Sảy thai liên tiếp (Recurrent pregnancy loss – RPL)

1. ĐỊNH NGHĨA

Việc thiếu một định nghĩa thống nhất toàn cầu đã gây khó khăn cho việc so sánh các kết quả nghiên cứu và đưa ra phác đồ điều trị chuẩn. Dựa trên tài liệu và các hiệp hội uy tín:

• Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): Định nghĩa sảy thai là việc tống xuất thai nhi hoặc phôi thai có trọng lượng từ 500g trở xuống, tương ứng với tuổi thai khoảng 20 tuần.
• Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu (ESHRE): Trong hướng dẫn mới nhất (2017), ESHRE định nghĩa RPL là tình trạng mất hai hoặc nhiều thai kỳ (pregnancy losses), không nhất thiết phải liên tiếp. Định nghĩa này bao gồm cả thai sinh hóa (biochemical pregnancy losses) và thai không xác định vị trí (PUL), không chỉ giới hạn ở sảy thai lâm sàng.
• Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM): Định nghĩa RPL là hai hoặc nhiều lần sảy thai lâm sàng (clinical pregnancy losses) được xác định bằng siêu âm hoặc mô bệnh học, không nhất thiết phải liên tiếp. ASRM loại trừ thai sinh hóa khỏi định nghĩa này.
• Định nghĩa truyền thống (RCOG): Trước đây, và theo RCOG (2011), RPL thường được định nghĩa là ba hoặc nhiều lần sảy thai liên tiếp.

Việc thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán từ 3 lần xuống 2 lần sảy thai (theo ASRM và ESHRE) làm tăng đáng kể tỷ lệ hiện mắc của bệnh lý này trong cộng đồng, nhưng cũng giúp bệnh nhân được tiếp cận chẩn đoán và điều trị sớm hơn.

2. NGUYÊN NHÂN

Các nguyên nhân chính được phân loại như sau:

2.1. Di truyền (Genetics)

Bất thường nhiễm sắc thể (NST) là nguyên nhân phổ biến nhất của sảy thai tự nhiên lẻ tẻ và cũng đóng vai trò quan trọng trong RPL.

• Bất thường phôi thai: Khoảng 50-60% sảy thai trong 3 tháng đầu là do lệch bội (aneuploidy) phát sinh de novo. Tỷ lệ này giảm dần khi số lần sảy thai tăng lên, gợi ý rằng ở những phụ nữ sảy thai nhiều lần (>3-4 lần), nguyên nhân từ mẹ (maternal factors) chiếm ưu thế hơn.
• Bất thường bố mẹ: Khoảng 2-5% các cặp vợ chồng RPL có bất thường cấu trúc NST, phổ biến nhất là chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal translocation) và chuyển đoạn hòa nhập tâm (Robertsonian translocation).

2.2. Yếu tố giải phẫu tử cung (Anatomical Factors)

Bất thường tử cung bẩm sinh hoặc mắc phải chiếm khoảng 10-15% các trường hợp RPL.

• Bẩm sinh: Tử cung có vách ngăn (septate uterus) là dị tật phổ biến nhất liên quan đến RPL, đặc biệt là sảy thai trong 3 tháng đầu. Tử cung hai sừng (bicornuate) và tử cung một sừng (unicornuate) cũng liên quan đến kết cục thai kỳ xấu.
• Mắc phải: Dính buồng tử cung (Hội chứng Asherman), u xơ tử cung (đặc biệt là u xơ dưới niêm mạc làm biến dạng buồng tử cung) và polyp nội mạc tử cung.

2.3. Yếu tố nội tiết (Endocrine Factors)

• Suy hoàng thể: Sự thiếu hụt progesterone trong giai đoạn hoàng thể hoặc giai đoạn sớm của thai kỳ được cho là nguyên nhân gây RPL, mặc dù chẩn đoán xác định vẫn còn tranh cãi.
• Bệnh lý tuyến giáp: Suy giáp rõ rệt và sự hiện diện của kháng thể kháng giáp (TPO-Ab) ngay cả khi chức năng tuyến giáp bình thường đều liên quan đến tăng nguy cơ sảy thai.
• Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS): Liên quan đến RPL thông qua cơ chế kháng insulin, tăng androgen và béo phì.
• Tăng Prolactin máu: Có thể gây khiếm khuyết giai đoạn hoàng thể thông qua việc ức chế bài tiết progesterone.

2.4. Yếu tố miễn dịch (Immunological Factors)

• Hội chứng Antiphospholipid (APS): Đây là nguyên nhân miễn dịch được xác định rõ ràng nhất và có thể điều trị được. APS gây ra huyết khối mạch máu bánh rau và phản ứng viêm tại giao diện mẹ-thai.
• Miễn dịch tế bào (Alloimmune): Giả thuyết về sự mất cân bằng giữa tế bào Th1 (gây viêm) và Th2 (kháng viêm), sự gia tăng tế bào Tiêu diệt tự nhiên (NK cells) tại máu ngoại vi hoặc tại tử cung (uNK), và sự thiếu hụt tế bào T điều hòa (Treg). Tuy nhiên, các xét nghiệm và điều trị liên quan đến alloimmune vẫn còn nhiều tranh cãi và chưa được khuyến cáo thường quy.

2.5. Yếu tố đông máu (Thrombophilia)

Các rối loạn đông máu di truyền như đột biến Factor V Leiden, đột biến gen Prothrombin G20210A, thiếu hụt Protein C, S và Antithrombin có liên quan yếu đến sảy thai sớm nhưng liên quan mạnh hơn đến thai lưu muộn và các biến chứng nhau thai.

2.6. Yếu tố nam giới (Male Factor)

Gần đây, vai trò của nam giới trong RPL ngày càng được quan tâm. Sự phân mảnh DNA tinh trùng (Sperm DNA fragmentation) cao và lệch bội tinh trùng đã được ghi nhận ở các cặp vợ chồng bị RPL “không rõ nguyên nhân”.

3. SINH LÝ BỆNH

Cơ chế sinh lý bệnh của RPL rất phức tạp, liên quan đến sự tương tác tinh vi giữa phôi thai và môi trường tử cung của người mẹ.

3.1. Sự phát triển của sự dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)

Trong thai kỳ bình thường, hệ thống miễn dịch của mẹ phải dung nạp thai nhi bán dị ghép (semi-allogeneic). Quá trình này được điều hòa bởi các yếu tố tiền làm tổ (Preimplantation Factor – PIF) do phôi thai tiết ra. PIF giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch của mẹ, thúc đẩy sự xâm nhập của nguyên bào nuôi và tạo ra môi trường thuận lợi cho phôi. Sự thất bại trong tín hiệu giao tiếp giữa phôi và mẹ, hoặc sự mất cân bằng giữa các tế bào miễn dịch (tăng Th1/Th17, giảm Th2/Treg) sẽ dẫn đến phản ứng thải loại và sảy thai.

3.2. Vai trò của Nội mạc tử cung và Quá trình Màng rụng hóa (Decidualization)

Nội mạc tử cung đóng vai trò như một “cảm biến” (biosensor) chất lượng phôi. Ở những phụ nữ sinh sản bình thường, các tế bào màng rụng có khả năng nhận biết và ngăn chặn sự làm tổ của các phôi chất lượng kém. Ngược lại, ở phụ nữ RPL, có giả thuyết về “siêu thụ thai” (superfertility), trong đó nội mạc tử cung chấp nhận cả những phôi bất thường về mặt di truyền hoặc phát triển kém, dẫn đến việc làm tổ thành công ban đầu nhưng sau đó sảy thai lâm sàng. Sự dẻo dai (plasticity) của nội mạc tử cung bị suy giảm và phản ứng viêm quá mức cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh.

3.3. Cơ chế huyết khối và viêm trong APS

Trong hội chứng APS (antiphospholipid syndrome), các kháng thể kháng phospholipid (aPL) tấn công các tế bào nuôi, gây ức chế sự phát triển và biệt hóa của chúng. Đồng thời, aPL kích hoạt bổ thể và các con đường đông máu, dẫn đến huyết khối trong các mạch máu xoắn của tử cung và nhồi máu bánh rau. Tuy nhiên, cơ chế viêm do hoạt hóa bổ thể và các cytokine được cho là đóng vai trò quan trọng hơn cả huyết khối trong sảy thai sớm liên quan đến APS.

4. GIẢI PHẪU BỆNH

Các phát hiện giải phẫu bệnh trong RPL có thể cung cấp manh mối về nguyên nhân, mặc dù thường không đặc hiệu.

• Bất thường phôi thai: Qua nội soi phôi (embryoscopy) trong các trường hợp thai lưu, người ta quan sát thấy tỷ lệ cao các bất thường hình thái hoặc sự phát triển vô tổ chức (disorganized growth) của phôi, thường liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể.
• Bệnh lý bánh rau: Các tổn thương bánh rau thường gặp bao gồm nhồi máu, lắng đọng fibrin quanh nhung mao quá mức, và viêm gai rau mạn tính. Đặc biệt, tình trạng viêm mô kẽ mô bào mạn tính (chronic histiocytic intervillositis – CHI) là một tổn thương hiếm gặp nhưng có tỷ lệ tái phát cao và liên quan mật thiết đến RPL và thai lưu muộn.
• Bệnh lý mạch máu màng rụng: Trong các trường hợp liên quan đến APS hoặc tăng huyết áp thai kỳ, có thể thấy các tổn thương xơ vữa cấp tính (acute atherosis) và hoại tử tơ huyết trong các mạch máu màng rụng, dẫn đến giảm tưới máu bánh rau.

5. DI TRUYỀN

Yếu tố di truyền đóng vai trò then chốt trong bệnh sinh RPL, bao gồm cả di truyền tế bào (cytogenetics) và di truyền phân tử.

5.1. Bất thường nhiễm sắc thể phôi thai

Lệch bội (aneuploidy) là nguyên nhân hàng đầu. Nguy cơ lệch bội tăng mạnh theo tuổi mẹ: từ khoảng 50% ở phụ nữ trẻ lên đến hơn 75% ở phụ nữ trên 40 tuổi. Các dạng lệch bội thường gặp nhất là trisomy 16, 22, 21, 15, monosomy X và đa bội thể (triploidy, tetraploidy).

5.2. Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-A)

Vai trò của PGT-A trong RPL vẫn đang là chủ đề tranh luận gay gắt.

• Lập luận ủng hộ: PGT-A giúp chọn lọc phôi lưỡng bội (euploid), qua đó giảm tỷ lệ sảy thai do lệch bội, rút ngắn thời gian để có thai diễn tiến (time to pregnancy) và giảm số lần chuyển phôi thất bại. Điều này đặc biệt có ý nghĩa với bệnh nhân lớn tuổi.
• Lập luận phản đối: Các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) gần đây (ví dụ nghiên cứu của Murugappan và cộng sự) cho thấy PGT-A không cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy so với việc thụ thai tự nhiên hoặc IVF thường quy ở các bệnh nhân RPL, đồng thời làm tăng chi phí điều trị. Hơn nữa, vấn đề thể khảm (mosaicism) của phôi nang khiến việc loại bỏ phôi dựa trên sinh thiết lá nuôi có thể làm mất đi những phôi có khả năng tự sửa chữa và phát triển thành trẻ khỏe mạnh.

5.3. Sàng lọc di truyền bố mẹ

Xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ (karyotype) bố mẹ được khuyến cáo bởi ASRM và RCOG. Mặc dù tỷ lệ phát hiện thấp (2-5%), nhưng việc phát hiện người mang chuyển đoạn cân bằng giúp tư vấn di truyền về nguy cơ sảy thai tiếp theo hoặc sinh con dị tật, và mở ra hướng điều trị bằng PGT-SR (cho cấu trúc). Gần đây, các kỹ thuật như Microarray (CMA) trên mô sảy thai được ưu tiên hơn karyotype truyền thống do khả năng phát hiện các bất thường nhỏ (vi mất đoạn/lặp đoạn) và không cần nuôi cấy tế bào.

6. CHẨN ĐOÁN

Quy trình chẩn đoán RPL đòi hỏi sự cân nhắc kỹ lưỡng giữa bằng chứng y học và tính cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Mặc dù các hướng dẫn từ RCOG, ASRM và ESHRE có những điểm khác biệt, nhưng mục tiêu chung là xác định các nguyên nhân có thể điều trị được.

6.1. Khai thác tiền sử và sàng lọc ban đầu

Việc khai thác tiền sử chi tiết là bước đầu tiên quan trọng. Các yếu tố cần lưu ý bao gồm: số lượng và tuổi thai của các lần sảy thai trước, tiền sử sinh con sống, tiền sử gia đình về sảy thai hoặc các bệnh lý di truyền, và lối sống (hút thuốc, béo phì, uống rượu).

Về định nghĩa: ASRM và ESHRE khuyến cáo bắt đầu đánh giá sau 2 lần sảy thai (thay vì 3 lần như trước đây) để không bỏ sót cơ hội điều trị, đặc biệt là các trường hợp có hội chứng Antiphospholipid (APS).

6.2. Đánh giá Di truyền (Genetic Evaluation)

• Di truyền tế bào cha mẹ (Parental Karyotyping): Khoảng 2-5% các cặp vợ chồng RPL có bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) cân bằng (như chuyển đoạn tương hỗ hoặc hòa nhập tâm). Mặc dù RCOG không khuyến cáo thường quy nếu không có bằng chứng từ mô thai, nhưng ASRM và ESHRE khuyến khích thực hiện xét nghiệm này tùy thuộc vào đánh giá rủi ro cá nhân.
• Di truyền mô thai (Cytogenomic Testing of POC): Phân tích di truyền sản phẩm thụ thai (POC) rất quan trọng để xác định nguyên nhân (do phôi hay do mẹ). Kỹ thuật Microarray (CMA) hiện được ưu tiên hơn Karyotype truyền thống vì khả năng phát hiện các biến thể số lượng bản sao (CNV) nhỏ và không cần nuôi cấy tế bào, giảm tỷ lệ thất bại xét nghiệm. Nếu mô thai là lệch bội (aneuploidy), tiên lượng cho thai kỳ sau thường tốt hơn so với mô thai bình thường (euploidy), vì sảy thai do lệch bội thường là sự kiện ngẫu nhiên.

6.3. Đánh giá giải phẫu tử cung (Uterine Assessment)

Tất cả các hướng dẫn đều khuyến cáo đánh giá buồng tử cung.

• Siêu âm 3D (3D Ultrasound): Là phương pháp không xâm lấn, chính xác cao để chẩn đoán các dị tật tử cung bẩm sinh, đặc biệt giúp phân biệt tử cung có vách ngăn (septate) và tử cung hai sừng (bicornuate).
• Siêu âm bơm nước buồng tử cung (Sonohysterography – SHG): Có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương soi buồng tử cung trong chẩn đoán polyp và u xơ dưới niêm mạc, đồng thời giúp phân biệt vách ngăn tử cung tốt hơn chụp tử cung vòi trứng (HSG).
• Cộng hưởng từ (MRI): Được chỉ định trong các trường hợp phức tạp khó xác định bằng siêu âm.

6.4. Đánh giá nội tiết và chuyển hóa

• Chức năng tuyến giáp: TSH và kháng thể kháng giáp (TPOAb) nên được kiểm tra. Suy giáp dưới lâm sàng và sự hiện diện của TPOAb đều liên quan đến tăng nguy cơ sảy thai.
• Prolactin: Tăng Prolactin máu có thể gây khiếm khuyết giai đoạn hoàng thể. ASRM khuyến cáo xét nghiệm Prolactin, trong khi ESHRE chỉ khuyến cáo khi có triệu chứng lâm sàng (thiểu kinh/vô kinh).
• Tiểu đường và HbA1c: Kiểm soát đường huyết kém (HbA1c cao) trong giai đoạn quanh thụ thai làm tăng nguy cơ sảy thai và dị tật.

6.5. Đánh giá Miễn dịch và Huyết khối

• Hội chứng Antiphospholipid (APS): Xét nghiệm bắt buộc bao gồm Kháng thể kháng đông Lupus (LAC), Anticardiolipin (aCL) và Anti-β2 glycoprotein-I. Chẩn đoán xác định cần 2 lần xét nghiệm dương tính cách nhau ít nhất 12 tuần.
• Huyết khối di truyền (Hereditary Thrombophilia): Việc sàng lọc (như Factor V Leiden, Prothrombin gene mutation, Protein C/S, Antithrombin) còn gây tranh cãi. RCOG chỉ khuyến cáo cho sảy thai quý 2, trong khi ASRM và ESHRE không khuyến cáo thường quy trừ khi bệnh nhân có tiền sử huyết khối cá nhân hoặc gia đình.
• Xét nghiệm miễn dịch khác: Xét nghiệm tế bào NK (số lượng và hoạt tính) và các cytokines (Th1/Th2) vẫn chưa được khuyến cáo thường quy bởi các hiệp hội lớn do thiếu chuẩn hóa, tuy nhiên có thể cân nhắc ở những bệnh nhân “tiên lượng xấu” hoặc sảy thai nhiều lần không rõ nguyên nhân.

6.6. Đánh giá yếu tố nam giới

Phân tích tinh dịch đồ thường quy không dự đoán được RPL. Tuy nhiên, xét nghiệm phân mảnh DNA tinh trùng (Sperm DNA fragmentation) cho thấy tỷ lệ phân mảnh cao hơn đáng kể ở các cặp vợ chồng RPL.

7. HƯỚNG XỬ TRÍ

Điều trị RPL cần cá thể hóa dựa trên nguyên nhân xác định. Đối với khoảng 50% trường hợp không rõ nguyên nhân, việc quản lý dựa trên kinh nghiệm và tiên lượng.

7.1. Điều trị theo nguyên nhân

  a. Bất thường di truyền:

• Tư vấn di truyền: Cần thiết cho các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn cân bằng.
• Sàng lọc di truyền tiền làm tổ (PGT-A):
  • Quan điểm ủng hộ: Giúp chọn phôi lưỡng bội, giảm tỷ lệ sảy thai lâm sàng và rút ngắn thời gian có thai diễn tiến, đặc biệt ở phụ nữ lớn tuổi hoặc có tiền sử sảy thai do lệch bội.
  • Quan điểm phản đối: Các nghiên cứu (như của Murugappan) cho thấy PGT-A không cải thiện tỷ lệ sinh sống tích lũy so với thụ thai tự nhiên ở bệnh nhân RPL và làm tăng chi phí. ESHRE hiện không khuyến cáo PGT-A thường quy cho RPL không rõ nguyên nhân.

  b. Bất thường giải phẫu:

• Phẫu thuật nội soi: Cắt vách ngăn tử cung (Hysteroscopic septum resection) thường được thực hiện và các nghiên cứu quan sát cho thấy cải thiện tỷ lệ sinh sống, mặc dù chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên đủ lớn để xác nhận. Polyp và u xơ dưới niêm mạc gây biến dạng buồng tử cung cũng nên được loại bỏ.
• Khâu vòng cổ tử cung: Chỉ định cho bệnh nhân hở eo tử cung hoặc có tiền sử sảy thai quý 2/sinh non tái phát.

  c. Rối loạn nội tiết:

• Bệnh lý tuyến giáp: Điều trị Levothyroxine cho suy giáp rõ rệt và suy giáp dưới lâm sàng (TSH > 2.5 hoặc 4.0 mU/L tùy hướng dẫn) giúp giảm nguy cơ sảy thai.
• Hỗ trợ hoàng thể (Progesterone):
  • Dữ liệu từ thử nghiệm PROMISE cho thấy Progesterone vi hạt đặt âm đạo không cải thiện tỷ lệ sinh sống ở tất cả phụ nữ RPL.
  • Tuy nhiên, thử nghiệm PRISM và các phân tích tổng hợp cho thấy Progesterone vi hạt đặt âm đạo có lợi ích đáng kể (tăng tỷ lệ sinh sống) ở nhóm phụ nữ có tiền sử sảy thai liên tiếp hiện đang có ra máu âm đạo trong thai kỳ.
  • Dydrogesterone đường uống cũng cho thấy hiệu quả giảm tỷ lệ sảy thai trong một số nghiên cứu và phân tích gộp.

  d. Hội chứng Antiphospholipid (APS):

Phác đồ chuẩn: Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) liều dự phòng kết hợp với Aspirin liều thấp (75-100mg/ngày) bắt đầu từ khi xác định có thai. Phác đồ này cải thiện tỷ lệ sinh sống lên đến 70-80%.

  e. Huyết khối di truyền:

Việc sử dụng LMWH cho bệnh nhân có đột biến gen đông máu (như Factor V Leiden) mà không có tiền sử huyết khối là không được khuyến cáo thường quy để ngăn ngừa sảy thai, do thiếu bằng chứng về hiệu quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên.

7.2. Điều trị cho nhóm “Không rõ nguyên nhân” và Tiên lượng xấu

  a. Chăm sóc hỗ trợ (Tender Loving Care – TLC):

• Cung cấp sự hỗ trợ tâm lý, siêu âm sớm và theo dõi sát sao giúp tăng tỷ lệ sinh sống lên đến 75% ở các cặp vợ chồng RPL không rõ nguyên nhân. Đây là can thiệp hiệu quả và không có tác dụng phụ.

  b. Liệu pháp miễn dịch (Tranh cãi):

• Intravenous Immunoglobulin (IVIg): Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy lợi ích ở nhóm bệnh nhân “tiên lượng xấu” (sảy thai > 4-5 lần) hoặc có bất thường miễn dịch (tăng NK, Th1/Th2), nhưng các phân tích gộp lớn (như Cochrane) không tìm thấy lợi ích rõ ràng của IVIg trong cải thiện tỷ lệ sinh sống chung.
• Intralipid: Được xem là giải pháp thay thế IVIg chi phí thấp hơn để ức chế tế bào NK, nhưng bằng chứng lâm sàng còn hạn chế.
• Filgrastim (G-CSF): Một số nghiên cứu cho thấy G-CSF có thể cải thiện kết cục thai kỳ ở bệnh nhân RPL không rõ nguyên nhân hoặc thất bại làm tổ nhiều lần, có thể thông qua cơ chế bảo vệ tế bào nuôi và điều hòa miễn dịch. Tuy nhiên, cần thêm các thử nghiệm lớn để xác nhận.

  c. Yếu tố nam giới:

• Phẫu thuật giãn tĩnh mạch thừng tinh (varicocele repair) hoặc thay đổi lối sống để giảm phân mảnh DNA tinh trùng có thể cải thiện kết quả thai kỳ.

KẾT LUẬN

• Sảy thai liên tiếp là một bệnh lý phức tạp đòi hỏi cách tiếp cận đa chuyên khoa. Việc chuyển dịch định nghĩa từ 3 lần sang 2 lần sảy thai giúp can thiệp sớm hơn nhưng cũng đặt ra thách thức về việc phân loại bệnh nhân tiên lượng tốt và tiên lượng xấu. Mặc dù 50% trường hợp chưa rõ nguyên nhân, nhưng hiểu biết sâu hơn về cơ chế miễn dịch, di truyền và nội mạc tử cung đang mở ra các hướng chẩn đoán và điều trị cá thể hóa, thay vì áp dụng một phác đồ chung cho tất cả bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2013;99:63.
2. Popescu F, Jaslow CR, Kutteh WH. Recurrent pregnancy loss evaluation combined with 24-chromosome microarray of miscarriage tissue provides a probable or definite cause of pregnancy loss in over 90% of patients. Hum Reprod. 2018;33:579–87.
3. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril. 2000;73:300–4.
4. Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J et al. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: A systematic review. Hum Reprod Update. 2011;17:761–71.
5. Bhaduri M, Tomlinson G, Glanc P. Likelihood ratio of sonohysterographic findings for discriminating endometrial polyps from submucosal fibroids. J Ultrasound Med. 2014;33:149–54.
6. Robbins JB, Parry JP, Guite KM et al. MRI of pregnancy-related issues: Müllerian duct anomalies. AJR Am J Roentgenol. 2012;198:302–10.
7. Negro R, Mangieri T, Coppola L et al. Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody-positive women undergoing assisted reproduction technologies: A prospective study. Hum Reprod. 2005;20:1529–33.
8. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295–306.
9. McQueen DB, Zhang J, Robins JC. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2019;112(1):54−60.
10. Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med. 2019;380:1815–24.
11. Skeith L, Carrier M, Kaaja R et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood. 2016;127:1650–5.
12. Scarpellini F, Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: A randomised controlled trial. Hum Reprod. 2009;24:2703–8.

Tác giả: PGS.TS.BS Phạm Bá Nha – Chủ tịch HĐCN Sản, Bệnh viện ĐKQT Vinmec

0