MỚI

Dược di truyền học trong điều trị ung thư phổi

Ngày xuất bản: 04/05/2023

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới. Tỷ lệ tử vong cao của ung thư phổi khiến các phương thức điều trị hiệu quả trở nên vô cùng cần thiết. Dược di truyền học (pharmacogenomics) là một lĩnh vực mới tập trung vào cách các biến thể di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng của một bệnh nhân với thuốc. Trong trường hợp ung thư phổi, hiểu và áp dụng dược di truyền học có thể dẫn đến các lựa chọn điều trị hiệu quả dẫn tới kết quả bệnh nhân tốt hơn.

1. Cơ sở lý luận của việc áp dụng dược di truyền học trong chẩn đoán và điều trị ung thư

Dược di truyền học là nghiên cứu về cách cấu trúc di truyền của một cá nhân ảnh hưởng đến phản ứng của họ với thuốc. Mục tiêu của dược lý học là xác định các biến thể di truyền có thể dự đoán phản ứng của một cá nhân đối với một loại thuốc cụ thể. Thông tin này có thể được sử dụng để cá nhân hóa các kế hoạch điều trị, dẫn đến kết quả tốt hơn và ít tác dụng phụ của thuốc hơn. Trong trường hợp ung thư phổi, dược lý học có thể giúp xác định các liệu pháp nhắm mục tiêu có khả năng hiệu quả hơn đối với một bệnh nhân cụ thể. Cách tiếp cận này có thể dẫn đến các lựa chọn điều trị cá nhân hóa và hiệu quả hơn cho bệnh nhân ung thư phổi.

Dược di tuyền học- Bước tiến trong điều trị cá nhân hóa

Dược di tuyền học- Bước tiến trong điều trị cá nhân hóa

2. Biến đổi di truyền và thay đổi biểu sinh trong ung thư phổi

Con đường tín hiệu EGFR / HER2 / MET:

  • EGFR được biểu hiện quá mức hoặc kích hoạt bất thường ở hơn 60% ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), với đột biến EGFR xuất hiện trong 10% đến 40% NSCLC, tương quan chặt chẽ với độ nhạy với các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR TKIs), nhóm  kháng thể đơn dòng và TKI phân tử nhỏ.
  • Sự khuếch đại MET đang là đích tác động trong các thử nghiệm lâm sàng với nhiều loại kháng thể và chất ức chế phân tử nhỏ, bao gồm crizotinib. Khuếch đại MET cũng liên quan tới sự kháng EGFR TKI, độc lập với T790M, bằng cách kích hoạt con đường PI3K / AKT /mTOR.
  • HER2 được biểu hiện quá mức hoặc khuếch đại trong một tỷ lệ đáng kể các trường hợp NSCLC.   Sự khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức của HER2 không làm tăng độ nhạy cảm với  kháng thể HER2  hoặc  TKI  trong NSCLC  trong khi đột biến HER2  có liên quan đến khả năng kháng  EGFR TKI bất kể  tình trạng đột biến EGFR của bệnh nhân

Đường dẫn tín hiệu RAS / RAF / MAPK:

  • Đột biến KRAS, thường được tìm thấy trong ung thư phổi, kháng EGFR TKI và  độc lập với tín hiệu EGFR. Hiện các nghiên cứu để sử dụng KRAS như đích tác động đều chưa thành công về mặt điều trị.
  • BRAF được tìm thấy chủ yếu  ở  những người hút thuốc hiện tại / trước đây  và hoạt động kinase của nó  có thể bị ức chế với các TKI phân tử nhỏ như dabrafenib và trametinib.

Con đường Pl3K / AKT / mTOR

  • Đột biến điểm trong RAF MEK xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ NSCLC, gây ra quá trình phosphoryl hóa kinase. Tuy nhiên vẫn chưa xác định được liệu những đột biến này có thể sử dụng để làm đích tác động cho các thuốc hay không.
  • MYC có thể thúc đẩy tân sinh thông qua biểu hiện  và khuếch đại gen. Trong khi các mô hình tiền lâm sàng  đã chỉ ra rằng  MYC có thể sử dụng làm đích tác động của các TKI phân tử nhỏ, nhưng hiện tại không có thuốc tác động tới MYC  trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.

Con đường PI3K / AKT / mTOR

  • Kích hoạt con đường PI3K / AKT / mTOR trong ung thư phổi xảy ra thông qua sự liên kết của các yếu tố tăng trưởng với RTK tương ứng của chúng hoặc mất chức năng của TSG, và mặc dù có nhiều thử nghiệm lâm sàng, hiện tại không có liệu pháp nhắm mục tiêu nào cho con đường này đã cho thấy lợi ích lâm sàng trong ung thư phổi
  • Đột biến STK11 thường tương quan với hoạt hóa KRAS,  tăng độ nhạy cảm trong ống  nghiệm với chất ức chế MEK, và sự kết hợp của  đột biến STK11 và KRAS trong ung thư biểu mô tế bào tuyến (LUAC) gây tiên lượng xấu với suy giảm miễn dịch.

Con đường IGF

  • Biểu hiện quá mức của IGF1R trong NSCLC, đặc biệt là ung thư biểu mô tế bào vảy (LUSC), thúc đẩy sự phát triển của khối u và kháng thuốc, nhưng các nghiên cứu lâm sàng về các thuốc chống IGFR1 trong phổi và các bệnh ung thư khác đã tạm dừng do độc tính quá mức.

Con đường FGF

  • Sự khuếch đại FGFR1 có liên quan đến hút thuốc lá và tỉ lệ sống sót thấp. Các chất ức chế chống FGFR đã cho thấy hoạt động in vitro trong các dòng tế bào đột biến FGFR, với nintedanib được chấp thuận sử dụng trong điều trị LUAC ở châu Âu.

Con đường P53

  • TP53 là gen bị thay đổi phổ biến nhất trong ung thư phổi, được tìm thấy trong hơn 90% SCLC và hơn 50% NSCLC. Đột biến TP53  chưa thể được sử dụng làm đích tác động trong điều trị nhưng đã có những nỗ lực đang được thực hiện để khôi phục chức năng p53 bình thường hoặc ức chế protein đột biến,  bao gồm ức chế các chất điều hòa âm tính của vắc xin  P53, liệu pháp gen hoặc các phân tử nhỏ nhắm vào protein đột biến.

Protein dung hợp (fusion protein)

  • Protein dung hợp ALK xảy ra ở 2% đến 8% NSCLC, chủ yếu ở LUAC và các khối u có dung hợp ALK đáp ứng với các thuốc có đích tác động là ALK, được chấp thuận như một lựa chọn điều trị đầu tay hoặc thứ hai.
  • Sự tái sắp xếp ROS1 xảy ra ở 1% đến 2% bệnh nhân NSCLC, chủ yếu là LUAC.
  • Sự tái sắp xếp RET xảy ra ở khoảng 1% đến 2% NSCLC, chủ yếu là LUAC. Các chất ức chế chọn lọc biểu hiện ít độc tính hơn và đang được đánh giá lâm sàng.
  • Dung hợp NTRK được ước tính xảy ra ở 3% NSCLC mà không có đột biến nào khác được xác định, có thể khiến các khối u kháng các chất ức chế TRK.
  • Dung hợp BRAF là cực kỳ hiếm (0,2% NSCLC).
  • Dung hợp EGFR rất hiếm, xảy ra trong khoảng 0,05% ung thư phổi và khiến các khối u nhạy cảm EGFR TKIs.

Thay đổi biểu sinh

  • Tăng methyl hóa và tái cấu trúc nhiễm sắc thể có thể dẫn đến sự ức chế phiên mã của các gen ức chế khối u (TSGs). Các thử nghiệm ban đầu với đích tác động này có kết quả đáng thất vọng, nhưng việc sử dụng liều thấp hơn và kết hợp với các phương pháp điều trị khác cho thấy có lợi ích điều trị.
  • Các RNA không mã hóa, bao gồm miRNA và lncRNA, điều chỉnh biểu hiện gen và góp phần vào sự phát triển, tiến triển và di căn của ung thư phổi. Có thể phục hồi các miRNA bất thường bằng cách sử dụng các chất bắt chước hoặc ức chế miRNA. lncRNA có thể đóng vai trò là dấu hiệu phân tử xâm lấn tối thiểu để sàng lọc và chẩn đoán, nhưng không có liệu pháp nào nhắm vào sự thay đổi lncRNA.
  • Bất thường NFIB làm tăng khả năng tiếp cận nhiễm sắc thể và thúc đẩy di căn ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC).

3. Các liệu pháp nhắm mục tiêu đã được phê duyệt cho ung thư phổi

ALK

  • Alectinib
  • Brigatinib
  • Ceritinib
  • Crizotinib

BRAF

  • Dabrafenib
  • Trametinib

EGFR

  • Afatinib
  • Erlotinib
  • Gefitinib
  • Osimertinib

FGFR

  • Infigratinib

HER3/4

  • Afatinib

FGFR

  • Crizotinib
  • Capmatinib

PD-1

  • Pembrolizumab
  • Nivolumab

PDGFR

  • Imatinib

PDL1

  • Atezolizumab
  • Durvalumab

ROS

  • Crizotinib

VEGF

  • Bevacizumab

VEGFR

  • Alectinib

>>> Xem thêm: Góc nhìn chuyên gia của đội ngũ bệnh viện Vinmec

facebook
7

Bài viết liên quan

Bình luận0

Đăng ký
Thông báo về
guest
0 Comments
Inline Feedbacks
Xem tất cả bình luận

Bài viết cùng chuyên gia