Vai trò của xét nghiệm dấu ấn sinh học trong phát hiện sớm ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Hình 1: Gánh nặng toàn cầu của HCC năm 2020 và dự đoán đến năm 2040 (Harriet Rumgay et al. Journal of Hepatology 2022)

Theo ước tính từ GLOBOCAN 2022, trên thế giới có khoảng 866.136 ca HCC mới và 758.725 trường hợp tử vong, đưa ung thư gan trở thành nguyên nhân tử vong do ung thư đứng thứ ba toàn cầu (Ferlay et al., 2024; Sung et al., 2021). Tỷ lệ tử vong gần tương đương với tỷ lệ mắc mới phản ánh tiên lượng kém và cho thấy sự cấp thiết của việc đẩy mạnh các chương trình tầm soát, phát hiện sớm.

Dự báo của Rumgay và cộng sự (2022) cũng nhấn mạnh xu hướng gia tăng số ca mắc mới và tử vong do HCC đến năm 2040, bất chấp việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ như viêm gan virus và xơ gan có nhiều tiến triển trong những thập kỷ gần đây. Điều này khiến HCC trở thành một vấn đề y tế công cộng cần ưu tiên chiến lược toàn cầu.

Tại Việt Nam, HCC đứng đầu nhóm ung thư phổ biến ở nam giới và nằm trong nhóm ung thư gây tử vong hàng đầu. Khoảng 90% bệnh nhân HCC có tiền sử nhiễm HBV hoặc HCV, cho thấy gánh nặng bệnh viêm gan virus mạn tính vẫn còn lớn (Nguyen-Dinh et al., 2018). Bên cạnh đó, sự gia tăng của các bệnh lý chuyển hóa, đặc biệt là MASLD (Metabolic Associated Steatotic Liver Disease), cũng góp phần làm tăng tỷ lệ mắc HCC ở nhóm bệnh nhân không nhiễm virus, tạo nên một bức tranh dịch tễ phức tạp và thách thức hơn.

Một trong những điểm mấu chốt quan trọng nhất trong quản lý ung thư gan là phát hiện sớm. Nếu HCC được chẩn đoán ở giai đoạn sớm hoặc rất sớm, tỷ lệ sống sau 5 năm có thể đạt 70–80% nhờ khả năng áp dụng các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, đốt u bằng sóng cao tần (RFA) hoặc ghép gan (Zhang et al., 2004). Ngược lại, nếu phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ sống sau 5 năm thường giảm xuống dưới 20%.

Phát hiện sớm HCC không chỉ tăng cơ hội điều trị triệt căn mà còn giảm gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân và hệ thống y tế.

2. Sàng lọc HCC: Đối tượng, tần suất và phương tiện

2.1. So sánh các khuyến cáo sàng lọc HCC quốc tế

Các hiệp hội gan mật hàng đầu như AASLD (Hoa Kỳ), EASL (Châu Âu) và JSH (Nhật Bản) đều khẳng định vai trò của sàng lọc định kỳ trong cải thiện tiên lượng HCC.

Tuy nhiên, mỗi tổ chức có sự khác biệt nhất định trong cách tiếp cận và phân loại nguy cơ.

Mặc dù có sự khác biệt, tất cả tổ chức đều thống nhất ở một điểm: bệnh nhân xơ gan và bệnh nhân HBV/HCV mạn tính là đối tượng bắt buộc phải tầm soát HCC.

2.2. Lợi ích sống còn của phát hiện sớm

Phát hiện HCC ở giai đoạn sớm quyết định tiên lượng vì bệnh nhân có thể tiếp cận các phương pháp điều trị triệt căn. Khi khối u nhỏ và chức năng gan còn tốt, can thiệp tại chỗ như RFA hoặc MWA kiểm soát u hiệu quả, ít xâm lấn, tương đương phẫu thuật. Cắt gan tối ưu cho gan dự trữ tốt, ghép gan phù hợp theo tiêu chuẩn Milan/UCSF. Phát hiện muộn chỉ cho phép điều trị kéo dài với TKI, miễn dịch hoặc TACE/HAIC, chi phí cao hơn gấp 2–3 lần. Sàng lọc định kỳ bằng siêu âm ± AFP cải thiện khả năng phát hiện u nhỏ và cơ hội triệt căn (Singal et al., 2014).

2.3. Đối tượng sàng lọc theo các khuyến cáo quốc tế

Các tổ chức uy tín như AASLD (Hoa Kỳ), EASL (Châu Âu), APASL (Châu Á – Thái Bình Dương), JSH (Nhật Bản) và Mayo Clinic đều thống nhất về các nhóm bệnh nhân nên được tầm soát HCC định kỳ. Cụ thể bao gồm:

• Bệnh nhân xơ gan do bất kỳ nguyên nhân nào, vì đây là nhóm có nguy cơ cao phát triển HCC.
• Bệnh nhân viêm gan B mạn tính, đặc biệt là nam giới trên 40 tuổi hoặc những người có tiền sử gia đình mắc HCC, do nguy cơ di truyền và tiến triển bệnh cao.
• Bệnh nhân viêm gan C mạn tính, kể cả những người đã đạt điệu quả sau điều trị, nhưng vẫn còn xơ gan, vì nguy cơ HCC vẫn tồn tại.
• Bệnh nhân MASLD (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) có xơ hóa gan tiến triển (F3–F4), nhóm này ngày càng được chú ý trong các khuyến cáo hiện nay.
• Người có tiền sử gia đình mắc HCC, ngay cả khi không có bệnh gan rõ ràng, cũng được xem xét sàng lọc vì nguy cơ di truyền.

Tần suất sàng lọc khuyến cáo là 6 tháng/lần, được đánh giá là tối ưu để cân bằng giữa khả năng phát hiện sớm khối u và chi phí thực hiện, đồng thời giúp tăng hiệu quả can thiệp điều trị khi HCC mới xuất hiện.

2.4. Khuyến cáo tầm soát HCC của Bộ Y tế Việt Nam (QĐ 3129/QĐ-BYT, 2020)

Đối tượng tầm soát

• Nhóm nguy cơ cao:

• • HBV/HCV mạn tính.
  • Xơ gan không do virus.

• Nhóm nguy cơ rất cao:

• • Xơ gan do HBV hoặc HCV.

Phương tiện và tần suất

Xử trí bất thường:

• Khi siêu âm phát hiện tổn thương nghi ngờ hoặc các dấu ấn sinh học tăng bất thường, bệnh nhân cần được tiến hành chẩn đoán chuyên sâu bằng:

• • Chụp CT bụng có cản quang, hoặc
  • Chụp MRI bụng có tương phản từ.

• Các kỹ thuật này cho phép đánh giá tính chất điển hình của HCC theo tiêu chuẩn động học, hỗ trợ chẩn đoán xác định và quyết định hướng điều trị.

3. Phương tiện sàng lọc HCC

3.1. Siêu âm bụng (Ultrasound – US)

Siêu âm là phương tiện phổ biến nhất do tính không xâm lấn và chi phí thấp. Tuy nhiên:

• Độ nhạy dao động 60–80% (Gupta et al., 2003; Tzartzeva et al., 2018).
• Hiệu quả giảm ở:

• • Béo phì
  • Gan nhiễm mỡ nặng
  • Xơ gan giai đoạn trễ

• Phụ thuộc vào kỹ năng bác sĩ siêu âm.

Tzartzeva và cộng sự (2018) chỉ ra độ nhạy của siêu âm giảm còn khoảng 47% khi tầm soát HCC giai đoạn sớm, nhấn mạnh nhu cầu bổ sung dấu ấn sinh học hoặc kết hợp nhiều phương pháp khác nhau.

3.2. Dấu ấn sinh học huyết thanh
3.2.1. AFP (Alpha-fetoprotein)

AFP là dấu ấn sinh học truyền thống, được sử dụng rộng rãi nhất nhưng có nhiều hạn chế.

• AFP không đặc hiệu tuyệt đối cho HCC.
• Có thể tăng trong:

• • Xơ gan
  • Viêm gan virus bùng phát
  • Mang thai
  • Một số bệnh lý ác tính khác

• Độ nhạy – đặc hiệu:

• • Ngưỡng 20 ng/mL: Sens 49–71%, Spec 49–86%
  • Ngưỡng 200 ng/mL: Sens 4–31%, Spec 76–100%

Nghiên cứu trên JAMA Oncology (2016) cho thấy:

• AFP tăng >20 ng/mL chỉ ở 11,6% bệnh nhân HCC được phát hiện qua MRI.
• Tỷ lệ dương tính giả: 1,9%.
• PPV chỉ đạt 20%.

Như vậy, AFP chỉ hữu ích khi được sử dụng kết hợp siêu âm và/hoặc các marker khác.

3.2.2. PIVKA-II (DCP)

PIVKA-II (hay còn gọi là DCP – Des-gamma-carboxy prothrombin) hiện được xem là một trong những dấu ấn sinh học có giá trị nhất trong sàng lọc và chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Đây là một dạng prothrombin bất thường, được sinh ra khi quá trình carboxyl hóa phụ thuộc vitamin K tại gan bị rối loạn.

Trong bối cảnh ung thư gan, các tế bào ung thư bị suy giảm khả năng carboxyl hóa prothrombin, dẫn đến việc bài tiết PIVKA-II vào máu. Điều này tạo nên đặc điểm sinh học đặc hiệu cho bệnh và giúp phân biệt HCC với các bệnh lý gan khác không phải ung thư.

Chính vì cơ chế hình thành gắn liền trực tiếp với sinh bệnh học của HCC, PIVKA-II thể hiện độ đặc hiệu cao, ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như viêm gan mạn tính hoặc xơ gan- những tình trạng vốn làm tăng AFP và dễ gây nhầm lẫn trong chẩn đoán. Nhờ đó, PIVKA-II được đánh giá là chất chỉ điểm có độ chính xác vượt trội, đặc biệt hữu ích trong các chương trình tầm soát nâng cao.

Kết quả phân tích tổng hợp của Kim và cộng sự (2023) đã củng cố vai trò nổi bật của PIVKA-II trong chẩn đoán HCC. Tác giả ghi nhận hiệu suất của PIVKA-II trên các nhóm bệnh nhân theo từng giai đoạn bệnh như sau:

• Toàn bộ các giai đoạn HCC: PIVKA-II đạt độ nhạy 86.9%, độ đặc hiệu 83.7% và AUC 90.8%, cho thấy khả năng phân biệt tốt giữa bệnh nhân HCC và nhóm không mắc bệnh.
• HCC giai đoạn sớm: Mặc dù việc phát hiện HCC ở giai đoạn sớm vốn rất khó khăn, PIVKA-II vẫn duy trì hiệu suất cao với độ nhạy 77.9%, độ đặc hiệu 83.7%, và AUC 84.7% — vượt trội hơn nhiều so với AFP trong cùng điều kiện đánh giá.
• HCC giai đoạn muộn: Hiệu suất của PIVKA-II tăng lên rõ rệt với độ nhạy 94.5% và AUC 95.5%, phản ánh sự liên quan mạnh mẽ giữa nồng độ PIVKA-II và mức độ tiến triển của bệnh.

Một kết luận quan trọng từ nghiên cứu này là PIVKA-II có độ nhạy vượt trội so với AFP, đặc biệt là ở giai đoạn sớm, khi việc phát hiện bệnh có ý nghĩa quyết định trong tiên lượng và khả năng điều trị triệt căn. Nhờ ưu thế này, ngày càng nhiều hiệp hội chuyên ngành và chương trình sàng lọc ung thư gan đưa PIVKA-II vào chiến lược đánh giá kết hợp cùng AFP và siêu âm nhằm tối ưu hóa khả năng phát hiện sớm HCC.

3.2.3. AFP-L3%

AFP-L3% là phân đoạn AFP gắn với lectin Lens culinaris agglutinin. Không giống AFP toàn phần, AFP-L3% phản ánh rõ hơn dạng AFP được sản xuất bởi tế bào HCC ác tính. Tỷ lệ AFP-L3% ≥ 10% đã được ghi nhận là chỉ điểm của HCC tiến triển hoặc HCC nguy cơ cao, ngay cả khi nồng độ AFP toàn phần chưa tăng đáng kể (Kumada et al., 2022).

AFP-L3% mang lại lợi ích đặc biệt trong nhóm bệnh nhân có nồng độ AFP dao động 10- 200 ng/Ml- vùng giá trị dễ gây nhiễu và khó diễn giải. Tăng AFP-L3% giúp định hướng nguy cơ HCC sớm và thường thúc đẩy bác sĩ lâm sàng chỉ định chuyên sâu (MRI gan hoặc CT) để xác định tổn thương nhỏ tiềm ẩn (Kudo et al., 2021).

Nhiều dữ liệu tổng hợp cho thấy AFP-L3% giúp nâng độ đặc hiệu chẩn đoán HCC lên đến 90% khi kết hợp với AFP và PIVKA-II (Toyoda et al., 2019). Vì vậy, AFP-L3% ngày càng được sử dụng như một trong ba marker chủ lực của bộ ba “GALAD biomarkers”.

3.3. Sự kết hợp các dấu ấn sinh học và thuật toán đa biến

Trong những năm gần đây, xu hướng sử dụng các mô hình dự đoán đa biến (multivariate algorithms) đã trở thành hướng tiếp cận quan trọng trong sàng lọc, chẩn đoán và đánh giá nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Các mô hình này kết hợp nhiều yếu tố lâm sàng (như tuổi, giới) với các dấu ấn sinh học huyết thanh (AFP, AFP-L3, PIVKA-II) để tăng độ chính xác so với việc sử dụng đơn lẻ từng xét nghiệm. Nhờ đó, khả năng phát hiện HCC, đặc biệt là ở giai đoạn sớm, được cải thiện đáng kể.

Dưới đây là tổng quan chi tiết về ba mô hình chấm điểm nổi bật: ASAP, GAAD, và GALAD những công cụ đã được nghiên cứu rộng rãi trong cộng đồng khoa học và ứng dụng lâm sàng tại nhiều quốc gia.

Hình 2: Các thuật toán đa biến sử dụng sự kết hợp của dấu ấn sinh học và dữ liệu lâm sàng để cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán và tiên lượng HCC.

3.3.1. Mô hình ASAP

Mô hình ASAP được xây dựng dựa trên bốn yếu tố: tuổi, giới tính, AFP, và PIVKA-II. Đây là các biến số có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ phát triển ung thư gan, đặc biệt ở những người thuộc nhóm nguy cơ cao như bệnh nhân viêm gan B mạn tính.

ASAP được thiết kế nhằm ước tính nguy cơ xuất hiện HCC trên từng cá nhân trong nhóm nguy cơ, giúp bác sĩ nhận diện sớm các đối tượng cần theo dõi chặt chẽ hơn hoặc cần làm thêm các xét nghiệm bổ sung. Mô hình thể hiện hiệu suất rất cao, với AUC đạt 0.95 trong chẩn đoán chung và AUC 0.85 đối với HCC giai đoạn sớm, trong đó độ nhạy đạt khoảng 70% và độ đặc hiệu 86%. Những con số này cho thấy ASAP là một công cụ hỗ trợ lâm sàng có giá trị trong thực hành, đặc biệt tại các quốc gia có tỷ lệ viêm gan B cao.

3.3.2. Mô hình GAAD

Mô hình GAAD sử dụng kết hợp các biến số bao gồm giới tính, tuổi, AFP, và PIVKA-II (DCP). Đây là một mô hình chấm điểm đơn giản nhưng hiệu quả, cho phép bác sĩ tính toán một điểm số nguy cơ dao động từ 0 đến 10, giúp phân tầng nguy cơ rõ ràng cho từng bệnh nhân.

GAAD đặc biệt hữu ích trong bối cảnh lâm sàng khi cần một công cụ sàng lọc nhanh để xác định khả năng mắc HCC. Nghiên cứu cho thấy, khi sử dụng ngưỡng điểm 2.57, mô hình có khả năng dự đoán mạnh mẽ bệnh nhân mắc ung thư gan. Hiệu suất chung của GAAD rất ấn tượng, với AUC lên đến 95.4% trên tất cả các giai đoạn bệnh, và có độ nhạy 70.1% trong phát hiện HCC giai đoạn sớm. Đây là lý do GAAD ngày càng được ứng dụng trong các chương trình sàng lọc nâng cao.

3.3.3. Mô hình GALAD

Mô hình GALAD được đánh giá là một trong những thuật toán tiên tiến nhất trong sàng lọc HCC vì tích hợp nhiều dấu ấn sinh học quan trọng. GALAD bao gồm các yếu tố: giới tính, tuổi, AFP, AFP-L3, và PIVKA-II. Việc bổ sung AFP-L3 — một phân đoạn của AFP có giá trị cao trong nhận diện HCC — giúp tăng mạnh độ chính xác của mô hình so với các thuật toán không sử dụng chỉ số này.

GALAD được thiết kế để hỗ trợ bác sĩ chẩn đoán HCC ở nhiều giai đoạn khác nhau, đặc biệt nhấn mạnh khả năng phát hiện bệnh sớm. Hiệu suất của GALAD rất cao, với AUC đạt 95.5% ở tất cả các giai đoạn, và độ nhạy 72.4% trong phát hiện HCC giai đoạn sớm. Điều này khiến mô hình trở thành lựa chọn hàng đầu trong sàng lọc nâng cao, đặc biệt khi kết hợp với siêu âm gan định kỳ.

4. Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm

4.1. AFP và AFP-L3

Nồng độ AFP và AFP-L3 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều tình trạng lâm sàng khác nhau, dẫn đến kết quả dương tính giả hoặc âm tính giả, từ đó làm giảm độ chính xác trong sàng lọc và chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).

Dương tính giả: AFP có thể tăng trong nhiều tình trạng không phải ung thư, khiến kết quả xét nghiệm dễ bị hiểu sai nếu không đánh giá kết hợp với lâm sàng và các phương tiện chẩn đoán khác. Cụ thể:

• Viêm gan cấp: Tổn thương tế bào gan cấp tính gây giải phóng AFP vào máu, đặc biệt trong đợt bùng phát viêm gan virus.
• Xơ gan: Tình trạng tái tạo tế bào gan liên tục trong xơ gan có thể làm tăng nhẹ AFP và AFP-L3, dù không có khối u ác tính.
• Thai kỳ: AFP được sản xuất với lượng lớn bởi bào thai, do đó phụ nữ mang thai có thể có nồng độ AFP rất cao mà không liên quan đến bệnh lý gan.
• Khối u lành tính: Một số khối u gan lành tính hoặc tổn thương tăng sinh tế bào gan (như u tuyến gan) cũng có thể làm tăng AFP, dẫn đến kết quả dương tính giả.

Âm tính giả: Một số bệnh nhân HCC, đặc biệt những trường hợp khối u biệt hóa tốt, có thể không tiết AFP hoặc tiết với lượng rất thấp. Điều này làm cho xét nghiệm AFP đơn thuần không phát hiện được bệnh, dù bệnh nhân thực sự đã có khối u. Do vậy, AFP có giá trị hạn chế ở nhóm này và cần kết hợp thêm AFP-L3 hoặc PIVKA-II để tăng độ nhạy.

4.2. PIVKA-II (DCP)

PIVKA-II là một dấu ấn ung thư gan quan trọng, tuy nhiên kết quả xét nghiệm cũng có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố sinh lý và bệnh lý khác, dẫn đến dương tính giả hoặc âm tính giả.

Dương tính giả: Một số thuốc hoặc tình trạng gan-mật có thể làm tăng PIVKA-II mà không liên quan đến ung thư, bao gồm:

• Sử dụng Warfarin: Đây là thuốc kháng vitamin K, làm giảm quá trình carboxyl hóa prothrombin, khiến PIVKA-II tăng giả tạo.
• Rifampicin: Thuốc điều trị lao này có thể tác động đến chuyển hóa gan và làm thay đổi mức PIVKA-II.
• Xơ gan mật, tổn thương gan do rượu: Các bệnh lý gây rối loạn chuyển hóa vitamin K hoặc chức năng gan có thể làm tăng PIVKA-II.
• Vàng da tắc mật: Giảm hấp thu vitamin K trong đường tiêu hóa do tắc mật khiến gan không tổng hợp được prothrombin bình thường, gây tăng PIVKA-II.

Âm tính giả: Ngược lại, bổ sung Vitamin K (qua đường uống hoặc tiêm) có thể làm giảm nồng độ PIVKA-II, ngay cả ở bệnh nhân có HCC. Điều này tạo ra tình huống âm tính giả, khiến việc chẩn đoán bị trì hoãn nếu không đánh giá một cách toàn diện.

5. Tương lai giám sát HCC

Tương lai của giám sát HCC là cá nhân hóa, tận dụng dấu ấn sinh học, hình ảnh và trí tuệ nhân tạo, hướng tới giám sát chính xác theo hồ sơ nguy cơ. Các marker mới, kỹ thuật hình ảnh tiên tiến, và thuật toán đa biến sẽ giúp phát hiện HCC sớm hơn, cải thiện tiên lượng và sử dụng nguồn lực hiệu quả. Việc triển khai cần nghiên cứu, chuẩn hóa, và điều chỉnh chính sách để đảm bảo tiếp cận công bằng và hiệu quả chi phí.

6. Kết luận

Ung thư biểu mô tế bào gan là gánh nặng bệnh tật toàn cầu với tỷ lệ tử vong cao. Tuy nhiên, phát hiện sớm thông qua các chương trình sàng lọc hệ thống và đúng đối tượng có thể làm thay đổi đáng kể tiên lượng bệnh. Mặc dù siêu âm vẫn là công cụ nền tảng trong tầm soát HCC, việc kết hợp với các dấu ấn sinh học như AFP, AFP-L3 và PIVKA-II giúp cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu, đặc biệt ở các nhóm nguy cơ cao.

Các khuyến cáo quốc tế và Việt Nam đều thống nhất về tầm quan trọng của sàng lọc định kỳ, đặc biệt đối với bệnh nhân xơ gan và người nhiễm HBV/HCV mạn tính. Việc ứng dụng chiến lược tầm soát đúng đắn không chỉ giúp phát hiện HCC ở giai đoạn sớm – giai đoạn có thể điều trị triệt căn – mà còn góp phần giảm chi phí điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Bray, F., et al. (2024). Global cancer statistics 2024.
2. Cheng, H. T., et al. (2007). Relationship between AFP-L3% and tumor characteristics in HCC. Del Poggio, P., et al. (2014). Surveillance for HCC: Limitations of ultrasound.
3. Ferlay, J., et al. (2024). GLOBOCAN 2022 global cancer estimates.
4. Gupta, S., et al. (2003). Ultrasound detection of early HCC.
5. Kim, D. Y., et al. (2023). Clinical performance of PIVKA-II in HCC.
6. Leerapun, A., et al. (2008). Diagnostic role of AFP-L3% in HCC.
7. Llovet, J. M., et al. (1999). BCLC staging classification.
8. Nguyen-Dinh, P., et al. (2018). Epidemiology of HCC in Vietnam.
9. Rumgay, H., et al. (2022). Global burden of liver cancer to 2040.
10. Simmons, O., et al. (2017). MRI vs US in surveillance of cirrhosis. JAMA Oncology.
11. Singal, A. G., et al. (2014). Meta-analysis of HCC surveillance.
12. Sung, H., et al. (2021). Global cancer statistics 2020.
13. Tzartzeva, K., et al. (2018). Accuracy of ultrasound in early HCC detection.
14. Zhang, B. H., et al. (2004). Early detection improves prognosis in HCC.

Tác giả: ThS. BS. Phan Thanh Nguyên – Trưởng Chuyên khoa Hóa sinh – Vinmec Times City

0