Chẩn đoán trước sinh Hội chứng Joubert: Vai trò của siêu âm chi tiết hệ thần kinh sớm và giải trình tự gen

1. GIỚI THIỆU

Hội chứng Joubert (JS) và các rối loạn liên quan (JSRD) là một nhóm bệnh lý di truyền hiếm gặp, với tần suất ước tính khoảng 1/80.000 đến 1/100.000 trẻ sinh sống [1] [2]. Bệnh di truyền theo cơ chế lặn trên nhiễm sắc thể thường, biểu hiện lâm sàng đa dạng bao gồm giảm trương lực cơ, thất điều, chậm phát triển tâm thần vận động, và kiểu thở bất thường ở trẻ sơ sinh [1].

Dấu hiệu hình ảnh học thần kinh đặc trưng và là tiêu chuẩn chẩn đoán của JS là “dấu hiệu răng hàm” (molar tooth sign – MTS) trên hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) não [3]. Dấu hiệu này là hệ quả của ba bất thường cấu trúc: thiểu sản hoặc bất sản thùy nhộng tiểu não, các cuống tiểu não trên dày và kéo dài, và hố gian cuống não sâu [3].

Chẩn đoán trước sinh JS gặp nhiều khó khăn, đặc biệt khi không có tiền sử gia đình. Việc xác định dấu hiệu MTS bằng siêu âm trước 20 tuần tuổi thai là một thách thức [4]. Về mặt di truyền, JS có tính không đồng nhất cao với hơn 40 gen đã được xác định, trong đó đột biến trên gen CEP290 là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm khoảng 10-20% các trường hợp [5].

Chúng tôi trình bày một ca lâm sàng có nguy cơ cao, được chẩn đoán sớm JS nhờ phát hiện các dấu hiệu siêu âm hệ thần kinh tinh tế từ đầu quý 2 và xác định bằng phân tích di truyền, minh họa cho phương pháp tiếp cận chẩn đoán đa mô thức hiện đại.

2. TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG

Thai phụ 35 tuổi, mang thai lần ba, tiền sử sản khoa PARA 2002, được chuyển đến đơn vị Y học bào thai để tư vấn và quản lý. Con đầu lòng khỏe mạnh. Con thứ hai của thai phụ đã được chẩn đoán mắc hội chứng Joubert với biểu hiện chậm phát triển trí tuệ nặng, mang hai đột biến dị hợp tử kép trên gen CEP290 di truyền từ bố và mẹ.

Ở lần mang thai này, thai phụ được theo dõi chặt chẽ. Sàng lọc quý một lúc 12 tuần ghi nhận độ mờ da gáy (NT) 2.0 mm, trong giới hạn bình thường. Siêu âm hình thái và khảo sát chi tiết hệ thần kinh sớm được thực hiện lúc 14 tuần 5 ngày. Trên mặt cắt ngang qua hố sau, chúng tôi ghi nhận “dấu hiệu omega mở” – hình ảnh não thất tư thông thương rộng rãi với bể lớn (cisterna magna), gợi ý bất thường cấu trúc tiểu não.
Hình 1: Từ trái sang phải (a) hình ảnh hố sau ở thai bình thường 13 tuần [6], (b,c,d) hình ảnh ca bệnh với dấu hiệu omega – eo mở tương ứng ở 15, 17 và 19 tuần thai.

Dựa trên tiền sử gia đình và dấu hiệu siêu âm sớm này, chúng tôi đã lên kế hoạch theo dõi sát bằng siêu âm. Ở tuần thứ 19, siêu âm khảo sát chi tiết hệ thần kinh cho thấy các dấu hiệu đã rõ ràng hơn:

• Hố sau rộng. Não thất 4 thông thương với hố sau.
• Bất thường hình thái não thất 4: não thất 4 hình “viên đạn” thay vì hình thang như bình thường.
• Thiểu sản và loạn sản nặng thùy nhộng tiểu não.
• Ở thời điểm này dấu hiệu răng hàm vẫn chưa rõ ràng trên mặt cắt ngang.

Hình 2: (dưới) Bất thường hình thái não thất 4 – hình viên đạn ở thai mắc hội chứng Joubert, (trên) Hình ảnh thuỳ nhộng thiểu sản – loạn sản, não thất 4 thông thương với hố sau và rộng hố sau.

Với các dấu hiệu siêu âm thuyết phục, thai phụ đã được tư vấn và đồng ý chọc ối để xét nghiệm di truyền. Phân tích giải trình tự toàn bộ exome (WES) trên mẫu DNA của thai nhi đã phát hiện hai biến thể trên gen CEP290 (NM_025114.4) ở trạng thái dị hợp tử kép:

Đây chính là hai biến thể đã được xác định ở người con bị bệnh trước đó. Kết quả này đã xác nhận chẩn đoán hội chứng Joubert ở thai nhi. Sau khi được tư vấn đầy đủ về tiên lượng nặng nề của bệnh, gia đình đã quyết định chấm dứt thai kỳ.

3. BÀN LUẬN

Ca lâm sàng này minh họa cho giá trị của phương pháp tiếp cận đa mô thức trong chẩn đoán trước sinh hội chứng Joubert.

3.1. Giá trị của siêu âm chi tiết hệ thần kinh trong chẩn đoán sớm

Ca bệnh khẳng định vai trò then chốt của siêu âm chi tiết hệ thần kinh từ giai đoạn rất sớm. “Dấu hiệu omega mở” được phát hiện ở tuần 14 là một cảnh báo quan trọng. Phát hiện này phù hợp với nghiên cứu của Ushakov và cộng sự, cho thấy các bất thường hố sau liên quan đến JS có thể phát hiện được từ 11-13 tuần tuổi thai [7]. Về mặt phát triển phôi thai, dấu hiệu này được cho là hệ quả của một bất thường cấu trúc nền tảng hơn là “eo mở” (open isthmus) ở vùng nối não giữa và não sau, như mô tả của Pooh và cộng sự qua siêu âm 3D/4D [6]. Bất thường nguyên thủy này dẫn đến sự định hướng sai của các cuống tiểu não trên, tạo nên hình ảnh “dấu hiệu lambda” (lambda sign) trên mặt cắt ngang [6].

Sự tiến triển từ một dấu hiệu tinh vi ở quý một thành hình ảnh MTS rõ nét hơn ở tuần 19 trong ca của chúng tôi hoàn toàn phù hợp với diễn tiến tự nhiên của dị tật này, khẳng định siêu âm độ phân giải cao là công cụ chẩn đoán sớm đầy tiềm năng.

3.2. Vai trò của xét nghiệm di truyền WES trong chẩn đoán

Vai trò của xét nghiệm di truyền là không thể thiếu để đưa ra chẩn đoán xác định. Do tính không đồng nhất về gen của JS, WES là một công cụ chẩn đoán hiệu quả, cho phép phân tích đồng thời tất cả các gen đã biết, giúp tăng tỷ lệ chẩn đoán thành công các bất thường cấu trúc thai nhi [8]. Trong trường hợp của chúng tôi, WES không chỉ xác nhận chẩn đoán mà còn làm rõ cơ sở phân tử của bệnh, điều cực kỳ quan trọng để tư vấn về nguy cơ tái mắc 25% cho các lần mang thai sau và các lựa chọn như chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGT). Đáng chú ý, đột biến gen CEP290 thường liên quan đến kiểu hình nặng và các dấu hiệu siêu âm có thể phát hiện sớm hơn [5].

3.3. Phân tích các biến thể trên gen CEP290

Ca bệnh cung cấp một ví dụ về việc phiên giải ý nghĩa của biến thể gen trong bối cảnh lâm sàng rõ ràng. Biến thể c.176T>C tự nó được xếp vào nhóm VUS. Tuy nhiên, khi nó xuất hiện ở trạng thái trans (trên hai nhiễm sắc thể khác nhau) cùng với một biến thể gây bệnh đã được xác định (c.6072C>A) trên hai anh em ruột cùng mắc bệnh, bằng chứng về vai trò gây bệnh của biến thể VUS này tăng lên đáng kể. Sự lặp lại của tổ hợp biến thể này ở thai nhi thứ hai đã giúp tái phân loại biến thể VUS thành “nhiều khả năng gây bệnh” (Likely Pathogenic) cho gia đình này, theo đúng các nguyên tắc được đề ra bởi Hiệp hội Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) [9].

4. KẾT LUẬN

Chẩn đoán trước sinh hội chứng Joubert được tối ưu hóa thông qua một chiến lược tiếp cận toàn diện, bao gồm sàng lọc trên nhóm nguy cơ cao, siêu âm chi tiết hệ thần kinh sớm và theo dõi nối tiếp, kết hợp với các xét nghiệm di truyền tiên tiến như WES. Phương pháp này cho phép chẩn đoán sớm và chính xác, là nền tảng để cung cấp thông tin kịp thời và hỗ trợ gia đình đưa ra quyết định sáng suốt cho thai kỳ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Parisi MA. Joubert Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2003 [Updated 2020].
2. Brancati F, Dallapiccola B, Valente EM. Joubert Syndrome and related disorders. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:20. doi:10.1186/1750-1172-5-20
3. Maria BL, Quisling RG, Rosainz LC, et al. Molar tooth sign in Joubert syndrome: clinical, radiologic, and pathologic significance. J Child Neurol. 1999;14(6):368-376. doi:10.1177/088307389901400605
4. Doherty D, Glass IA, Siebert JR, et al. Prenatal diagnosis in pregnancies at risk for Joubert syndrome by ultrasound and MRI. Prenat Diagn. 2005;25(6):442-447. doi:10.1002/pd.1145
5. Valente EM, Logan CV, Mougou-Zerelli S, et al. Mutations in CEP290, which encodes a centrosomal protein, cause pleiotropic forms of Joubert syndrome. Nat Genet. 2006;38(6):623-625. doi:10.1038/ng1805
6. Pooh RK, Takeda M, Itoh K, et al. Open isthmus and lambda sign of early Joubert syndrome: elucidating development of molar tooth sign. Ultrasound Obstet Gynecol. 2024;64(6):836-840. doi:10.1002/uog.27666
7. Ushakov F. Joubert syndrome at 11–13 weeks: molar tooth sign and associated brain anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54(S1):213. doi:10.1002/uog.21051
8. Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. Lancet. 2019;393(10173):747-757. doi:10.1016/S0140-6736(18)31940-8
9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30

Tác giả: Võ Tá Sơn, Phạm Ngọc Hà, Nguyễn Phương Thảo, Nguyễn Viết Nhân, Phạm Bá Nha

0