Viêm dạ dày tự miễn dịch; PPI: Thuốc ức chế bơm proton.

10. Vai trò của nhà nghiên cứu trong việc phòng ngừa bệnh

Cả bệnh thiếu máu ác tính và teo niêm mạc dạ dày đều được coi là tình trạng tiền ung thư [56]: nguy cơ GC thực sự liên quan đến AIG vẫn còn đang được tranh luận và các yếu tố nguy cơ đồng thời (đặc biệt là nhiễm vi khuẩn H. pylori) được cho là hoạt động như chất đồng tăng nguy cơ ung thư liên quan đến căn nguyên tự miễn dịch đơn thuần. Dựa trên cơ sở lý luận này, bệnh nhân có thể phòng bệnh. Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng nào để phân tầng bệnh nhân AIG trong các nhóm nguy cơ khác nhau.

Hướng dẫn của Hiệp hội Nội soi Tiêu hóa Hoa Kỳ năm 2006 về nội soi các tình trạng tiền ác tính khuyến nghị việc đánh giá kết quả nội soi duy nhất để xác định các tổn thương ung thư, nhưng không có giám sát theo dõi định kỳ [8,57].

Hướng dẫn của Châu Âu MAPS (Quản lý các tình trạng tiền ung thư và tổn thương ở dạ dày) khuyến nghị theo dõi kết quả nội soi và đặc tính sinh học 3 năm một lần cho tất cả bệnh nhân bị “teo niêm mạc rộng hoặc chuyển sản ruột” [58]. Khuyến cáo này dựa trên bằng chứng về nguy cơ ung thư phát triển song song với mức độ teo niêm mạc [37]. Tuy nhiên, điều quan trọng cần ghi nhớ là nguy cơ cao hơn liên quan đến nhiễm H. pylori đồng thời không được đánh giá riêng.

Đánh giá khách quan và nhất quán hơn về mức độ và vị trí của tình trạng teo niêm mạc dạ dày đã đạt được bằng cách thay thế báo cáo mô học mô tả bằng cách tiếp cận theo giai đoạn. Hệ thống phân loại đánh giá viêm dạ dày (OLGA) liên kết hoạt động xếp hạng viêm dạ dày vào các nhóm nguy cơ ung thư khác nhau. Cũng như trong trường hợp nhiễm H. pylori, trong môi trường tự miễn dịch cũng vậy, OLGA giai đoạn III-IV có liên quan đáng kể với nguy cơ GC cao hơn [36]. Trong một nghiên cứu hồi cứu, đơn viện trên một loạt liên tiếp gồm 562 bộ sinh thiết AIG, giai đoạn teo niêm mạc mức độ thấp chiếm ưu thế rõ ràng (91,8%), và tân sinh dạ dày ngẫu nhiên (cả trong biểu mô và xâm lấn) chỉ xảy ra ở giai đoạn nguy cơ cao (III- IV) khi teo niêm mạc cũng liên quan đến antral, và có liên quan đến nhiễm H. pylori [8]. Đúng như dự đoán, khi giai đoạn viêm dạ dày kết hợp với tăng sản / tân sản tế bào nội tiết (tăng sản tuyến tính và vi mô và loét dạ dày loại I) thì phần lớn các trường hợp tăng sản / ung thư đều ở giai đoạn tiến triển nhanh nhất (III-IV) do viêm dạ dày [8].

Một hệ thống phân giai đoạn viêm dạ dày khác có nguồn gốc từ OLGA, được gọi là OLGIM, chỉ dựa vào điểm mô học của IM. Bởi nó loại trừ cả trường hợp teo niêm mạc không chuyển sản và chuyển sản giả môn vị khỏi điểm bị teo, OLGIM bỏ qua các kiểu hình teo đặc biệt xảy ra trong AIG, và điều này dẫn đến việc phân chia giai đoạn bệnh nhân AIG sẽ được coi là có nguy cơ cao nếu tất cả điểm teo được áp dụng [8,59,60]. Do đó, OLGIM có thể ít hơn mức tối ưu để đánh giá nguy cơ ung thư dạ dày ở bệnh nhân bị viêm dạ dày tự miễn AIG.

Mặc dù từ các xét nghiệm huyết thanh chức năng (Pg I, Pg II và dạ dày 17, như các xét nghiệm độc lập hoặc được tích hợp trong một bảng (Gastropanel, Biohit), thì việc xét nghiệm huyết thanh vẫn không được khuyến nghị đánh giá ban đầu và lâm sang trong việc theo dõi AIG. Pepsinogen và tỷ lệ pepsinogen đã được xác nhận rộng rãi như là dấu hiệu đáng tin cậy của sự teo tế bào gốc hợp tử từ niêm mạc oxyntic, nhưng hiện đã có các nghiên cứu lớn xác định mối tương quan hữu cơ với bệnh ở bệnh nhân viêm dạ dày tự miễn – AIG. Mức Pg I thấp (đặc biệt với tỷ lệ Pg I / Pg II thấp) liên quan đến teo oxyntic. Gastrin 17 là một chỉ số tự chọn về hiệu quả của bơm proton và được coi là một dấu hiệu rõ ràng của chứng teo oxyntic.

11. Kết luận

Vẫn còn những tranh luận về dịch tễ và tỷ lệ mắc bệnh viêm dạ dày tự miễn. Bệnh dạ dày tự miễn thứ phát có thể được khởi phát do nhiễm H. pylori từ lâu, nhưng viêm dạ dày tự miễn “nguyên phát” cũng tồn tại như một thực thể lâm sàng riêng biệt. Các dấu hiệu lâm sàng của AIG bao gồm các rối loạn không liên quan đến huyết học, nhưng thiếu máu nguyên bào khổng lồ hầu hết liên quan đến bệnh dạ dày tiến triển.

Từ quan điểm lâm sàng, AIG có thể được chẩn đoán bằng các phương pháp: (1) xét nghiệm tự kháng thể cụ thể (kháng tế bào thành và tự kháng thể chống yếu tố nội tại); (2) huyết thanh chức năng của niêm mạc dạ dày (tỷ lệ Pg I / Pg II, gastrin 17); và (3) mô học (áp dụng quy trình lấy mẫu sinh thiết chẩn đoán tiêu chuẩn).

Có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa AIG lâu đời và một loạt các thay đổi tế bào ECL, từ tổn thương tăng sản đến tân sinh (loét dạ dày).

Mức độ nguy cơ GC liên quan đến AIG có thể khác nhau ở bệnh tự miễn “nguyên phát” so với H. pylori, bệnh tự miễn “thứ phát” (và có lẽ cao hơn ở bệnh sau này, nhưng cũng ở bệnh AIG “nguyên phát” mức cao). Cả “phân tích huyết thanh chức năng” và phân giai đoạn mô học của dạ dày đều cần thiết trong việc theo dõi sự tiến triển của bệnh, và để phân tầng bệnh nhân ở các nhóm tiên lượng khác nhau.

Không có nghiên cứu về phân tử đối với bệnh viêm dạ dày tự miễn AIG, và không có nghiên cứu nào chỉ ra sự khác biệt giữa viêm dạ dày tự miễn nguyên phát với thứ phát. Trong thực hành lâm sàng, những thông tin như vậy có thể giúp cho việc đánh giá và tiên lượng AIG đáng tin cậy hơn, cũng như hỗ trợ cơ sở lý luận cho các liệu pháp nhắm mục tiêu sinh học.

facebook
17

Bài viết liên quan

Thuốc liên quan

Bình luận0

Đăng ký
Thông báo về
guest
0 Comments
Inline Feedbacks
Xem tất cả bình luận

Bài viết cùng chuyên gia

tra-cuu-thuoc

THÔNG TIN THUỐC

TRA CỨU NGAY