Inclisiran trong điều trị rối loạn lipid máu và bệnh xơ vữa động mạch: Cập nhật bằng chứng và khuyến cáo đến năm 2025

1. MỞ ĐẦU

Bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) tiếp tục là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật trên toàn cầu. Bằng chứng dịch tễ, di truyền và thử nghiệm lâm sàng đã xác lập LDL-C như yếu tố nhân quả trong hình thành và tiến triển xơ vữa, do đó giảm LDL-C là chiến lược trung tâm trong phòng ngừa tiên phát nguy cơ cao và phòng ngừa thứ phát [1].

Dù vậy, trong thực hành thường quy, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo vẫn thấp. Các nguyên nhân chủ yếu bao gồm: không tăng cường điều trị kịp thời, giảm liều/gián đoạn statin do triệu chứng cơ, hạn chế tiếp cận thuốc mới và đặc biệt là tuân thủ điều trị kém theo thời gian. Sự phát triển của các thuốc nhắm trúng PCSK9 đã mở rộng đáng kể khả năng đạt mục tiêu LDL-C. Tuy nhiên, lịch dùng thuốc của kháng thể đơn dòng ức chế PCSK9 thường yêu cầu tiêm mỗi 2–4 tuần, điều này có thể không phù hợp ở một số bối cảnh chăm sóc sức khỏe và nhóm bệnh nhân có nguy cơ tuân thủ thấp.

Inclisiran – một siRNA ức chế tổng hợp PCSK9 tại gan – cho phép lịch tiêm dưới da mỗi 6 tháng sau hai liều khởi đầu, tạo ưu thế rõ rệt về tính đơn giản, khả năng duy trì hiệu quả hạ LDL-C và triển khai theo mô hình quản lý định kỳ tại cơ sở y tế [2–4]. Trong bối cảnh ESC/EAS Focused Update 2025 nhấn mạnh chiến lược giảm LDL-C “sớm, sâu và bền vững”, inclisiran được xem như một lựa chọn quan trọng trong bậc tăng cường điều trị khi chưa đạt mục tiêu LDL-C ở nhóm nguy cơ rất cao/ASCVD [1].

2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ

  2.1. PCSK9 và điều hòa LDL-C

PCSK9 là protein điều hòa thoái hóa thụ thể LDL (LDL-R) tại tế bào gan. Mức PCSK9 tăng làm tăng thoái hóa LDL-R, giảm thanh thải LDL-C và dẫn tới tăng LDL-C huyết tương. Nhắm trúng PCSK9 do đó là chiến lược hợp lý nhằm tăng mật độ LDL-R và giảm LDL-C.

  2.2. Inclisiran – siRNA ức chế tổng hợp PCSK9

Inclisiran là siRNA được thiết kế để xâm nhập vào tế bào gan, kích hoạt phức hợp RNA-induced silencing complex (RISC) và gây thoái giáng mRNA của PCSK9, từ đó làm giảm tổng hợp PCSK9 nội sinh. Hậu quả là LDL-R được bảo tồn trên bề mặt tế bào gan, tăng thanh thải LDL-C và giảm LDL-C huyết tương một cách ổn định [2–4].

  2.3. Lịch dùng và ý nghĩa đối với tuân thủ

Lịch tiêm chuẩn của inclisiran là ngày 0, tháng 3, và sau đó mỗi 6 tháng. Với tần suất tiêm thấp, inclisiran có thể phù hợp mô hình chăm sóc sức khỏe theo chương trình, giúp giảm “khoảng trống điều trị” liên quan đến quên thuốc, từ đó kỳ vọng cải thiện kiểm soát LDL-C trong cộng đồng [2–4].

3. BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG VỀ HIỆU QUẢ HẠ LDL-C

  3.1. ORION-10

ORION-10 là thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược ở bệnh nhân ASCVD có LDL-C cao dù đang điều trị nền. Inclisiran được tiêm ngày 1, ngày 90 và sau đó mỗi 6 tháng. Kết quả cho thấy inclisiran giảm LDL-C mạnh và bền vững, với mức giảm xấp xỉ 50% so với giả dược trong thời gian theo dõi [5].

  3.2. ORION-11

ORION-11 bao gồm bệnh nhân ASCVD hoặc tình trạng tương đương nguy cơ ASCVD. Kết quả phù hợp với ORION-10, chứng minh hiệu quả giảm LDL-C có ý nghĩa và hồ sơ an toàn thuận lợi [6].

  3.3. Hiệu quả ở bệnh nhân ASCVD và khả năng đạt mục tiêu LDL-C

Các phân tích ở bệnh nhân ASCVD cho thấy mức giảm LDL-C hiệu chỉnh theo giả dược khoảng 51–52%, nhất quán ở nhiều phân nhóm nguy cơ. Tỷ lệ đạt LDL-C <55 mg/dL ở ít nhất một thời điểm theo dõi trong nhóm inclisiran có thể cao, nhấn mạnh khả năng hỗ trợ đạt mục tiêu LDL-C ở nhóm nguy cơ rất cao [7].

Ý nghĩa lâm sàng: Với các mục tiêu LDL-C ngày càng thấp ở nhóm nguy cơ rất cao theo ESC/EAS, một liệu pháp giảm LDL-C mạnh, ổn định và thuận tiện có thể là yếu tố quan trọng để tăng tỷ lệ đạt mục tiêu và giảm nguy cơ tiến triển xơ vữa [1].

4. HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN DÀI HẠN

Tính bền vững hiệu quả và an toàn dài hạn là yếu tố then chốt trong điều trị rối loạn lipid máu. Các dữ liệu theo dõi dài hạn đã ghi nhận inclisiran duy trì hiệu quả giảm LDL-C và dung nạp tốt trong thời gian kéo dài. Một tổng hợp dài hạn trên bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao nhấn mạnh hiệu quả ổn định và hồ sơ an toàn thuận lợi, đồng thời lưu ý rằng các thử nghiệm outcomes (như ORION-4) sẽ cung cấp bằng chứng trực tiếp về lợi ích lâm sàng trên biến cố tim mạch [8].

5. AN TOÀN VÀ DUNG NẠP

  5.1. Tác dụng ngoại ý thường gặp

Phản ứng tại chỗ tiêm (đau, đỏ, sưng) là tác dụng ngoại ý hay gặp nhất, đa số nhẹ và thoáng qua. Trong các thử nghiệm pha III, tỷ lệ biến cố nghiêm trọng nhìn chung tương đương giả dược và không ghi nhận tín hiệu an toàn đáng lo ngại về độc tính cơ, gan hoặc thận [5,6].

  5.2. Hàm ý theo dõi trong thực hành

Inclisiran thường dùng phối hợp điều trị nền (statin ± ezetimibe), do đó tiếp cận theo dõi tương tự quản lý rối loạn lipid máu: đo LDL-C sau 4–12 tuần từ khi thay đổi điều trị, sau đó định kỳ. Trong thực hành, kiểm tra LDL-C gần thời điểm mũi tiêm kế tiếp cũng hữu ích để đánh giá tính duy trì hiệu quả.

6. BIẾN CỐ TIM MẠCH (MACE): BẰNG CHỨNG HIỆN TẠI VÀ KHOẢNG TRỐNG

Mặc dù LDL-C là surrogate endpoint được chứng minh nhân quả và giảm LDL-C có liên hệ tuyến tính với giảm nguy cơ biến cố tim mạch, việc chứng minh lợi ích trên biến cố (hard endpoints) vẫn là tiêu chuẩn vàng để xác lập giá trị lâm sàng cuối cùng của một liệu pháp mới.

  6.1. ORION-4 và các thử nghiệm outcomes đang diễn ra

ORION-4 là thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng được thiết kế nhằm đánh giá tác động của inclisiran lên các biến cố tim mạch lớn ở bệnh nhân nguy cơ cao [9]. Ngoài ra, các phân tích tổng hợp/ phân tích bệnh nhân cũng đã được công bố để thăm dò xu hướng biến cố, nhưng kết luận mang tính thăm dò do số biến cố và thiết kế ban đầu tập trung vào LDL-C [10].

  6.2. Ý nghĩa đối với thực hành và viết tổng quan

Do đó, khi trình bày vai trò inclisiran trong bài tổng quan 2025, cần nhấn mạnh hai điểm:
(i) bằng chứng mạnh về giảm LDL-C và hồ sơ an toàn;
(ii) lợi ích trên MACE vẫn đang chờ xác nhận từ outcome trials, đặc biệt ORION-4. Cách trình bày này giúp đảm bảo tính khách quan và phù hợp chuẩn mực khoa học.

7. VỊ TRÍ CỦA INCLISIRAN TRONG ESC/EAS FOCUSED UPDATE 2025

ESC/EAS Focused Update 2025 cập nhật từ hướng dẫn 2019, nhấn mạnh chiến lược điều trị theo nguy cơ và mục tiêu LDL-C, khuyến nghị giảm LDL-C càng sớm càng tốt, giảm sâu và duy trì lâu dài. Bên cạnh statin và ezetimibe, các liệu pháp nhắm PCSK9 (mAb và siRNA) được xem là thành tố quan trọng trong bậc tăng cường điều trị ở bệnh nhân nguy cơ rất cao/ASCVD khi chưa đạt mục tiêu LDL-C [1].

Trong bối cảnh này, inclisiran là lựa chọn phù hợp cho:

• bệnh nhân ASCVD nguy cơ rất cao cần giảm LDL-C sâu và bền vững;
• tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (HeFH) hoặc LDL-C nền rất cao;
• bệnh nhân khó tuân thủ liệu pháp uống/tiêm nhiều lần;
• bối cảnh hệ thống y tế có thể triển khai tiêm định kỳ tại cơ sở y tế như một chương trình quản lý lipid.

8. SO SÁNH VỚI CÁC LIỆU PHÁP HẠ LDL-C KHÁC

  8.1. So với kháng thể đơn dòng ức chế PCSK9

Kháng thể đơn dòng trung hòa PCSK9 lưu hành và có bằng chứng outcome trials giảm MACE. Inclisiran tác động làm giảm tổng hợp PCSK9, ưu thế về tần suất tiêm 6 tháng/lần nhưng outcome trials vẫn đang chờ kết quả [5,6,9].

  8.2. So với ezetimibe và statin

Statin vẫn là nền tảng điều trị. Ezetimibe thường được thêm vào khi chưa đạt mục tiêu với statin. Inclisiran phù hợp bậc tăng cường tiếp theo ở nhóm nguy cơ rất cao/ASCVD khi statin tối đa dung nạp ± ezetimibe chưa đạt mục tiêu [1].

9. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG: LỰA CHỌN BỆNH NHÂN VÀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

  9.1. Nhóm bệnh nhân ưu tiên

Inclisiran đặc biệt hữu ích ở:

1. ASCVD nguy cơ rất cao (đa mạch, biến cố tái phát);
2. HeFH hoặc LDL-C rất cao khó đạt mục tiêu;
3. bệnh nhân tuân thủ kém hoặc khó duy trì lịch tiêm thường xuyên;
4. mô hình quản lý theo chương trình tại cơ sở y tế.

  9.2. Tăng cường điều trị sớm theo mục tiêu

Theo ESC/EAS 2025, sau khi bắt đầu/tối ưu statin, cần đánh giá lại LDL-C sớm (4–12 tuần) và tăng cường điều trị nếu chưa đạt mục tiêu. Inclisiran có thể được cân nhắc sớm ở bệnh nhân nguy cơ rất cao/ASCVD khi khoảng cách LDL-C so với mục tiêu còn lớn hoặc có nguy cơ tuân thủ thấp [1].

10. THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ ĐỀ XUẤT (Algorithm)

Bước 1: Phân tầng nguy cơ và xác định mục tiêu LDL-C theo ESC/EAS 2025 [1].
Bước 2: Điều trị nền

• Statin cường độ cao (tối đa dung nạp) + thay đổi lối sống.
  Bước 3: Đánh giá lại LDL-C sau 4–12 tuần
• Nếu đạt mục tiêu → duy trì và theo dõi định kỳ.
• Nếu chưa đạt → thêm ezetimibe.
  Bước 4: Đánh giá lại sau 4–12 tuần
• Nếu chưa đạt mục tiêu, đặc biệt nhóm ASCVD/nguy cơ rất cao:
  • thêm inclisiran (ưu tiên nếu cần tối ưu tuân thủ, mô hình tiêm tại cơ sở y tế)
  • hoặc PCSK9 mAb tùy bối cảnh và khả năng tiếp cận.
    Bước 5: Theo dõi dài hạn
• Kiểm tra LDL-C định kỳ và trước mũi tiêm kế tiếp; đánh giá tuân thủ và các nguyên nhân thứ phát nếu không đạt mục tiêu.

11. BẢNG TÓM TẮT BẰNG CHỨNG (TABLE)

Bảng 1. Bằng chứng chính về hiệu quả và vai trò của inclisiran trong quản lý LDL-C (cập nhật đến 2025)

12. THẢO LUẬN

Inclisiran mở ra hướng tiếp cận mới trong quản lý rối loạn lipid máu nhờ lịch tiêm 6 tháng/lần. Lợi thế này có thể đặc biệt quan trọng khi đặt trong bối cảnh thực hành: tuân thủ điều trị dài hạn là thách thức thực tế và thường quyết định khả năng đạt mục tiêu LDL-C trong cộng đồng. Ngoài ra, mô hình tiêm định kỳ tại cơ sở y tế có thể hỗ trợ triển khai quản lý lipid theo chương trình, giúp theo dõi LDL-C, củng cố tuân thủ và tăng cường điều trị kịp thời.

Tuy nhiên, cần cân bằng giữa kỳ vọng và bằng chứng: cho đến 2025, inclisiran có dữ liệu mạnh về LDL-C và an toàn, nhưng lợi ích trên biến cố tim mạch lớn vẫn cần kết quả từ ORION-4 và các thử nghiệm outcomes khác. Việc thể hiện rõ giới hạn này trong bài tổng quan là yếu tố quan trọng để đảm bảo tính nghiêm ngặt và khách quan.

13. KẾT LUẬN

Inclisiran là liệu pháp ức chế PCSK9 bằng siRNA có hiệu quả hạ LDL-C mạnh và bền vững, với lịch tiêm mỗi 6 tháng sau liều khởi đầu, giúp tăng tính thuận tiện và có tiềm năng cải thiện tuân thủ điều trị trong quản lý ASCVD. ESC/EAS Focused Update 2025 củng cố chiến lược giảm LDL-C sớm–sâu–bền vững và định vị inclisiran như một lựa chọn tăng cường điều trị ở bệnh nhân nguy cơ rất cao/ASCVD khi chưa đạt mục tiêu với statin ± ezetimibe. Tuy nhiên, bằng chứng outcomes MACE vẫn đang chờ từ ORION-4 và các thử nghiệm liên quan để xác lập đầy đủ lợi ích lâm sàng trên biến cố tim mạch.

TÀI LIỆU THAM KHẢO (Vancouver)

(Bạn có thể thay đổi theo yêu cầu tạp chí; hiện tại theo chuẩn Vancouver/NLM phổ biến)

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025.
2. Novartis Pharmaceuticals. Leqvio (inclisiran) prescribing information. 2024.
3. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020.
4. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran and its role in PCSK9 inhibition: mechanism and clinical evidence. J Am Coll Cardiol. 2020.
5. American College of Cardiology. ORION-10 trial summary. 2020.
6. American College of Cardiology. ORION-11 trial summary. 2020.
7. Santos RD, Raal FJ, Catapano AL, et al. Effects of inclisiran in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: subgroup analyses. Eur Heart J. 2022.
8. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients at high cardiovascular risk: analysis of extended follow-up. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024.
9. ClinicalTrials.gov. ORION-4: A randomized trial assessing inclisiran on major cardiovascular events. Identifier: NCT03705234.
10. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Inclisiran and cardiovascular events: patient-level analysis. Eur Heart J. 2023.

Tác giả:Thạc sĩ, Bác sĩ Nguyễn Phương Thảo – Bệnh viện Vinmec Hạ Long

0