MỚI

Tác động của thuốc đối kháng Muscarinic trong COPD

Ngày xuất bản: 26/05/2023

Thuốc đối kháng muscarinic (còn được gọi là thuốc kháng cholinergic) là thuốc giãn phế quản hiệu quả được sử dụng trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), được sử dụng để làm giảm chứng khó thở và cải thiện khả năng chịu đựng khi gắng sức.

1. Tổng quan nguồn gốc thuốc đối kháng Muscarinic

Các alkaloid kháng cholinergic có hoạt tính dược lý tồn tại trong rễ, hạt và lá của nhiều loại cây belladonna. Điều quan trọng nhất trong số các ancaloit tự nhiên này là atropine và scopolamine.

Atropa belladonna, cây ác quỷ chết người, chứa chủ yếu là atropine alkaloid. Alkaloid tương tự cũng có trong Datura stramonium, được gọi là Jamestown hoặc cỏ dại jimson, cỏ hôi, táo gai và táo quỷ. Chất alkaloid scopolamine (hyoscine) được tìm thấy chủ yếu trong cây Hyoscyamus niger (henbane) và Scopolia carniolica.

Việc sử dụng chiết xuất từ những cây này để giảm các triệu chứng hô hấp và co thắt phế quản bắt nguồn từ hàng nghìn năm trước ở Ấn Độ và được  người Anh đưa vào y học phương Tây vào đầu thế kỷ 19. Atropine sau đó được Mein cô lập ở dạng tinh khiết vào năm 1831. Năm 1867, Bezold và Bloebaum chỉ ra rằng atropine ngăn chặn tác động lên tim của kích thích phế vị, và 5 năm sau, Heidenhain phát hiện ra rằng nó ngăn chặn sự tiết nước bọt do kích thích dây chằng nhĩ. Năm 1859, có báo cáo rằng một cơn hen nặng đã được điều trị thành công bằng cách tiêm atropine vào dây thần kinh phế vị .

Khói từ lá của những cây này đã trở thành sự chuẩn bị được lựa chọn để giảm co thắt phế quản; các chế phẩm atropine dạng hít và toàn thân đã sớm có sẵn để điều trị bệnh hen suyễn. Với sự ra đời của ephedrine và epinephrine trong thế kỷ 20, việc sử dụng atropine và các chất liên quan để giảm co thắt phế quản đã giảm. Liệu pháp kháng cholinergic một lần nữa lại đi đầu trong liệu pháp điều trị giãn phế quản với sự ra đời của các dẫn xuất bậc bốn tổng hợp của atropine, bao gồm ipratropium bromide và tiotropium bromide.

Cây Belladonna ở Ấn Độ - Nguồn: Wikipedia
Cây Belladonna ở Ấn Độ – Nguồn: Wikipedia

2. Sinh lý của nhóm thuốc đối kháng Muscarinic

Hệ thần kinh đối giao cảm đóng vai trò chính trong việc điều hòa trương lực phế quản. Phần lớn các dây thần kinh tự chủ trong đường thở của con người là các nhánh của dây thần kinh phế vị, có các sợi tiền hạch đi vào phổi ở rốn phổi và đi dọc theo đường dẫn khí vào phổi. Một loạt các kích thích có thể gây ra sự gia tăng phản xạ trong hoạt động giao cảm góp phần gây co thắt phế quản. Acetylcholine (ACh) là chất dẫn truyền thần kinh nội sinh tại các đầu dây thần kinh cholinergic, và hoạt động của nó được trung gian thông qua các thụ thể cholinergic nicotinic và muscarinic.

Nguồn: Role of ACh and muscarinic receptors in the lung - Researchgate
Nguồn: Role of ACh and muscarinic receptors in the lung – Researchgate

2.1. Nicotinic receptors

Các thụ thể nicotinic nằm trên các tế bào thần kinh hạch và được kích hoạt bởi ACh được giải phóng từ các sợi phế vị trước hạch. Các thụ thể này được kích thích bởi chất chủ vận nicotinic và bị ức chế bởi chất đối kháng nicotinic như hexamethonium. Chúng không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các loại thuốc đối kháng muscarinic hiện có.

2.2. Muscarinic receptors

Các thụ thể muscarinic được tìm thấy chủ yếu trên các tế bào tự chủ được chi phối bởi các dây thần kinh phó giao cảm hậu hạch. Có ít nhất 5 loại phụ của thụ thể muscarinic. Ít nhất 3 trong số này được thể hiện trong phổi:

  • Thụ thể M1 hiện diện trên các tế bào hạch quanh phế quản, nơi các dây thần kinh trước hạch truyền tín hiệu đến các dây thần kinh sau hạch.
  • Thụ thể M2 có trên dây thần kinh hậu hạch
  • Thụ thể M3 có trên cơ trơn

Các thụ thể M1 và M3 làm trung gian cho tác dụng co thắt phế quản của dây thần kinh phế vị. Các sợi phế vị khớp thần kinh và kích hoạt các thụ thể nicotinic và M1 muscarinic trong các hạch đối giao cảm có trong thành đường thở.

Các sợi sau hạch ngắn giải phóng ACh, hoạt động trên các thụ thể muscarinic M3 trong cơ trơn đường thở. Các tuyến dưới niêm mạc cũng được chi phối bởi các tế bào thần kinh đối giao cảm và chủ yếu có các thụ thể M3.

Sự kích hoạt các thụ thể M1 và M3 bởi ACh và các chất tương tự của nó kích thích sự bài tiết của các tuyến khí quản và gây co thắt phế quản. Mặt khác, việc kích hoạt các thụ thể M2 sẽ hạn chế sản xuất thêm ACh và bảo vệ chống lại sự co thắt phế quản qua trung gian phó giao cảm. Dựa trên điều này, một chất đối kháng muscarinic lý tưởng để điều trị COPD sẽ chỉ ức chế các thụ thể M1 và M3 và loại bỏ các thụ thể M2.

Atropine (nguyên mẫu của chất đối kháng thụ thể muscarinic) ngăn chặn tác dụng của ACh bằng cách ngăn chặn cạnh tranh sự gắn kết của nó với các thụ thể muscarinic trong hệ thần kinh trung ương (CNS), hạch ngoại biên và tại các vị trí tác động thần kinh trên cơ trơn, cơ tim và các tuyến bài tiết. Atropin ức chế sự bài tiết của mũi, miệng, hầu, phế quản và do đó gây khô niêm mạc đường hô hấp. Biểu hiện này được xem là chỉ điểm đặc biệt nếu bài tiết quá mức và là cơ sở cho việc sử dụng atropine và scopolamine trong thuốc tiền mê. Tuy nhiên, sự ức chế bài tiết chất nhầy và ức chế thanh thải chất nhầy là tác dụng phụ không mong muốn của atropine ở bệnh nhân mắc bệnh đường thở.

Atropine đặc biệt hiệu quả đối với co thắt phế quản do thuốc cường giao cảm như methacholine; nó cũng đối kháng một phần sự co thắt phế quản do histamin và bradykinin gây ra. Tuy nhiên, nói chung, các chất đối kháng thụ thể muscarinic ít gây ra sự phong tỏa tác dụng của ACh tại các vị trí thụ thể nicotinic. Do đó, liều cực cao atropine hoặc các loại thuốc liên quan để tạo ra bất kỳ mức độ phong tỏa nào đối với các thụ thể nicotinic chủ yếu ở điểm nối thần kinh cơ.

2.3. Sự khác nhau giữa kháng muscarinic bậc 3 và bậc 4 của thuốc đối kháng Muscarinic

Thuốc amoni bậc 4 (như ipratropium) là các dẫn xuất tổng hợp của các hợp chất amoni bậc 3 có trong tự nhiên (như atropine).

Cấu trúc của các hợp chất amoni bậc 4 làm cho chúng hòa tan tự do trong nước nhưng không hòa tan trong chất béo; do đó, rất khó để các hợp chất này vượt qua các rào cản sinh học mà các hợp chất amoni bậc ba như atropine có thể dễ dàng vượt qua. Hầu hết các đặc tính dược lý giúp phân biệt các hợp chất amoni bậc bốn với atropine là do đặc điểm này:

  • Các hợp chất amoni bậc 3 hòa tan trong lipid, dễ hấp thụ và có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm nhịp tim nhanh, khô miệng, đỏ bừng da, mờ mắt và thay đổi tâm trạng
  • Do các hợp chất có cấu trúc amoni bậc 4 hấp thu kém sau khi uống nên ít gây tác dụng phụ hơn
  • Các hợp chất bậc 4 thường thể hiện mức độ hoạt động ngăn chặn nicotinic cao hơn và do đó có khả năng cản trở quá trình dẫn truyền thần kinh cơ ở liều lượng gần đúng hơn với liều lượng gây ra sự ngăn chặn muscarinic.

Xem thêm: Hướng dẫn chẩn đoán bệnh COPD theo Bộ Y tế

Ipratropium bromide tạo ra tác dụng tương tự như atropine khi mỗi thuốc được dùng ngoài đường tiêu hóa. Chúng bao gồm giãn phế quản, nhịp tim nhanh và ức chế tiết nước bọt. Tuy nhiên, không giống như atropin, ipratropium thiếu tác dụng đáng kể đối với hệ thần kinh trung ương (CNS), được hấp thu kém từ phổi hoặc đường tiêu hóa và không ức chế thanh thải niêm mạc. Do đó, việc sử dụng ipratropium ở bệnh nhân COPD tránh được sự tích tụ gia tăng của dịch tiết đường hô hấp dưới và sự đối kháng của chất chủ vận beta-adrenergic làm tăng thanh thải chất nhầy gặp phải với atropine.

Ngay cả khi ipratropium bromide được dùng với lượng gấp nhiều lần liều khuyến cáo, nhịp tim, huyết áp, chức năng bàng quang, nhãn áp hoặc đường kính đồng tử có rất ít hoặc không có thay đổi. Tính chọn lọc này là kết quả của việc hấp thu thuốc rất kém hiệu quả từ niêm mạc đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa.

Nguồn tham khảo: Raed A Dweik, MD, FACP, FCCP, FRCP(C), FCCM, FAHA, “Role of muscarinic antagonist therapy in COPD”, UPTODATE 2023.

 
 

Nguồn: Vai trò của ACh và thụ thể muscarinic trong phổi – Researchgate

 

facebook
328

Bài viết liên quan

Tương tác thuốc liên quan

Bình luận0

Đăng ký
Thông báo về
guest
0 Comments
Inline Feedbacks
Xem tất cả bình luận

Bài viết cùng chuyên gia