Đau thắt ngực và thiếu máu cơ tim không tắc nghẽn động mạch vành (ANOCA-INOCA)

1. Tỷ lệ lưu hành:

ANOCA/INOCA, được định nghĩa là đau thắt ngực hoặc thiếu máu cục bộ mà không có hẹp động mạch vành có ý nghĩa (hẹp >50% khẩu kính động mạch vành ở các nhánh chính), là một vấn đề lâm sàng thường gặp. Khoảng 40% bệnh nhân trị đau thắt ngực ổn định có ANOCA/INOCA trên chụp động mạch vành, bao gồm 51% phụ nữ và 33% nam giới. Thử nghiệm ISCHEMIA ở bệnh nhân có tình trạng thiếu máu cục bộ vừa hoặc nặng được ghi nhận bằng thử nghiệm gắng sức và 24% bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ được phát hiện mắc bệnh mạch vành không tắc nghẽn dựa trên chụp cắt lớp vi tính (CT) động mạch vành.

2. Sinh lý bệnh học của INOCA/ANOCA:

Chức năng chính của động mạch vành thượng tâm mạc (chỉ chiếm 5%) là đưa máu đến cơ tim, trong khi hệ thống vi mạch (chiếm hơn 95% chiều dài mạch máu của tim) chủ yếu chịu trách nhiệm đáp ứng nhu cầu của mô xung quanh (Hình 1) bằng cách tăng lưu lượng máu động mạch vành và giãn mạch để đáp ứng nhu cầu oxy cơ tim. Rối loạn chức năng vi mạch vành xảy ra khi hệ thống vi mạch không thể cung cấp đủ máu cho cơ tim khi bị gắng sức hoặc khi nghỉ ngơi trong trường hợp co thắt vi mạch.
Hình 1: Cấu trúc và chức năng bình thường và bất thường của hệ tuần hoàn lớn và nhỏ của động mạch vành.

Hệ thống vi mạch cũng đóng vai trò quan trọng trong nhiều tình trạng bệnh lý khác ngoài ANOCA/INOCA (Hình 2 ). Ví dụ, 75% bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) có dự trữ lưu lượng mạch vành (CFR) bất thường. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất mắc STEMI và NSTEMI là những bệnh nhân bị tắc nghẽn mạch máu nhỏ, tương quan với chỉ số kháng lực mạch máu nhỏ (IMR) cao. Khoảng 20 đến 25% bệnh nhân sau PCI (bao gồm cả tắc nghẽn toàn bộ mạn tính sau can thiệp mạch vành qua da (PCI)) bị đau thắt ngực liên tục và nhiều bệnh nhân trong số này có thể bị rối loạn chức năng mạch máu nhỏ. Bệnh mạch máu nhỏ chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ và thường xảy ra mà không có các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống nhưng nam giới và bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ truyền thống cũng có thể bị rối loạn chức năng mạch máu nhỏ.
Hình 2: Rối loạn chức năng vi mạch vành trên bệnh tim mạch.

3. Chẩn đoán rối loạn chức năng vi mạch vành:

CFA được sử dụng trong chẩn đoán bất thường chức năng vi mạch vành, góp phần vào biểu hiện ANOCA/INOCA. Rối loạn chức năng vi mạch vành không phụ thuộc nội mô được chẩn đoán bằng cách sử dụng dự trữ lưu lượng vành qua trung gian adenosine (CFR) <2,5, chỉ số sức cản vi mạch (IMR) >25 và sức cản vi mạch tăng huyết (HMR) >2,5. Rối loạn chức năng vi mạch phụ thuộc tế bào nội mô (Endothelial independent coronary microvascular dysfunction) được xác định bởi tình trạng thiếu giãn nở và/hoặc co thắt mạch máu trong quá trình thử nghiệm acetylcholine liều trung bình. Co thắt mạch máu nhỏ được định nghĩa là co thắt mạch máu dưới thượng tâm mạc thì <90% liên quan đến đau ngực và những thay đổi điện tâm đồ do thiếu máu cục bộ đáp ứng với acetylcholine.

4. Xử trí ANOCA/INOCA:

Cho đến nay, việc điều trị đau thắt ngực do co thắt mạch vành và vi mạch vành vẫn chưa có được những bằng chứng thuyết phục. Các loại thuốc được chứng minh là cải thiện rối loạn chức năng vi mạch vành là thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) giúp cải thiện CFR và statin đã được chứng minh là cải thiện CFR và chức năng nội mô có thể liên quan đến tác dụng đa hướng của statin, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được biết.

Thuốc chẹn kênh canxi (CCB) gây giãn cơ trơn mạch máu và được chỉ định cho chứng đau thắt ngực do co thắt mạch vành và đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ co thắt màng ngoài tim. Điều này thường đòi hỏi phải hiệu chỉnh CCB và/hoặc một CCB bổ sung.

Trong thử nghiệm Hiệu quả của Diltiazem trong việc cải thiện rối loạn chức năng vi mạch vành (EDIT-CMD), bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng diltiazem (CCB) hoặc giả dược. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể nào về cải thiện rối loạn chức năng mạch máu nhỏ giữa hai nhóm, những bệnh nhân dùng Diltiazem đã cải thiện được tình trạng co thắt màng ngoài tim, hoặc cải thiện thành co thắt mạch máu nhỏ hoặc giảm hoàn toàn.

Thuốc chẹn beta cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực bằng cách làm giảm nhịp tim và do đó giảm nhu cầu tim mạch nhưng không cải thiện trực tiếp chức năng mạch máu nhỏ. EXAMINE–CAD là một thử nghiệm lâm sàng chéo, đa trung tâm đang diễn ra, so sánh hiệu quả của thuốc chẹn beta và CCB sau CFA đối với tình trạng giãn mạch máu nhỏ bất thường hoặc co mạch bất thường ở những bệnh nhân mắc CAD không tắc nghẽn. Thử nghiệm Ilias ANOCA là một nghiện cứu sổ bộ đánh giá tác động điều trị tiềm tàng của các phép đo áp suất và lưu lượng kết hợp trong việc đánh giá hẹp màng ngoài tim và chức năng mạch máu nhỏ.

Mặc dù nitroglycerin được chỉ định cho bệnh nhân bị co thắt màng ngoài tim, hiệu quả của nó trong điều trị co thắt vi mạch có thể bị hạn chế. Nghiên cứu Acetylcholine Recchallenge đã điều tra phản ứng với nitrat ở bệnh nhân bị co thắt màng ngoài tim hoặc vi mạch. Nghiên cứu phát hiện ra rằng mặc dù nitrat đã thành công trong việc giảm co thắt màng ngoài tim, 80% (44/55) bệnh nhân bị co thắt vi mạch vẫn tiếp tục gặp các triệu chứng khi dùng liều acetylcholine thứ hai mặc dù trước đó đã được tiêm nitroglycerin nội mạch vành. Những phát hiện này mâu thuẫn với các hướng dẫn điều trị hiện hành và cho thấy cần phải có một phương pháp tiếp cận cá nhân hóa hơn đối với điều trị nitrat đường uống trong điều trị co thắt vi mạch.

Các thuốc đường uống mới đang được nghiên cứu để làm giảm các triệu chứng rối loạn chức năng vi mạch. Ivabradine, được chỉ định cho suy tim, làm giảm nhịp tim tương tự như thuốc chẹn beta mà không có tác dụng phụ liên quan đến huyết áp. Nó đã được chứng minh là làm tăng CFR ở những bệnh nhân ANOCA dẫn đến cải thiện các triệu chứng thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực. Hơn nữa, trương lực tâm trương tăng cao trong rối loạn chức năng tâm trương có thể làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng vi mạch bằng cách tăng sức cản vi mạch. Ranolazine nhắm mục tiêu vào tình trạng quá tải canxi nội bào, cải thiện chức năng tâm trương cùng với rối loạn chức năng vi mạch. Ngoài ra, Vericiguat, một chất mô phỏng guanylate cyclase (sGC) hòa tan, làm tăng nồng độ cGMP nội bào gây giãn mạch và ức chế sự thư giãn cơ trơn và do đó cho thấy triển vọng trong điều trị rối loạn chức năng vi mạch tiềm ẩn.

Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng có những đột biến gen trên con đường endothelin-1 có thể làm tăng nồng độ endothelin-1 (ET-1) trong máu. Peptide co mạch mạnh này có liên quan đến rối loạn chức năng mạch máu nhỏ động mạch vành. Zibotentan, một chất đối kháng thụ thể ET _A đường uống mới hiện đang trong các thử nghiệm ung thư giai đoạn 3, đã được chứng minh là có thể đảo ngược tình trạng co mạch nội mô-1. Thử nghiệm Y học chính xác với Zibotentan trong đau thắt ngực vi mạch (PRIZE) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược đang được tiến hành để kiểm tra hiệu quả của Zibotentan ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực vi mạch.

Thử nghiệm CorMicA cung cấp cái nhìn sâu sắc về tầm quan trọng của điều trị dựa trên kiểu hình. Gần 50% bệnh nhân ANOCA/INOCA tham gia thử nghiệm bị rối loạn chức năng vi mạch và 20% khác bị cả rối loạn chức năng vi mạch và đau thắt ngực do co thắt mạch. Do đó, tổng cộng 70% bệnh nhân có chức năng vi mạch bất thường. Ngoài ra, 10 đến 15% bệnh nhân chỉ bị đau thắt ngực do co thắt mạch và 10% bị đau ngực không liên quan đến tim. Đối với bệnh nhân bị đau thắt ngực do co thắt mạch, thuốc chẹn beta được sử dụng làm thuốc chống đau thắt ngực đầu tay và tránh dùng nitrat trong khi đối với bệnh đau thắt ngực do co thắt mạch, thuốc chẹn kênh canxi và nitrat được sử dụng.

5. Các liệu pháp điều trị xâm lấn mới cho ANOCA/INOCA:

Các chiến lược điều trị hiện tại cho bệnh INOCA tập trung vào việc điều trị nguyên nhân cơ bản còn hạn chế. Hai liệu pháp mới dường như cải thiện trực tiếp chức năng vi mạch vành, cụ thể là thuốc thu nhỏ xoang vành và truyền tế bào gốc CD34+.

Ý tưởng về bộ thu hẹp xoang vành trong điều trị đau thắt ngực dựa trên thủ thuật phẫu thuật Beck giúp thu hẹp xoang vành xuống 3 mm và làm giảm đau thắt ngực trước khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành phát triển.

Liệu pháp tái tạo bằng tế bào gốc hoặc liệu pháp gen là một liệu pháp mới khác có vẻ hứa hẹn đối với bệnh vi mạch vành. Tương tự như thuốc thu nhỏ xoang vành, liệu pháp này có thể điều trị trực tiếp nguyên nhân cơ bản của chức năng nội mô bất thường. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng việc truyền tế bào gốc CD34+ thúc đẩy quá trình sửa chữa mạch máu, tăng cường quá trình hình thành mạch máu mới và tăng mật độ mao mạch. Một thử nghiệm khác kiểm tra liệu pháp tế bào gốc CD34+ là thử nghiệm IMPROvE-CED, thử nghiệm này đã tuyển dụng những bệnh nhân bị rối loạn chức năng vi mạch phụ thuộc nội mô. Kết quả tương tự như thử nghiệm ESCaPE-CMD với sự cải thiện đáng kể về triệu chứng và mức độ đau thắt ngực. Ngoài ra, thử nghiệm cho thấy tỷ lệ phần trăm tăng lưu lượng máu vành qua trung gian acetylcholine từ 7,2% lên 57,6% và giảm sử dụng nitroglycerin dưới lưỡi hàng ngày.

KẾT LUẬN:

Tóm lại, ANOCA và INOCA là những thách thức lâm sàng thường gặp hiện nay với các lựa chọn điều trị hạn chế. Chúng ta sẽ đạt được tiến bộ khi cải thiện xét nghiệm chẩn đoán và phát triển các liệu pháp được thiết kế chuyên biệt để cải thiện rối loạn chức năng vi mạch. Hy vọng các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra sẽ cung cấp các lựa chọn điều trị mới rất cần thiết.

Tác giả: Bác sĩ Nguyễn Quốc Việt – Bệnh viện Vinmec Đà Nẵng

0