Sự tái tổ hợp Hexa gắn Histadine trên di truyền học tế bào người làm vô hiệu hóa tế bào hình sao và ức chế gan xơ hóa bằng các dạng oxy hoạt động

Đơn vị công tác: 

1. Khoa Gan-mật-tụy, Sau đại học Khoa Y, Đại học Osaka, Thành phố Osaka, Nhật Bản. 
2. Khoa Nhi , Đại học y Hà Nội, Hà Nội, Việt Nam. 
3. Khoa Hóa sinh, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội, Việt Nam. 
4. Ngân hàng nguồn mô sinh học Vinmec, Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe Vinmec, Hà Nội, Việt Nam. 
5. Khoa Sinh học, Khoa khoa học, Đại học Osaka, Thành phố Osaka, Nhật Bản. 
6. Nhóm Y học tái tạo và xơ gan, Viện sức khỏe về Gan và Tiêu hóa, Đại học College London, Bệnh viện Hoàng gia, London, Vương quốc Anh. 
7. Khoa Hóa sinh bệnh học, Sinh viên tốt nghiệp Khoa Y, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản. 
8. Văn phòng cố vấn học thuật, PhoenixBio Co., Ltd., Hiroshima, Nhật Bản. 
9. Phòng thí nghiệm sinh học tổng hợp, Đại học Y khoa, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản. 

Tổng quan  Giới thiệu và mục đích:  Liệu pháp chống xơ hóa vẫn là một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng trong bệnh gan mãn tính. Chúng tôi phát hiện các đặc tính chống xơ hóa của cytoglobin (CYGB), là một protein thuộc đường hô hấp được biểu hiện trong tế bào hình sao (HSCs), loại tế bào chính liên quan đến xơ gan.  Tiếp cận và kết quả:  Những con chuột thiếu Cygb có ứ mật do thắt ống mật hoặc viêm gan do thiếu choline và acid amin trong chế độ ăn làm tệ hơn đáng kể tổn thương gan, xơ hoá và hình thành các dạng oxy hoạt động (ROS). Tất cả những biểu hiện này đã được được giảm bớt ở những con chuột chứa quá mức Cygb. Chúng tôi đã sản xuất Cygb tái tổ hợp gắn hexa histadine (His-CYGB), theo dõi dự phân hủy sinh học , và đánh giá chức năng tế bào hình sao (HSCs) hay trên chuột bị xơ gan tiến triển bằng cách sử dụng thioacetamide (TAA) hoặc 3,5-dietthoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC). Trong các tế bào hình sao được nuôi cấy, his-CYGB nhập bào và tích tụ trong nội bào thông qua con đường trung gian clathrin. His-CYGB cản trở đáng kể dạng oxy hoạt động (ROS) một cách tự nhiên hoặc trong sự hiện diện của các chất gây chất gây cảm ứng dạng oxy hoạt động (ROS) trong HSCs, do đó dẫn đến sự suy giảm sản xuất collagen loại 1 alpha 1 và biểu hiện co cơ trơn actin. Thay đổi cấu trúc nhóm heme ở sắt bằng coban, đã vô hiệu hóa hiệu ứng của His-CYGB. Ngoài ra, His-CYGB gây ra sự bài tiết interferon-b bởi HSC một phần góp phần vào chức năng chống xơ hóa.  Momelotinib đã đảo ngược không hoàn toàn tác dụng của His-CYGB. Tiêm đường truyền tĩnh mạch His-CYGB ức chế rõ rệt viêm gan, xơ hóa gan và tổn thương tế bào oxy hóa ở chuột dùng TAA hoặc DDC mà không có tác dụng phụ. Phân tích giải trình tự RNA cho thấy sự điều hòa đi xuống của gen liên quan đến viêm và xơ hóa và sự điều hòa đi lên của các gen chống oxy hóa trong cả nuôi cấy tế bào và mô gan. His-CYGB được tiêm chủ yếu cho tế bào gan hình sao nhưng không phải là đại thực bào, cho thấy các hiệu ứng nhắm tế bào đích. His-CYGB không thể hiện độc tính ở chuột thể khảm với gan nhân bản.  Kết luận : His-CYGB có thể có ứng dụng lâm sàng chống xơ hóa đối với bệnh gan mạn tính ở người. PMID: 33576020           PMCID: PMC8251927                            DOI: 10.1002/hep.31752 Để đọc chi tiết bài nghiên cứu, vui lòng truy cập Tại đây

0