Tiếp cận chẩn đoán Suy giảm miễn dịch tiên phát 

1. Đặt vấn đề

Nhắc tới suy giảm miễn dịch (SGMD), người ta thường nghĩ ngay tới các bệnh lý suy giảm miễn dịch thứ phát gây ra do các nguyên nhân từ môi trường như nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm HIV, hay do dùng thuốc ức chế miễn dịch, xạ trị trong ung thư, và suy dinh dưỡng. Các bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát (SGMDTP)/ hay suy giảm miễn dịch bẩm sinh (SGMDBS) đã từng được coi là hiếm gặp, nhưng thực sự thì lượng người mắc bệnh là con số không hề nhỏ, bất kể tuổi, giới, hay chủng tộc.
Theo số liệu của Hiệp hội suy giảm miễn dịch tiên phát châu Âu (ESID) năm 2014, số lượng bệnh nhân SGMDTP được báo cáo bởi 126 trung tâm trên toàn châu Âu là 19,355 người. Năm 2016, báo cáo đa trung tâm, đa quốc gia của hội Jeffrey Modell cho thấy có 157.454 người được chẩn đoán suy giảm miễn dịch tiên phát trên toàn cầu.

Suy giảm miễn dịch tiên phát bao gồm một nhóm các bệnh lý bất thường về mặt di truyền liên quan tới tình trạng suy giảm hoặc thiếu hụt một hoặc nhiều yếu tố trong hệ thống miễn dịch. Phần lớn bệnh biểu hiện ngay từ sau sinh hoặc thời kỳ thơ ấu, nhưng cũng có thể được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành. Cho đến nay đã có hơn 300 thể bệnh SGMD được ghi nhận, trong đó khoảng 400 bất thường gen (đơn gen, đa gen, hoặc sự kết hợp gen và môi trường) đã được phát hiện. 

Tuy nhiên tại Việt Nam, suy giảm miễn dịch tiên phát thường bị bỏ sót chẩn đoán và chỉ điều trị theo hướng nhiễm trùng.

2. Phân loại 

Hội đồng các nhà miễn dịch học thế giới (IUIS) đã họp thống nhất phân loại suy giảm miễn dịch tiên phát thành 9 nhóm chính: 

1. Suy giảm miễn dịch dịch thể và tế bào
2. Suy giảm miễn dịch kết hợp với các hội chứng riêng biệt
3. Các thiếu hụt chủ yếu là kháng thể
4. Các bệnh rối loạn điều hòa miễn dịch
5. Thiếu hụt bẩm sinh số lượng và/ hoặc chức năng thực bào
6. Các bất thường hệ miễn dịch tự nhiên
7. Bệnh tự viêm
8. Các thiếu hụt bổ thể
9. Suy giảm miễn dịch tiên phát liên quan đến sự sao hình

3. Tiếp cận chẩn đoán suy giảm miễn dịch tiên phát

3.1. Các dấu hiệu cảnh báo

Đặc trưng của bệnh SGMD là gây ra các đợt nhiễm trùng nặng, tái diễn ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Các dấu hiệu cảnh báo chính là “chìa khóa chẩn đoán sớm”, giúp giảm tỷ lệ tử vong cũng như hạn chế các biến chứng và di chứng nặng nề.

Năm 2009, JMF đã đưa ra 10 dấu hiệu cảnh báo, khuyến cáo những người có từ hai dấu hiệu trở lên cần được khám loại trừ bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát.

Bảng 1.. Dấu hiệu cảnh báo bệnh SGMDTP 

Nghiên cứu cho thấy có từ 2 dấu hiệu cảnh báo trở lên cho độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 66%. Các yếu tố dự báo tốt nhất cho suy giảm miễn dịch tiên phát là tiền sử gia đình, nếu kèm theo nhiễm trùng phải dùng kháng sinh đường tĩnh mạch, nhiễm trùng tái diễn, tiến triển nặng, có thể xác định 81% bệnh nhân SGMDTP. Tiền sử gia đình có người mắc suy giảm miễn dịch tiên phát, có anh chị em ruột chết và/hoặc cha mẹ kết hôn cận huyết sẽ dự báo 92% SGMD kết hợp.

Tỷ lệ trẻ không mắc SGMDTP có trên 2 dấu hiệu nghi ngờ (48%) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0.01) với tỉ lệ trẻ mắc suy giảm miễn dịch tiên phát có trên 2 dấu hiệu nghi ngờ (62%). 

Tuy nhiên các nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng 10 dấu hiệu cảnh báo không đánh giá hoàn toàn bệnh cảnh SGMDTP.

Một nghiên cứu hồi cứu trên 141 trẻ em (sơ sinh đến 21 tuổi) nghi ngờ mắc SGMDTP tại khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Nhi Pittsburgh, Bỉ trong hai năm 2004-2005. Kết quả cho thấy 23% bệnh nhân nghi ngờ được chẩn đoán xác định suy giảm miễn dịch tiên phát, trong đó có gần 70% bệnh nhân có ít nhất 1 dấu hiệu cảnh báo.

Các dấu hiệu cảnh báo thường gặp nhất là viêm tai giữa, viêm xoang tái phát, phải sử dụng kháng sinh tiêm tĩnh mạch. Độ nhạy của các dấu hiệu cảnh báo tương đối thấp 63% nên có khả năng bỏ sót bệnh nhân, độ đặc hiệu thấp 23%. Nghiên cứu này đưa ra kết luận: khi trên lâm sàng nghi ngờ, các xét nghiệm đánh giá về miễn dịch cần được xem xét ngay cả khi bệnh nhân không có đủ 2 dấu hiệu cảnh báo. 

10 dấu hiệu cảnh báo của JMF tạo điều kiện nhận dạng SGMDTP chủ yếu là ở trẻ em và thanh thiếu niên với sự thiếu hụt kháng thể. Tuy nhiên, các loại suy giảm miễn dịch tiên phát nặng nhất thường biểu hiện rất sớm, hầu hết được coi là trường hợp nguy kịch và cần ghép tế bào gốc hoặc can thiệp sớm (như SCID, IPEX, WAS…)

Dựa trên đánh giá tổng hợp từ nhiều nghiên cứu, các chuyên gia đã đề xuất 12 dấu hiệu cảnh báo suy giảm miễn dịch tiên phát ở trẻ sơ sinh: 

1. Nhiễm trùng nặng và/hoặc kéo dài do nấm, nhiễm virus hoặc vi khuẩn.
2. Biến chứng bất thường khi tiêm vaccine phòng lao; biến chứng sau tiêm vaccin sống như vi-rút bại liệt và Rota.
3. Bệnh tiểu đường hoặc tự miễn dịch khác và/ hoặc các biểu hiện viêm 
4. Nhiễm khuẩn huyết không phân lập được vi khuẩn  
5. Tiêu chảy kéo dài.
6. Tổn thương da lan tỏa  
7. Khuyết tật tim bẩm sinh (bất thường chủ yếu quai động mạch)  
8. Chậm liền rốn (> 30 ngày)  
9. Tiền sử gia đình có người SGMD hoặc tử vong sớm do nhiễm trùng.
10. Giảm Lympho Bào dai dẳng (<2500 tế bào/mm3) hoặc giảm các tế bào máu khác khác, hoặc tăng bạch cầu (> 30.000 tế bào/mm3) mà không có nhiễm trùng.
11. Giảm calci máu không có co giật  
12. Không có bóng tuyến ức trên phim X-quang 

3.2. Tiếp cận lâm sàng theo nhóm tuổi:

Tuổi khởi phát nhiễm trùng tái diễn là rất quan trọng. Nhìn chung, tuổi khởi phát càng sớm thì suy giảm miễn dịch càng nặng. Trong khi đó, một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát như CVID thường không có biểu hiện cho đến tuổi trưởng thành. 

• Khởi phát trước 6 tháng tuổi cho thấy khiếm khuyết của tế bào T vì kháng thể của mẹ thường bảo vệ cho con 6-9 tháng đầu tiên.
• Khởi phát từ 6 -12 tháng tuổi có thể do khuyết tật cả tế bào T và B – trở nên rõ ràng khi các kháng thể của mẹ đang dần biến mất. 
• Khởi phát sau 12 tháng thường do khiếm khuyết của tế bào B hoặc suy giảm miễn dịch thứ phát. 

Bảng 2. Tiếp cận chẩn đoán suy giảm miễn dịch tiên phát theo lứa tuổi và triệu chứng

3.3. Các xét nghiệm chẩn đoán

Công thức máu: 

• Số lượng bạch cầu lympho thấp gợi ý SGMD dòng T (SCID, chứng thất điều giãn mạch)
• Số lượng bạch cầu tăng: LAD
• Số lượng bạch cầu hạt giảm: bệnh giảm bạch cầu hạt bẩm sinh
• Giảm tiểu cầu trong hội chứng Wiskott-Aldrich.

Định lượng nồng độ Immunoglobulin huyết thanh: 

• Nồng độ Ig thay đổi trong suốt thời kỳ ấu thơ, do đó cần xem xét kết quả theo lứa tuổi và lặp lại xét nghiệm nhiều lần. 

Bảng 3: Các nhóm bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát khác nhau có ảnh hưởng đặc trưng lên các globulin miễn dịch

Cần chú ý rằng có một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát không ảnh hưởng tới Ig (nhóm này được xếp vào các bệnh lý rối loạn điều hòa miễn dịch). Vì vậy, xét nghiệm nồng độ Ig bình thường cũng không loại trừ hoàn toàn bệnh SGMD. 

• Đáp ứng kháng thể với vắc-xin:

Vắc-xin chứa các kháng nguyên của vi sinh vật chết hoặc bị bất hoạt, khi được đưa vào cơ thể bình thường sẽ kích thích sản xuất các kháng thể chống lại vi sinh vật đó, chuẩn bị cho cơ thể chống lại các nhiễm trùng trong tương lai. Với một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát, quá trình đáp ứng miễn dịch này không xảy ra. Bệnh nhân không sản xuất được IgG đặc hiệu với các vắc-xin polysaccharide như vắc-xin cúm B, vắc-xin phế cầu, mặc dù nồng độ Ig và số lượng tế bào lympho B bình thường (ví dụ bệnh WAS, EDA-ID).

Thông thường, nồng độ kháng thể được định lượng 3-4 tuần sau khi tiêm chủng để đánh giá đáp ứng của hệ miễn dịch. Ngoài các vắc-xin polysaccharide, đáp ứng miễn dịch với các vắc-xin protein (như uốn ván, bạch hầu) cũng được kiểm tra. Kết quả cần được xem xét dựa theo lứa tuổi và tiền sử tiêm chủng. 

• Xác định số lượng các tế bào lympho T (CD3, CD4, CD8), lympho B (CD19, CD20), các tế bào NK (CD16, CD56). Một số marker cũng được thực hiện có định hướng để định rõ tế bào khác trong suy giảm miễn dịch (Cd25, ZAP-70, sự biểu hiện của kháng nguyên HLA I và II). 
• Nghiên cứu về hoạt tính khả năng chuyển dạng của lympho bào: đánh giá khả năng hoạt hóa của tế bào khi tiếp xúc với kháng nguyên hoặc chất hóa học có tác dụng kích thích đáp ứng miễn dịch.
• Xét nghiệm chức năng bạch cầu hạt: Bình thường các bạch cầu hạt (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, tế bào mast), mà chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, sản xuất ra hydrogen peroxide để tiêu diệt vi khuẩn và nấm. Hydrogen peroxide có thể được định lượng bằng xét nghiệm oxy hóa dihydrorhodamine (DHR). Đây là xét nghiệm quan trọng để chẩn đoán CGD, bệnh có số lượng bạch cầu trung tính bình thường hoặc cao, nhưng những tế bào này không hoạt động bình thường. 
• Nghiên cứu khả năng kết dính của bạch cầu hạt và chức năng của đại thực bào bằng test khử nitroblue tetrazolium (NBT).  
• Xét nghiệm bổ thể: CH50 (con đường cổ điển) và AH50 (con đường cạnh). 
• Phân tích gen: một số gen đã được xác định là căn nguyên của các bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát như SCID, CGD, HIES, WAS, XLA. Xét nghiệm di truyền rất hữu ích trong việc chẩn đoán những bệnh lý này. Trong khi đó, với một số bệnh lý khác như CVID, hiểu biết về cơ sở di truyền còn hạn chế. Những bất thường gen hầu hết di truyền từ cha mẹ, nhưng cũng có thể là đột biến mới xuất hiện trong thời kỳ bào thai. Việc khai thác tiền sử gia đình một cách kỹ lưỡng giúp cung cấp những thông tin quan trọng cho chẩn đoán suy giảm miễn dịch tiên phát. 

>>> Xem thêm: Tìm hiểu phác đồ của truyền miễn dịch keytruda điều trị một số loại ung thư

Tài liệu tham khảo

1. Bousfiha A., Jeddane L., Al-Herz W. et al. (2015). The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol, 35 (8), 727-738.
2. Hobbs C. và Burks W. (2011). Clinical Characteristics of  Pediatric Patients Evaluated for Primary Immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol, 22 (7), 671-674.
3. I. D. F. (2009). Primary Immunodeficiency Diseases in America 2007, 3th National survey of patient, 
4. J. M. F.<http://www.info4pi.org/medical>, 
5. Magda Carneiro-Sampaio, Cristina Miuki Abe Jacob và Leone C. a. R. (2011). A proposal of warning signs for primaryimmunodeficiencies in the first year of life. Pediatric Allergy and Immunology, 22, 345-346.
6. Modell V., Modell F., Quinn J. et al. (2016). Primary immunodeficiencies worldwide an updated overview from the Jeffrey Modell Centers Global Network. 
7. Modell V., Quinn J., Ginsberg G. et al. (2017). Modeling strategy to identify patients with primary immunodeficiency utilizing risk management and outcome measurement. Immunologic Research, 1-8.
8. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. (2015). Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol, 35 (8), 696-726.
9. Reda S. M., El-Ghoneimy D. H. và Afifi H. M. (2013). Clinical Predictors of Primary Immunodeficiency Diseases in Children. Allergy, Asthma & Immunology Research, 5 (2), 88-95.
10. Registry E.ESID Database Statistics, <https://esid.org/Working-Parties/Registry/ESID-Database-Statistics>, 

0