Virus và cơ chế sinh ung thư

Hiện nay, có một số loại virus được xác định chắc chắn gây ung thư ở người: virus gây u nhú ở người (Human papillomavirus – HPV), virus Epstein-Barr (EBV), virus viêm gan B và C (hepatitis B virus – HBV và Hepatitis C virus – HCV), virus lymphotropic tế bào T ở người loại 1 (Human T-lymphotropic virus 1 – HTLV-1), virus herpes liên quan đến bệnh sarcoma Kaposi (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus – KSHV) và virus polyoma tế bào Merkel (Merkel cell polyomavirus – MCPyV). Dù khác nhau về cấu trúc và chu kỳ sống, chúng tương tự nhau các cơ chế sinh ung thư chung.

Một cơ chế trung tâm là bất hoạt các gen ức chế khối u. Protein virus có thể vô hiệu hóa p53 và Rb – là hai protein ức chế khối u (tumor suppressor proteins) rất quan trọng trong cơ thể người – những “người gác cổng” kiểm soát tăng sinh và loại bỏ tế bào tổn thương DNA. Khi các con đường này bị chặn, tế bào nhiễm phân chia không kiểm soát. Đồng thời, nhiều virus gây viêm mạn tính, tạo môi trường giàu cytokine, gốc oxy và tín hiệu tăng trưởng, thúc đẩy tổn thương DNA và sự sống còn của tế bào bất thường. Virus còn gây bất ổn định bộ gen và thay đổi biểu sinh, góp phần vào tiến triển khối u.

Hình 1: Một số virus tiêu biểu có thể gây ung thư

Các virus tiêu biểu

Trong nghiên cứu cơ chế phân tử của ung thư do virus, HPV là mô hình tiêu biểu nhờ vai trò của các protein E6 và E7 trong bất hoạt p53 và pRb. Các typ nguy cơ cao như HPV16 và HPV18 gây ung thư cổ tử cung và nhiều ung thư hậu môn–sinh dục, hầu họng.

HBV và HCV liên quan chặt chẽ đến ung thư biểu mô tế bào gan thông qua viêm gan mạn, xơ hóa và xơ gan. HBV có thể tích hợp DNA vào bộ gen tế bào chủ, gây bất ổn định nhiễm sắc thể, hoạt hóa tiền gen sinh ung thư (proto-oncogene) biểu hiện protein HBx (ảnh hưởng p53, sửa chữa DNA, tín hiệu tăng sinh). Còn HCV gây viêm gan mạn tính kéo dài, stress oxy hóa, hoạt hóa các con đường MAPK, PI3K/AKT, Wnt/β-catenin dẫn đến tổn thương tích lũy và sinh ung thư.

EBV tồn tại ở trạng thái tiềm ẩn trong tế bào B và biểu mô, biểu hiện một số protein chọn lọc như LMP1, LMP2 và EBNA. LMP1 hoạt hóa liên tục các con đường NF-κB và JAK/STAT, làm tăng biểu hiện các protein chống chết theo chương trình như Bcl-2 và thúc đẩy tăng sinh tế bào. LMP2 cung cấp tín hiệu sống còn giả lập, trong khi các protein EBNA điều hòa phiên mã và duy trì bộ gen của virus. Đồng thời, EBV điều biến đáp ứng miễn dịch thông qua tăng PD-L1 và giảm trình diện kháng nguyên, giúp tế bào nhiễm tồn tại lâu dài và tích lũy biến đổi sinh ung.

HTLV-1 có thời gian tiềm ẩn hàng chục năm và gây bạch cầu/u lympho tế bào T ở người lớn. Cơ chế bệnh sinh là gây tăng sinh dòng tế bào T CD4+. Protein Tax và HBZ kích hoạt các con đường sinh ung thư, ức chế sửa chữa DNA, làm rối loạn chu kỳ tế bào và né tránh miễn dịch.

KSHV gây sarcoma Kaposi và một số u lympho, đặc biệt ở người suy giảm miễn dịch, thông qua các protein và microRNA thúc đẩy tân sinh mạch, viêm, hoạt hóa PI3K/AKT và ức chế chết theo chương trình.

MCPyV liên quan đến ung thư tế bào Merkel, trong đó virus thường tích hợp dạng nhân bản vào bộ gen tế bào ung thư. Ngoài ra virus gây đột biến protein Large T antigen là một protein điều hòa sớm → virus mất khả năng nhân lên nhưng vẫn giữ chức năng thúc đẩy chu kỳ tế bào dẫn tới tế bào sống sót, tế bào tăng sinh không kiểm soát cuối cùng hình thành ung thư. Protein Large T antigen còn có khả năng ức chế pRb, dẫn đến hoạt hóa E2F và tăng sinh tế bào không kiểm soát, góp phần thúc đẩy hình thành

Hình 2. Nhiễm các virus như HPV, HBV, EBV có thể dẫn đến tích hợp bộ gen virus và nhiễm trùng mạn, gây bất ổn định bộ gen và mất gen ức chế khối u, thúc đẩy các tổn thương tiền ung thư tiến triển thành ung thư (một số trường hợp dẫn đến chết theo chương trình).

Ý nghĩa lâm sàng

Hiểu biết ngày càng sâu về cơ chế sinh ung do virus đã thúc đẩy sự phát triển của nhiều chiến lược can thiệp hiệu quả, bao gồm vắc-xin dự phòng, thuốc kháng virus, liệu pháp miễn dịch và các tiếp cận mới như virus tiêu diệt tế bào ung thư (oncolytic virotherapy). Việc xác định các dấu ấn sinh học liên quan đến virus không chỉ nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán mà còn cải thiện tiên lượng và hỗ trợ cá thể hóa điều trị. Sự hội tụ giữa virus học, miễn dịch học và ung thư học đang tái định hình nhận thức về ung thư như một hệ quả của tương tác kéo dài và phức tạp giữa virus và vật chủ, từ đó mở ra cơ hội tối ưu hóa chiến lược điều trị và đẩy mạnh phòng ngừa ung thư ngay từ giai đoạn sớm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Warowicka, A., Nawrot, R., Broniarczyk, J., Węglewska, M., & Goździcka-Józefiak, A. (2021). Wirusy onkogenne a nowotwory [Oncogenic viruses and cancer]. Postepy biochemii, 66(4), 336–355.  
2. Mui, U. N., Haley, C. T., & Tyring, S. K. (2017). Viral Oncology: Molecular Biology and Pathogenesis. Journal of clinical medicine, 6(12), 111.  
3. Chang, Y., Moore, P. S., & Weiss, R. A. (2017). Human oncogenic viruses: nature and discovery. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 372(1732), 20160264.  
4. Schiller, J. T., & Lowy, D. R. (2014). Virus infection and human cancer: an overview. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer, 193, 1–10.  

Tác giả: BS Phạm Thị Việt Hương, ThS.BS Tống Văn Giáp, ThS.BS Nguyễn Đình Duy, ThS.BS Nguyễn Thị Thùy Dương – Khoa Huyết học – Bệnh viện Vinmec Smart City

0