Tác dụng bảo vệ tim và chống ung thư của các thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri – Glucose 2 (SGLT2 inhibitor)

I. Giới thiệu

Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri – Glucose type 2 (Sodium – Glucose Cotransporter 2 inhibitors, viết tắt SGLT2i) ban đầu được phát triển để điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2. Cơ chế chính là ngăn cản tái hấp thu glucose tại ống thận gần, từ đó tăng thải đường qua nước tiểu. Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đã phát hiện nhóm thuốc này mang lại lợi ích vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết, đặc biệt trong việc giảm biến cố tim mạch và bảo vệ chức năng thận.

Các nghiên cứu nổi bật như EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved và DELIVER đã chứng minh rằng empagliflozin và dapagliflozin có thể:

• Giảm nhập viện do suy tim.
• Giảm tử vong tim mạch.
• Làm chậm tiến triển bệnh thận mạn.

Nhờ đó, hai thuốc empagliflozin và dapagliflozin hiện đã được phê duyệt trong điều trị suy tim, kể cả ở bệnh nhân không bị đái tháo đường.

Một câu hỏi quan trọng đặt ra: Liệu SGLT2i có thể đóng vai trò trong tim mạch – ung thư học (cardio-oncology), tức là bảo vệ tim trước độc tính do điều trị ung thư gây ra?

II. Thách thức tim mạch trong điều trị ung thư

Sự tiến bộ của y học ung thư giúp tăng tỉ lệ sống sót, nhưng đồng thời kéo theo một vấn đề: độc tính tim mạch của các thuốc điều trị ung thư.

Một số tác nhân điển hình:

• Anthracycline (ví dụ doxorubicin): gây suy tim không hồi phục, xơ hóa cơ tim, tổn thương ty thể.
• Trastuzumab: gây suy giảm phân suất tống máu thất trái, đặc biệt nguy hiểm khi phối hợp anthracycline.
• Xạ trị: gây tổn thương mạch vành, van tim, màng ngoài tim theo cơ chế tích lũy liều.
• Tyrosine kinase inhibitors (như sunitinib): gây tăng huyết áp, rối loạn chức năng thất trái.
• Proteasome inhibitors (như carfilzomib): có thể gây suy tim, thiếu máu cục bộ cơ tim.
• Liệu pháp miễn dịch (ipilimumab, nivolumab): có thể gây viêm cơ tim, loạn nhịp nguy hiểm.

Với số lượng bệnh nhân sống sót sau ung thư ngày càng nhiều, bệnh tim mạch đã trở thành nguyên nhân tử vong thứ hai chỉ sau tái phát ung thư. Vì vậy, nhu cầu cấp thiết là tìm ra các thuốc vừa bảo vệ tim, vừa không làm giảm hiệu quả điều trị ung thư.

III. Bằng chứng lâm sàng về lợi ích của SGLT2i trong cardio-oncology

Một số nghiên cứu quan sát và phân tích hồi cứu gần đây cho thấy SGLT2i có thể giảm biến cố tim ở bệnh nhân ung thư:

• Nghiên cứu 1: Trên bệnh nhân đái tháo đường điều trị anthracycline, nhóm dùng SGLT2i (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) ít nhập viện vì suy tim hơn, ít rối loạn chức năng tim và không ghi nhận thêm ca suy tim mới.
• Nghiên cứu 2: Ở bệnh nhân ≥65 tuổi điều trị anthracycline, nhóm dùng SGLT2i có nguy cơ nhập viện vì suy tim thấp hơn.
• Nghiên cứu 3: Trên hơn 1200 bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường và ung thư, việc sử dụng SGLT2i liên quan tới giảm tử vong toàn bộ, giảm biến cố suy tim cấp, ít rối loạn nhịp nhĩ, giảm tổn thương thận cấp.

Hiện nay, thử nghiệm EMPACT (Empagliflozin in the Prevention of Cardiotoxicity in Cancer Patients Undergoing Anthracyclines) đang được tiến hành nhằm xác định khả năng empagliflozin ngăn ngừa rối loạn chức năng thất trái do anthracycline liều cao. Đây là bước quan trọng để đưa bằng chứng quan sát thành khuyến cáo lâm sàng.

IV. Bằng chứng tiền lâm sàng (thực nghiệm)

Nhiều nghiên cứu trên động vật và tế bào tim đã chứng minh tác dụng bảo vệ tim của SGLT2i:

• Empagliflozin: giảm phì đại cơ tim, ngăn ngừa xơ hóa, cải thiện chức năng ty thể, giảm stress oxy hóa khi dùng cùng doxorubicin.
• Dapagliflozin: bảo vệ chuột khỏi rối loạn chức năng thất trái, giảm biến đổi điện tim, giảm viêm cơ tim do doxorubicin.
• Canagliflozin: giảm độc tính tim do cisplatin thông qua giảm stress oxy hóa và điều hòa đáp ứng viêm.

Các cơ chế chính:

1. Kháng viêm: ức chế NF-κB, NLRP3 inflammasome → giảm sản xuất cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6).
2. Chống oxy hóa: tăng hoạt tính các enzym bảo vệ (SOD, catalase), giảm ROS và peroxid hóa lipid.
3. Giảm stress lưới nội sinh chất (ER stress): ức chế các protein gây chết tế bào (GRP78, CHOP, PERK).
4. Cải thiện chuyển hóa năng lượng: tăng sinh thể ketone (β-hydroxybutyrate), thúc đẩy autophagy, tăng sinh ty thể.
5. Giảm xơ hóa cơ tim: giảm collagen, MMP-9, TGF-β và Smad3.

Những cơ chế này giải thích tại sao SGLT2i vừa cải thiện chức năng tim ở bệnh nhân suy tim, vừa có tiềm năng bảo vệ tim trước độc tính của hóa trị/xạ trị.

V. Tiềm năng chống ung thư của SGLT2i

Ngoài tác dụng bảo vệ tim, ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy SGLT2i có thể trực tiếp ức chế sự phát triển khối u.

Các nghiên cứu nổi bật:

• Ung thư vú, tuyến tiền liệt, đại trực tràng, bàng quang: SGLT2i làm chậm sự phát triển tế bào, giảm khả năng sống sót của tế bào ung thư.
• Ung thư gan và tụy: canagliflozin ức chế chuyển hóa glucose, làm gián đoạn nguồn năng lượng của tế bào ung thư.
• Ung thư phổi: SGLT2i giảm biểu hiện protein PD-L1, làm tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với liệu pháp miễn dịch.
• Ung thư xương (osteosarcoma): canagliflozin kích hoạt đường STING/IRF3/IFN-β, thúc đẩy đáp ứng miễn dịch chống u.

Các cơ chế chống ung thư:

1. Giảm hấp thu glucose: làm suy yếu nguồn năng lượng của tế bào ung thư (hiệu ứng Warburg).
2. Ức chế đường tín hiệu tăng trưởng: PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK.
3. Hoạt hóa AMPK: gây dừng chu kỳ tế bào, thúc đẩy apoptosis (tế bào chết theo chương trình).
4. Tác động đến miễn dịch: giảm biểu hiện PD-L1, tăng đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống tế bào ung thư.

Dù các bằng chứng này còn chủ yếu ở mức tiền lâm sàng, nhưng chúng mở ra triển vọng SGLT2i có thể trở thành liệu pháp hỗ trợ trong điều trị ung thư.

VI. Thảo luận và triển vọng tương lai

Các dữ liệu hiện tại cho thấy SGLT2i mang lại lợi ích “hai trong một”:

• Bảo vệ tim mạch trong bối cảnh độc tính do điều trị ung thư.
• Ức chế trực tiếp sự phát triển của tế bào ung thư trong một số loại bệnh ác tính.

Tuy nhiên, vẫn tồn tại những câu hỏi cần lời giải:

• Liệu tác dụng chống ung thư có thực sự quan trọng trên lâm sàng, hay chỉ xuất hiện trong môi trường thí nghiệm?
• Khi phối hợp với hóa trị, xạ trị hoặc liệu pháp miễn dịch, SGLT2i có làm tăng hiệu quả điều trị mà vẫn an toàn?
• Có sự khác biệt giữa các loại SGLT2i (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) về tác dụng chống ung thư?

Do đó, cần thiết có thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm để xác định rõ hiệu quả và tính an toàn.
VII. Kết luận

SGLT2 inhibitors không chỉ đơn thuần là thuốc hạ đường huyết. Với những bằng chứng ngày càng rõ ràng, nhóm thuốc này đang nổi lên như một công cụ điều trị đa chức năng:

• Giảm biến cố tim mạch và tử vong.
• Bảo vệ chức năng thận.
• Bảo vệ tim trong điều trị ung thư.
• Có tiềm năng trực tiếp chống lại sự phát triển của tế bào ung thư.

Nếu các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai xác nhận lợi ích kép này, SGLT2i sẽ trở thành một phần quan trọng trong chiến lược chăm sóc toàn diện bệnh nhân ung thư, mở ra kỷ nguyên điều trị kết hợp tim – ung thư mới.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hsia DS, Grove O, Cefalu WT. An update on SGLT2 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 017;24(1):73.
2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22): 2117–2128.
3. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413–1424.
4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–357.
5. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008.
6. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–657.
7. FDA approves new treatment for a type of heart failure. U.S. Food and Drug Administration. Accessed June 2023. https://www.fda.gov/newsevents/ press-announcements/fda-approves-newtreatment-type-heart-failure
8. FDA approves empagliflozin for adults with HFrEF. American College of Cardiology. Accessed June 2023.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/ 2021/08/23/11/39/fda-approves-empagliflozin-foradults-with-hfref
9. Larkin HD. FDA expands empagliflozin heart failure indication. JAMA. 2022;327(13):1219.
10. Farxiga has been extended in the US to reduce the risk of cardiovascular death and hospitalisation for heart failure to a broader range of patients. AstraZeneca. Accessed June 2023. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/farxiga-extended-in-the-us-for-heartfailure. html
11. Chen S, Coronel R, Hollmann MW, Weber NC, Zuurbier CJ. Direct cardiac effects of SGLT2 inhibitors. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):45.
12. Elrakaybi A, Laubner K, Zhou Q, Hug MJ, Seufert J. Cardiovascular protection by SGLT2 inhibitors–do anti-inflammatory mechanisms play a role? Mol Metab. 2022;64:101549.
13. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of cardiovascular benefits of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors: a state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2020;5(6):632–644.
14. Packer M. Molecular, cellular, and clinical evidence that sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors act as neurohormonal antagonists when used for the treatment of chronic heart failure. J Am Heart Assoc. 2020;9(16):e016270.
15. Essa H, Dobson R, Wright D, Lip GY. Hypertension management in cardio-oncology. J Hum Hypertens. 2020;34(10):673–681.
16. Gongora CA, Drobni ZD, Quinaglia Araujo Costa Silva T, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and cardiac outcomes among patients treated with anthracyclines. Heart Failure. 2022;10(8):559–567. Dabour et al J A C C: C A R D I OO N C OL OG Y, V OL . 6, N O . 2, 2 0 2 4 SGLT2 Inhibitors in Cardio-Oncology A P R I L 2 0 2 4: 1 5 9 – 1 8 2 178
17. Sabatino J, De Rosa S, Tamme L, et al. Empagliflozin prevents doxorubicin-induced myocardial dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):66.
18. Abdel-Qadir H, Carrasco R, Austin PC, et al. The association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors with cardiovascular outcomes in anthracycline-treated patients with cancer. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2023;5(3):318–328.https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2023.03.011
19. Ali FE, Hassanein EH, Abd El-Ghafar OA, Rashwan EK, Saleh FM, Atwa AM. Exploring the cardioprotective effects of canagliflozin against cisplatin-induced cardiotoxicity: role of iNOS/NFkB, Nrf2, and Bax/cytochrome C/Bcl-2 signals. J Biochem Mol Toxicol. 2023;37(4):e23309.

Nhóm tác giả gốc: Mohamed S. Dabour, MS, Mina Y. George, MS, PHD, Mary R. Daniel, PHARMD, Anne H. Blaes, MD, MS, Beshay N. Zordoky, MS, PHD
Nguồn bài báo: Journal of American College of Cardiology: CardioOncology, 2024
Thời gian bài báo gốc được đăng:Tháng 12, 2024
Người biên soạn: ThS.BS. Đỗ Xuân Chiến – Viện Khoa Học Sức Khoẻ, Đại Học VinUni – Bệnh viện Vinmec Times City

0