Bản tin Dược lâm sàng: Nguy cơ nhồi máu cơ tim và nhồi máu não của thuốc giảm đau chống viêm không Steroid (NSAID), số 14.2015

Thông tin cho Nhân viên y tế:  

NSAID làm tăng từ 10 – 50% nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng trên tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, suy tim, tử vong. Nguy cơ này xuất hiện ở cả bệnh nhân có hoặc không có tiền sử bệnh lý tim mạch trước đó [1][2]. Ước tính, ở nhóm bệnh nhân đã có tiền sử bệnh tim mạch, cứ 1000 người sử dụng NSAID 1 năm thì có THÊM 7-8 người bị nhồi máu cơ tim hoặc nhồi máu não. Tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân không có tiền sử bệnh lý tim mạch là 2 ca/1000 người/năm [3]. NSAID cũng làm tăng tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên ở nhóm bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim do làm tăng nguy cơ tắc mạch và tương tác giảm tác dụng bảo vệ của aspirin [1] 

→ Tránh sử dụng NSAID cho bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch. Nếu có thể, cân nhắc sử dụng các nhóm thuốc khác để thay thế như paracetamol ± opioid (giảm đau) hoặc corticosteroid (chống viêm) [3].

Tất cả các thuốc trong nhóm NSAID (ngoại trừ Aspirin và Naproxen) đều làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch, nguy cơ tăng lên khi dùng liều cao. Dù chưa đủ bằng chứng để kết luận, một số nghiên cứu cho thấy các NSAID không chọn lọc như Diclofenac (Voltaren®) và Ibuprofen liều cao (2400-3200mg/ngày) có nguy cơ tương đương với các thuốc nhóm coxib, thậm chí tương đương với Rofecoxib, thuốc đã rút khỏi thị trường do tăng nguy cơ tim mạch. Trong khi đó, Ibuprofen liều thấp (dưới 1200mg/ngày) có thể có nguy cơ thấp hơn các NSAID khác [2][3]

→ Trường hợp bắt buộc cần dùng NSAID, Ibuprofen liều thấp (dưới 1200mg/ngày) có thể là lựa chọn thích hợp [4]. 

Biến cố tim mạch do NSAID có thể xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên sử dụng thuốc. Nguy cơ tăng lên khi sử dụng kéo dài [1]. 

→Dùng NSAID ở liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất có thể. Theo dõi chặt chẽ biểu hiện của các biến cố tim mạch trong suốt quá trình điều trị, ngay cả ở bệnh nhân không có tiền sử hoặc yếu tố nguy cơ [1]. 

TLTK: 

1. FDA Drug Safety Communication 2015: FDA strengthens warning that NSAIDS can cause heart attacks or

  strokes

2. Briefing Information for the 10-11/2/2014 Joint meeting of the Arrthritis advisory commitee and drug

  safety and risk management advisory committee

3. uptodate, Nonselective NSAIDS: Adverse cardiovascular effects
4. Gov.uk 2015: High dose ibuprofen (22400mg/day): Small increase in cardiovascular risk

Ngày 04 tháng 09 năm 2015

 Bộ phận Dược lâm sàng

Biến cố trên tim mạch do NSAIDs có thể xuất hiện sớm ngay trong tuần đầu tiên sử dụng thuốc. Nguy cơ tăng lên khi sử dụng kéo dài

• NSAIDs làm tăng nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng trên tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, suy tim, có thể dẫn tới tử vong.
• So với nhóm chứng, NSAIDs có thể làm tăng từ 10 tới trên 50% nguy cơ mắc các biến cố tim mạch trên, tùy thuộc vào thuốc và liều lượng sử dụng:

• Naproxen (không có tại Việt Nam) có thông tin an toàn tốt nhất trong nhóm NSAIDs. Thuốc không làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim ở bất cứ liều nào, tỷ lệ tăng nguy cơ nhồi máu não cũng thấp nhất so với các NSAIDs khác.
• Với các NSAIDs khác ngoại trừ Naproxen, các nghiên cứu cho kết quả khác nhau và không đủ bằng chứng để kết luận chắc chắn thuốc nào có nguy cơ cao hơn hoặc thấp hơn các thuốc khác. Một số nghiên cứu cho thấy Ibuprofen liều thấp (dưới 1200mg/ngày) có thể có nguy cơ tim mạch thấp hơn các thuốc khác như Diclofenac (Voltaren®), Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®). 

• Biến cố tim mạch do NSAIDs có thể xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên sử dụng thuốc và tăng nguy cơ khi sử dụng kéo dài. Nguy cơ gặp các biến cố tim mạch tăng lên khi tăng liều. 
• NSAIDs làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và nhồi máu não ở cả nhóm bệnh nhân có hoặc không có tiền sử bệnh lý tim mạch trước đó với tỷ lệ tăng nguy cơ tương đối tương đương nhau. Tuy nhiên do nguy cơ nền của nhóm bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch cao hơn, nhóm bệnh nhân này cũng có tỷ lệ tăng nguy cơ tuyệt đối khi dùng NSAIDs cao hơn nhóm không có tiền sử (7-8 ca/1000 người/năm so với 1-2 ca/1000 người/năm) 
• Sau cơn nhồi máu cơ tim lần đầu tiên, bệnh nhân có sử dụng NSAIDs có tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên cao hơn so với các bệnh nhân không sử dụng NSAIDs. 

Khuyến cáo cho nhân viên y tế: 

• Tránh sử dụng NSAIDs cho bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch như nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, suy tim… Nếu có thể, cân nhắc sử dụng các nhóm thuốc khác để thay thế như paracetamol ± opioid (cho chỉ định giảm đau) hoặc corticosteroid (cho chỉ định chống viêm). 
• Khi cần sử dụng NSAIDs, nên sử dụng thuốc ở liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất có thể. 
• Do Naproxen không lưu hành tại Việt Nam, Ibuprofen liều thấp (<1200mg/ngày) có thể là lựa chọn thay thế làm giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch ở bệnh nhân. Lưu ý: tránh kết hợp Ibuprofen và Aspirin do tăng tác dụng phụ trên tiêu hóa và giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Aspirin. 
• Tư vấn bệnh nhân về nguy cơ của thuốc, và báo ngay cho nhân viên y tế nếu có biểu hiện như đau ngực, khó thở, yếu nửa người, khó nói… 

FDA tăng cường cảnh báo về nguy cơ nhồi máu cơ tim và nhồi máu não do thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs). Nguy cơ này được cập nhật trong tờ hướng dẫn sử dụng của tất cả các thuốc, bao gồm cả thuốc kê đơn và không kê đơn

Bệnh nhân sử dụng NSAIDs cần phải đi khám ngay nếu có biểu hiện như đau ngực, khó thở, yếu nhược nửa người, khó nói.

NSAIDs đang được sử dụng rộng rãi để giảm đau hạ sốt trong nhiều bệnh lý khác nhau như viêm khớp, đau bụng kinh, đau đầu, cảm lạnh và cúm. NSAIDs 

Nguy cơ tim mạch của NSAID (nhồi máu cơ tim và đột quỵ) bắt đầu được cảnh báo từ năm 2005 ở các thuốc NSAID kê đơn. Từ đó tới nhay, đã có rất nhiều thông tin cảnh báo cho cả thuốc kê đơn và không kê đơn, bao gồm nhiều nghiên cứu quan sát, các phân tích gộp và các bài báo. Các nghiên cứu này đã được đánh giá tại Hội nghị bệnh khớp vào tháng 2 năm 2014 

Dựa trên các đánh giá và khuyến cáo, thông tin của NSAIDs sẽ được bổ sung như sau: 

• Nguy cơ NMCT và đột quỵ có thể xảy ra ngay trong tuần đầu tiên sử dụng NSAIDs. Nguy cơ tăng lên khi dùng kéo dài và sử dụng ở liều cao
• Trước đây, nguy cơ tim mạch của các NSAIDS khác nhau được đánh giá là tương đương. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy thông tin không quá rõ ràng, tuy nhiên các thông tin này không đủ để khẳng định thuốc nào có nguy cơ cao hơn hoặc thấp hơn các thuốc cùng nhóm. 
• Hiện nay chưa đủ thông tin để khẳng định thuốc nào có nguy cơ cao hơn hay thấp hơn các thuốc cùng nhóm
• NSAIDs có thể tăng nguy cơ NMCT hoặc đột quỵ ở bệnh nhân có hoặc không có bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn cho kết quả ủng hộ ý kiến này, với các số liệu khác nhau về tỷ lệ tăng nguy cơ, phụ thuộc vào thuốc và liều lượng nghiên cứu.
• Nhìn chung, bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc có các yếu tố nguy cơ bệnh lý tim mạch có nguy cơ cao hơn về NMCT hoặc đột quỵ do NSAIDs, so với bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ. 
• Sau cơn NMCT đầu tiên, bệnh nhân có sử dụng NSAIDs có tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên cao hơn bệnh nhân không sử dụng NSAIDs
• Có tăng nguy cơ suy tim ở bệnh nhân sử dụng NSAIDs 

Thông tin này sẽ được bổ sung ở cả NSAIDs kê đơn và không kê đơn. Bệnh nhân và NVYT cần được cảnh báo về các nguy cơ khi kê đơn NSAIDs. 

Thông tin cho bệnh nhân 

• NSAIDs tăng nguy cơ NMCT hoặc đột quy, có thể dẫn tới tử vong. Các nghiên cứu lớn hiện nay đều ủng hộ ý kiến này, với tỷ lệ tăng nguy cơ khác nhau, phụ thuộc vào từng thuốc và liều sử dụng trong nghiên cứu. Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng thậm chí có thể xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên sử dụng thuốc và tăng nguy cơ khi dùng kéo dài hoặc tăng liều
• Dùng thuốc với liều thấp nhất, trong thời gian thấp nhất có thể 
• Khám ngay lập tức khi có các triệu chứng như: 

•  Đau ngực 
• Khó thở
• Yếu cơ, nhược cơ nửa người
• Khó nói 

• Có nhiều thuốc chứa NSAIDs, bao gồm thuốc điều trị cúm, cảm lạnh, cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng, tránh sử dụng nhiều thuốc cùng lúc 
• Bệnh nhân đang sử dụng aspirin liều thấp để dự phòng NMCT và đột quỵ cần biết rằng một số NSAIDs, bao gồm cả NSAIDs không kê đơn như ibuprofen và naproxen có thể làm giảm hiệu lực dự phòng của aspirin 

Thông tin cho nhân viên y tế 

• NSAIDs tăng nguy cơ huyết khối nghiêm trọng bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn tới tử vong. Các nghiên cứu lớn hiện nay đều ủng hộ cho phát hiện này với tỷ lệ tăng nguy cơ khác biệt phụ thuộc vào thuốc và liều sử dụng trong từng nghiên cứu. Tỷ lệ ước tính dao động từ 10 – 50%, thậm chí cao hơn, phụ thuộc vào thuốc và liều sử dụng trong các nghiên cứu. Nguy cơ có thể xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên sử dụng thuốc và tăng khi sử dụng kéo dài
• Bác sỹ cần nhận thức rõ ràng về nguy cơ tim mạch trong suốt quá trình điều trị của bệnh nhân, ngay cả khi bệnh nhân không có tiền sử về bệnh tim mạch trước đó 
• Tư vấn bệnh nhân khám ngay lập tức nếu có các biểu hiện của nhồi máu cơ tim hoặc đột quy như đau ngực, khó thở, đột ngột yếu nửa người hoặc khó nói
• Dựa trên các số liệu hiện tại, không đủ căn cứ để kết luận rằng các NSAIDs đều có nguy cơ tim mạch tương đương nhau
• Nguy cơ tim mạch được quan sát thấy khi dùng NSAIDs liều cao 
• ăng nguy cơ tim mạch tương đối so với mức nền do NSAIDs được đánh giá là tương đương giữa nhóm bệnh nhân có bệnh lý tim mạch và nhóm bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch sẵn có tăng nguy cơ tuyệt đối cao hơn so với nhóm bệnh không có yếu tố nguy cơ
• Để hạn chế nguy cơ này, kê đơn NSAIDs trong thời gian ngắn nhất, ở liều thấp nhất có thể
• Một số NSAIDs như ibuprofen và naproxen có thể làm giảm hiệu quả bảo vệ tim mạch của aspirin do ngăn cản việc ức chế COX-1 không hồi phục của aspirin

Kết luận của FDA 2005 

• Cox 2 có tăng nguy cơ tim mạch so với placebo: Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib. Không đánh giá được thuốc nào có nguy cơ lớn hơn

Không đủ bằng chứng để chứng minh rằng COX 2 có nguy cơ lớn hơn Nsaids không chọn lọc

Không đủ bằng chứng để đánh giá nsaids ko chọn lọc làm tăng nguy cơ trên tim mạch

→Bằng chứng cho tới thời điểm hiện tại gợi ý rằng nguy cơ trên tim mạch của Nsaids là nguy cơ chung cho nhóm, bao gồm cả chọn lọc và ko chọn lọc

• Dùng nsaids để điều trị đau cấp, đặc biệt khi dùng ở liều thấp, không làm tăng nguy cơ trên tim mạch ở bệnh nhân (trừ trường hợp valdecoxib dùng cho CABG) 
• Valdecoxib tăng nguy cơ dị ứng da nghiêm trọng, tỷ lệ cao hơn các nhóm cox 2 khác và là nsaids duy nhất có black box warning về tác dụng phụ trên da.

→Kết luận của FDA

• Tất cả các nsaids kê đơn cần có black box warning về nguy cơ tim mạch, xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng
• Kèm chống chỉ định cho CABG
• Nsaids ko kê đơn có thêm phần thận trọng về nguy cơ tim mạch và xuất huyết tiêu hóa
• Yêu cầu hãng dược làm nghiên cứu và cung cấp thông tin cho FDA về nguy cơ trên tim mạch

Kết luận của EMA: Nsaid chọn lọc có nguy cơ trên tim mạch cao hơn so với nhóm không chọn lọc 

Nsaid chọn lọc cox 2

• CCĐ cox 2 ở bệnh nhân có thiếu máu cơ tim, thiếu máu não, bệnh lý động mạch ngoại vi 
• Cảnh báo NVYT về nguy cơ của COX 2
• Khuyến cáo dùng liều thấp nhất trong thời gian thấp nhất

Nsaids ko chọn lọc 

• Nsaids ko chọn lọc là phương pháp điều tị quan trọng của viêm khớp và các bệnh khác
• Không loại trừ trường hợp Nsaid ko chọn lọc vẫn tăng nguy cơ trên tim mạch, nhưng nguy cơ nhỏ, chủ yếu khi dùng liều cao kéo dai
• Đánh giá lợi ích > nguy cơ khi dùng đúng như chỉ dẫn và cân nhắc tới các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân

Các nghiên cứu: 

• PRECISION: so sánh ibuprofen, celecoxib và naproxen ở bệnh nhân viêm khớp và viêm khớp dạng thấp. chưa có kết quả. Complete vào tháng 7 2016 
• Nghiên cứu CNT (lancet 2013): naproxen có nguy cơ tim mạch thấp hơn celecoxib và ibuprofen
• Diclofenac và ibuprofen có tăng nguy cơ TM tương tự như celecoxib 
• Naproxen không thấy bằng chứng là tăng nguy cơ
• Tất cả các nsaids có tăng tỷ lệ nằm viện do suy tim, tỷ lệ tương tự như coxib 
• Tất cả các thuốc đều tăng TDKMM trên tiêu hóa với các mức độ khác nhau. Coxib và diclofenac có tỷ lệ thấp hơn so với ibuprofen và naproxen, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê.
• Coxib và các tnsaids đều ko có tăng tỷ lệ đột quỵ không tử vong (non-fatal stroke)
• Đánh giá giữa các coxib: celecoxib và rofecoxib chiếm tới 88% tỷ lệ biến chứng mạch máu lớn trong 6 coxib nghiên cứu
• Các Meta analysis khác: nghiên cứu lớn nhất tới hiện nay kết luận: naproxen có tỷ lệ biến cố tim mạch thấp nhất so với các nsaids khác 

Nguy cơ của từng thuốc cụ thể: 

Nghiên cứu mới nhất năm 2011 của McGettigan và Henry cho thấy nguy cơ tim mạch cao nhất là rofecoxib (RR 1,45, CI95 1,33-1,58) và diclofenac (RR 1,40, CI95 1,27 – 1,55), và thấp nhất là naproxen (RR 1,09, CI 1,02 – 1,16) 

NMCT: naproxen và ibuprofen liều thấp không gây nguy cơ tăng tỷ lệ NMCT. 

Stroke: tất cả mọi NSAIDs đều tăng nguy cơ, bao gồm cả naproxen 

• Liều cao ibuprofen và diclofenac làm tăng gấp đôi nguy cơ đột quỵ, naproxen và liều cao diclofenac liên quan đáng kể với nguy cơ xuất huyết não 

Summary:  

• Naproxen: FDA kết luận Naproxen không làm tăng nguy cơ liên quan tới huyết khối. EMA kết luận Naproxen có nguy cơ thấp hơn các NSAIDs khác nhưng không loại trừ hoàn toàn nguy cơ nhỏ

Các NSAIDs khác ngoài Naproxen: nguy cơ tim mạch được phát hiện không chỉ trên nhóm ức chế chọn lọc COX 2 mà còn cả ở các NSAIDs không chọn lọc. Nguy cơ tim mạch của Diclofenac tương đương với Rofecoxib, thuốc đã bị rút ra khỏi thị trường do nguy cơ tim mạch. Ibuprofen liều thấp (<1200mg/ngày) có nguy cơ tim mạch thấp.

Thời gian có nguy cơ tim mạch 

Hiện nay chưa có báo cáo nào về nhồi máu cơ tim ngay sau khi dùng NSAIDs, nhưng xét theo cơ chế, không loại trừ khả năng các biến cố về mạch máu có thể xuất hiện sớm trong vòng 1 tuần kể từ khi dùng NSAIDs, nếu cỡ mẫu đủ lớn

Đối tượng nguy cơ 

Tăng nguy cơ tương đối là như nhau giữa nhóm bệnh nhân đã có tiền sử bệnh tim mạch và không có tiền sử bệnh tim mạch. Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch có nguy cơ tuyệt đối cao hơn nhóm không có tiền sử trước đó.

Nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp cũng có thể có nguy cơ tương tự như nhóm bắc cầu chủ vành 

• Tuy nhiên, tới thời điểm hiện tại, không đủ dữ liệu để khẳng định thuốc nào có nguy cơ cao hơn hay thấp hơn so với các thuốc khác cùng nhóm

KẾT LUẬN 

• 3 coxib(celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) có tăng nguy cơ có biến chứng tim mạch nghiêm trọng so với placebo. Các dữ liệu hiện tại ko đủ để kết luận so sánh nguy cơ giữa các thuốc
• Dữ liệu hiện nay không cho thấy coxib có tăng nguy cơ hơn so với NSAIDs ko chọn lọc
• Nghiên cứu không đủ để đánh giá đầy đủ về nguy cơ gây CV của các NSAIDs ko chọn lọc 

0