Tổng quan độc tính lên tim do thuốc fluoropyrimidine, tần suất, bệnh sinh, và hướng xử trí

I. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TẦN SUẤT

          Fluorouracil – Tỷ lệ độc tính lên tim liên quan đến fluorouracil (FU) được báo cáo nằm trong khoảng từ 1 đến 19% [2], mặc dù hầu hết các nghiên cứu nghi nhận nguy cơ từ 8% trở xuống. Sự thay đổi về tỷ lệ mắc bệnh có thể một phần do sự khác biệt trong định nghĩa về độc tính trên tim, nhưng các số liệu này cũng có thể bị ảnh hưởng bởi phương pháp sử dụng FU, tiền căn bệnh lý động mạch vành (CAD), sử dụng đồng thời với xạ trị ( RT) hoặc anthracyclines, và mức độ sát sao trong theo dõi bệnh nhân.

          Capecitabine – Capecitabine là một carbamate fluoropyrimidine được dùng bằng đường uống sau đó chuyển hóa thành FU trong các mô, khối u có biểu hiện mức độ cao của thymidine phosphorylase. Đối với những bệnh nhân được sử dụng capecitabine hàng ngày, tỷ lệ độc tính lên tim tương đương với FU truyền (3 đến 9 %) [9]. Tỷ lệ mắc có thể cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng capecitabine kết hợp với oxaliplatin (12%)[9]. Những bệnh nhân trước đây đã từng bị độc tính tim với FU có thể nhưng không chắc chắn bị tái phát lại với capecitabine.

          Các yếu tố nguy cơ khác – Một số yếu tố nguy cơ đối với độc tính trên tim của fluoropyrimidine đã được giả định, bao gồm bệnh tim có trước đó, tuổi cao, dùng đồng thời các thuốc khác có tác dụng phụ trên tim và xạ trị.

          Tiền sử bệnh tim đã có và các yếu tố nguy cơ tim mạch- Bệnh tim tiềm ẩn, bao gồm bệnh động mạch vành và bệnh cơ tim, có liên quan đến nguy cơ độc tính lên tim do fluoropyrimidine cao hơn ở nhiều [2] nhưng không phải tất cả [5] nghiên cứu. Ngoài ra, mặc dù có mối liên quan giữa độc tính trên tim với bệnh tim tiềm ẩn trong nhiều báo cáo, hầu hết các trường hợp nhiễm độc tim xảy ra ở những bệnh nhân không có bệnh tim trước đó và bệnh tim từ trước không giúp dự đoán được độc tính trên tim.

          Tuổi – Người lớn tuổi được cho là một yếu tố nguy cơ gây độc tim do fluoropyrimidine, nhưng dữ liệu còn mâu thuẫn [3]

          Dùng đồng thời các thuốc hóa trị khác hoặc xạ trị – Dùng đồng thời các  hóa trị khác có tác dụng phụ trên tim có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tim của FU [7]. Mặc dù vậy, một nghiên cứu tổng quan hệ thống [10] kết luận rằng các phác đồ phối hợp nói chung không liên quan đến nguy cơ cao về nhiễm độc tim do FU ngoại trừ một tỷ lệ cao hơn đã được quan sát thấy khi FU được sử dụng cùng với cisplatin hoặc leucovorin [7]. Không có dữ liệu được công bố về tỷ lệ gây độc cho tim khi kết hợp fluoropyrimidine với anthracycline.

          Xạ trị trước hoặc đồng thời có thể đóng một vai trò trong độc tính trên tim vì FU là một chất tăng nhạy xạ và có thể làm tăng khả năng tạo huyết khối gây ra do xạ trị ở các mạch máu nhỏ [3]. Tuy nhiên, hầu hết các báo cáo vẫn chưa xác nhận về mặt thống kê.

          Giảm hoạt tính men dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzyme khởi đầu và giới hạn tốc độ trong dị hóa FU. Ảnh hưởng của tình trạng này lên độc tính trên tim là không rõ ràng.

II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

          Biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của độc tính trên tim do fluorouracil (FU) là đau ngực, có thể đau ngực không đặc hiệu hoặc đau thắt ngực. Đau ngực thường đi kèm với các thay đổi điện tâm đồ (ECG) dạng thiếu máu hoặc thay đổi ST-T [4]. Các triệu chứng có thể xảy ra khi nghỉ ngơi hoặc liên quan đến gắng sức[6]. Tuy nhiên, men tim (troponin, CK-MB, NT-proBNP) ít khi tăng. Ít gặp hơn, bệnh nhân có thể có biểu hiện hồi hộp, khó thở, đau ngực kiểu màng phổi lan tỏa, loạn nhịp trên thất như rung nhĩ và hạ huyết áp. Trong một số ít trường hợp, nhồi máu cơ tim, nhịp tim chậm, rung thất và nhịp nhanh thất, viêm cơ tim và suy tim [11], đột tử và viêm màng ngoài tim đã được báo cáo. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có độc tính tim do fluoropyrimidine dao động khoảng 2,2-13,3%[4]. Các loại độc tính trên tim liên quan đến capecitabine tương tự như các loại được báo cáo với FU [8]. 

          Triệu chứng đa số xuất hiện khoảng 3-18 giờ sau khi truyền FU chu kỳ đầu tiên, ít khi xuất hiện các chu kỳ sau. Những thay đổi trên điện tim thường mất nhanh sau khi ngưng thuốc hoặc chỉ kéo dài vài ngày.

III. CƠ CHẾ VÀ BỆNH SINH

          Cơ chế bệnh sinh của độc tính lên tim do fluorouracil chưa được hiểu biết rõ ràng và có thể gây ra do đa yếu tố. Cơ chế có nhiều nghiên cứu nhất là sự co thắt mạch vành. 

          Các cơ chế sinh lý bệnh khác có thể góp phần, bao gồm cả viêm cơ tim, tác dụng gây độc trực tiếp do khả năng chống chuyển hóa tế bào cơ tim của thuốc, [5], hoặc tác dụng sinh huyết khối do tổn thương nội mô. Tuy nhiên, vì FU được đào thải nhanh chóng khỏi máu sau khi dùng liều bolus với thời gian bán thải từ 15 đến 20 phút, tác dụng trực tiếp của thuốc dường như không phải là nguyên nhân gây độc tim. Tuy nhiên, chất chuyển hóa của FU, alpha-fluoro-beta-alanine (FBAL), tiếp tục bị dị hóa thành fluoroacetate, vốn được biết là có độc tính cao với tim. Các độc tính trên tim ít gặp khi thuốc fluoropyrimidine được sử dụng cùng với các chất ức chế enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) như eniluracil và gimeracil hỗ trợ thêm cho khả năng những con đường chuyển hóa dẫn đến tạo FBAL có thể là một thành phần sinh lý bệnh đáng kể của độc tính trên tim.

          Một số trường hợp tương tự bệnh cơ tim kiểu takotsubo, có thể liên quan đến kích thích giao cảm quá mức. Điện tâm đồ (ECG) của những bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh cơ tim takotsubo thường có ST chênh lên, và men tim tăng nhẹ, với rối loạn chức năng thất trái đặc trưng, ​​giống như nhồi máu cơ tim cấp tính.

          Cuối cùng, sự nhạy cảm của cá nhân người bệnh đối với độc tính trên tim có thể là hậu quả của các biến thể di truyền trong các lộ trình enzym liên quan đến quá trình dị hóa fluoropyrimidine, dẫn đến thay đổi  các sản phẩm chuyển hóa tạo ra độc tính trên tim.

IV. XỬ LÝ

1. Nguyên tắc chung

          Nên ngừng điều trị fluoropyrimidine ngay lập tức nếu các triệu chứng xuất hiện gợi ý có độc tính lên tim. Các triệu chứng tim thường hồi phục khi ngưng điều trị fluorouracil (FU) và dùng thêm điều trị đau thắt ngực (ví dụ, nitrat, thuốc chẹn kênh canxi) [3], và độc tính trên tim thường có thể hồi phục hoàn toàn sau đó. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị độc tính lên tim (khoảng 8%) có thể bị tử vong. [3]. Bước tiếp theo là xác định xem các triệu chứng tim có khả năng cao là do fluoropyrimidine hay không.

          Tiếp cận chẩn đoán – nghĩ đến độc tính lên tim do fluoropyrimidine rất quan trọng vì từ đó mới giúp sử dụng cận lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán phù hợp, đúng lúc. Nếu không được phát hiện từ những chu kỳ đầu, việc dùng lặp lại nhiều lần có thể dẫn đến tổn thương vĩnh viễn và thậm chí tử vong. Mặt khác, việc ngừng sớm hóa trị vì các biến cố tim không liên quan FU có thể làm giảm hiệu quả hóa trị và thậm chí có thể ảnh hưởng đến khả năng chữa khỏi ung thư.

          Hiện tại, không có xét nghiệm nào giúp xác định chẩn đoán chính xác độc tính trên tim do fluoropyrimidine. Chẩn đoán chủ yếu dựa trên mối quan hệ về thời gian của triệu chứng trên tim sau sử dụng fluoropyrimidine và sự xuất hiện lại các triệu chứng khi lặp lại những lần sau. Tuy nhiên, việc dùng lại thuốc có thể gây tử vong, và thường không được sử dụng trừ khi có những bất hợp lý rõ rệt về độc tính trên tim với thuốc và chỉ khi không còn có phác đồ nào có thể thay thế nữa.

2. Tình huống lâm sàng đau ngực 

          Đối với hầu hết bệnh nhân nghi ngờ đau ngực do fluoropyrimidine mà cần thiết phải tiếp tục sử dụng hơn là đổi sang các phác đồ khác, chụp mạch vành được dùng để chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân và giúp đưa ra các quyết định điều trị. CT mạch vành (CCTA) là một phương pháp thay thế chụp mạch vành, dành cho những bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc bệnh động mạch vành (CAD) (không có tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn mỡ máu, rối loạn chuyển hóa, hút thuốc lá, lớn tuổi, tiền căn gia đình…). Các bất thường về điện tâm đồ (ECG) không đủ độ nhạy để chẩn đoán thiếu máu cục bộ tim do fluoropyrimidine. Những thay đổi điện tâm đồ phổ biến nhất là chênh đoạn ST (0 đến 25 %), hoặc loạn nhịp tim xuất hiện ở 21% các ca. Mặc dù xét nghiệm men tim có thể tăng, việc xét nghiệm lặp lại men tim (ví dụ: troponin, CK-MB, NT-proBNP cũng chỉ có độ nhạy thấp đối với độc tính trên tim của fluoropyrimidine, có thể do trong nhiều trường hợp, tổn thương cơ tim không đủ nặng để gây ra hoại tử đáng kể. 

          Siêu âm tim có thể cho thấy giảm vận động thất trái (LV) toàn thể, chuyển động bất thường thành cơ tim khu trú, hoặc giảm phân suất tống máu, hoặc có thể hoàn toàn bình thường.

          Đánh giá động mạch vành là cần thiết để chẩn đoán phân biệt với bệnh thiếu máu cơ tim đã có từ trước. Xét nghiệm chắc chắn nhất, đặc biệt đối với những bệnh nhân có các nguy cơ cao (như đau thắt ngực kháng trị, loạn nhịp tim nặng hoặc sốc), là chụp mạch vành. Trong hầu hết các trường hợp, chụp mạch vành sẽ cho thấy các động mạch vành bình thường hoặc CAD nhỏ. Nếu động mạch vành bình thường (hoặc nếu mức độ CAD không có ý nghĩa lâm sàng), có thể đưa ra chẩn đoán giả định là nhiễm độc tim do fluoropyrimidine.

          Khảo sát tim mạch không xâm lấn (ví dụ, CCTA) có thể là một phương pháp thích hợp để sàng lọc CAD ở những bệnh nhân có nguy cơ CAD thấp theo hướng dẫn của Trường Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC / AHA). Ở những bệnh nhân thích hợp, CCTA bình thường có giá trị dự báo âm cao (≥95%) để loại trừ khả năng xảy ra các biến cố tim nặng. Nếu nghi ngờ bệnh lý mạch vành trên CT, chụp mạch vành cần được chỉ định thêm sau đó. 

          Vai trò của các khảo sát không xâm lấn khác, chẳng hạn như điện tim gắng sức, là không rõ ràng. Có rất ít dữ liệu về vấn đề này, và không có bằng chứng thuyết phục nào ủng hộ việc sử dụng.

          Một điểm quan trọng là mặc dù có CAD khi chụp mạch vành cũng không loại trừ khả năng fluoropyrimidine góp phần gây đau ngực. Đối với những bệnh nhân thiếu máu cơ tim nặng nhưng cần phải tiếp tục điều trị fluoropyrimidine hơn là chuyển sang phác đồ không có fluoropyrimidine, tái thông mạch vành (vd: đặt stent mạch vành) theo phác đồ điều trị tim mạch, sau đó là thử sử dụng lại fluoropyrimidine, và phải có sự theo dõi chặt chẽ. Nếu cơn đau ngực tái phát một lần nữa, thì có thể chẩn đoán giả định là độc tính lên tim do fluoropyrimidine. 

          Những trường hợp khó hơn là phát hiện ra CAD không nghiêm trọng hoặc không đáng kể (ví dụ, hẹp 50%), và xác định về nguyên nhân thật sự gây đau ngực trong những trường hợp này có thể khá khó khăn. 

3. Các tình huống lâm sàng khác

          Ngoài đau ngực, một số ít bệnh nhân có thể có biểu hiện khác như loạn nhịp tim hoặc suy tim. Sự biểu hiện triệu chứng thoáng qua chỉ trong thời gian dùng thuốc, và không có tiền sử suy tim hoặc loạn nhịp tim trước đó, chính là chìa khóa để phân biệt các triệu chứng này có khả năng liên quan đến fluoropyrimidine. Ngay cả khi không có suy tim rõ rệt, rối loạn chức năng thất trái (điển hình là bất thường chuyển động vùng) được báo cáo với tỷ lệ đáng kể các trường hợp độc tính tim do fluoropyrimidine (36%) [4]. Hầu hết các báo cáo về rối loạn chức năng thất trái và loạn nhịp tim được mô tả trong vòng 72 giờ sau khi dùng thuốc. Thay đổi nhịp tim hầu hết là lành tính, mặc dù rối loạn nhịp thất nguy hiểm đôi khi cũng được báo cáo. Trong hầu hết các trường hợp, rối loạn nhịp tim và rối loạn chức năng thất trái được cải thiện nhanh chóng sau khi ngưng sử dụng fluoropyrimidine

4. Điều chỉnh phác đồ hóa trị ở những người nghi ngờ có độc tính tim do fluoropyrimidine 

          Việc điều chỉnh phác đồ hóa trị ở những người nghi ngờ có độc tính tim do fluoropyrimidine phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm mục đích điều trị (chữa khỏi hay giảm nhẹ), sự sẵn có của phác đồ chứa thuốc khác thay thế hiệu quả fluoropyrimidine, và sự sẵn có của các fluoropyrimidine ít có độc tính trên tim hơn (ví dụ, UFT và S-1). 

          Thử dùng lại FU- Việc dùng lại fluoropyrimidine còn đang tranh cãi. Tỷ lệ tái phát triệu chứng cao tới 90% trong một số báo cáo loạt ca nhỏ [3], và các trường hợp tử vong được báo cáo (13%) [3]). Các chiến lược dự phòng với nitrat hoặc thuốc chẹn kênh canxi không có hiệu quả đồng nhất. Nhìn chung, việc thử dùng lại không được khuyến cáo cho hầu hết bệnh nhân. Quyết định ngừng điều trị phải bao gồm việc cân nhắc cẩn thận những rủi ro so với những lợi ích có thể có của việc điều trị lại ở mỗi bệnh nhân. Việc dùng lại thuốc có thể được xem xét một cách hợp lý trong các trường hợp sau:

          Ở những bệnh nhân đã bị CAD sau đó xuất hiện cơn đau thắt ngực khi dùng fluoropyrimidine và đã được xử trí bằng đặt stent mạch vành, việc dùng lại FU có thể được thực hiện nếu lợi ích của việc tiếp tục dùng thuốc được coi là lớn hơn nguy cơ.

          Ở những bệnh nhân được chọn lọc rất kỹ, không có CAD đáng kể, và không có lựa chọn điều trị thay thế hợp lý nào khác và / hoặc lợi ích tiềm năng của việc tiếp tục điều trị bằng fluoropyrimidine được cho là lớn hơn nguy cơ, nên điều trị lại (tốt nhất là dùng bolus hơn là FU truyền dài ngày) có thể được xem xét

          Nếu đủ điều kiện phù hợp dùng lại FU, cần dùng aspirin 75-100 mg mỗi ngày và cả thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ, diltiazem bắt đầu từ 90 mg hai lần mỗi ngày và được chuẩn liều tăng đến 180 mg hai lần mỗi ngày nếu dung nạp được) và nitrat tác dụng kéo dài (ví dụ , isosorbide dinitrate được bổ sung đến liều cao nhất có thể dựa trên huyết áp) ít nhất 72 giờ trước khi sử dụng lại FU. Cam kết điều trị phải được thông báo rất chi tiết với bệnh nhân về nguy cơ và lợi ích, hội chẩn tim mạch, theo dõi lâm sàng cẩn thận và theo dõi điện tâm đồ 24h trên bệnh nhân nội trú được khuyến khích trong quá trình truyền thuốc. Nên ngừng sử dụng FU ngay lập tức nếu các triệu chứng hoặc dấu hiệu tim mạch xảy ra. Trong những trường hợp sử dụng lại FU, nên tránh sử dụng thuốc chẹn beta, do lo ngại về việc kích hoạt thụ thể alpha gây co thắt mạch vành.

4. Thay đổi lịch trình điều trị

          Đối với một số bệnh nhân, việc chuyển đổi từ FU truyền kéo dài sang bolus tiêm mạch có thể giúp hoàn tất điều trị thành công. Tỷ lệ nhiễm độc tim của FU thấp hơn khi tiêm tĩnh mạch chậm so với truyền liên tục dài ngày hoặc dùng capecitabine uống. 

          Trái lại, chuyển đổi sang capecitabine không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có độc tính trên tim khi đang điều trị FU truyền, vì độc tính tái phát thường xuyên đã được ghi nhận.

          Nếu thử dùng lại FU tiêm mạch, bệnh nhân nên được điều trị trước bằng dự phòng tích cực (điều trị trước ít nhất 72 giờ bằng aspirin và cả thuốc chẹn kênh canxi [ví dụ, diltiazem bắt đầu từ 90 mg, hai lần mỗi ngày và điều chỉnh đến 180 mg hai lần mỗi ngày nếu dung nạp) và với nitrat tác dụng dài [ví dụ: isosorbide dinitrate được bổ sung đến liều cao nhất có thể dựa trên huyết áp]) và theo dõi cẩn thận trong nội trú, với theo dõi điện tâm đồ liên tục và ngừng sử dụng FU ngay lập tức nếu có bất kỳ triệu chứng hoặc dấu hiệu nào của biến cố tim xảy ra

          Giảm liều không phải là biện pháp hữu hiệu để giảm thiểu độc tính trên tim do fluoropyrimidine gây ra, và nó không được khuyến cáo.

5. Các chiến lược dự phòng

          Tổng hợp lại, các bằng chứng hiện có chỉ cho thấy lợi ích hạn chế từ việc điều trị dự phòng bằng nitrat hoặc thuốc chẹn kênh canxi trước khi thử dùng lại FU, và không nên theo đuổi phương pháp này cho hầu hết bệnh nhân. Có nhiều kết quả trái ngược nhau trong tài liệu về vai trò của liệu pháp chống đau thắt ngực (thuốc chẹn kênh canxi hoặc nitrat) trong việc ngăn ngừa các triệu chứng khi ngừng điều trị bằng fluoropyrimidine [3]. 

          Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào đánh giá lợi ích của phương pháp này. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hồi cứu ghi nhận sự thất bại của một trong hai chiến lược dự phòng này trong việc giảm thiểu độc tính trên tim của fluoropyrimidine

6. Các fluoropyrimidine uống khác

          Các fluoropyrimidine uống có tỷ lệ độc tính trên tim thấp hơn bao gồm UFT và S-1.

1. UFT – UFT là sự kết hợp theo tỉ lệ 1: 4 của tiền chất FU ftorafur (Tegafur) với uracil (ức chế cạnh tranh sự phân hủy của FU, khiến cho nồng độ trong huyết tương và trong bướu được duy trì). Nếu có sẵn, UFT có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị nhiễm độc tim do FU hoặc capecitabine. Đau thắt ngực, loạn nhịp tim, suy tim, nhồi máu cơ tim và ngừng tim được báo cáo với UFT ít hơn (<1%)so với FU hoặc capecitabine [12]
2. S-1 – S-1 là một fluoropyrimidine đường uống bao gồm ba tác nhân khác nhau: ftorafur, gimeracil (5-chloro-2,4 dihydropyridine, một chất ức chế mạnh dihydropyrimidine dehydrogenase [DPD]) và oteracil (kali oxonate, ức chế sự phosphoryl hóa của FU ruột, được coi là liên quan đến tiêu chảy do điều trị). Trên lý thuyết, tỷ lệ độc tính trên tim sẽ thấp hơn với S-1 vì gimeracil sẽ ức chế DPD, làm xúc tác sự phân hủy FU thành alpha-fluoro-beta-alanin (FBAL). Trên thực tế, không có báo cáo nào được công bố về độc tính trên tim với S-1], và S-1 không cho thấy mức độ 3 hoặc 4 về độc tính trên tim trong các nghiên cứu pha II hoặc III [13].
3. Trifluridine / tipiracil – Một loại thuốc fluoropyrimidine đường uống khác, trifluridine cộng với tipiracil (một chất ức chế thymidine phosphorylase), đã được chấp thuận để sử dụng trong ung thư đại trực tràng di căn kháng trị và ung thư dạ dày. Trong nghiên cứu đăng ký giai đoạn III dẫn đến sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), chỉ một bệnh nhân được điều trị bằng trifluridine / tipiracil gặp phải đợt thiếu máu cục bộ tim trong số 800 bệnh nhân được điều trị [14].

7. Các lựa chọn điều trị khác

          Chuyển sang phác đồ hóa trị không chứa fluoropyrimidine – Nếu khả thi, chuyển sang chế độ hóa trị không chứa fluoropyrimidine là chiến lược ưu tiên.

          Điều này thường thành công nhất đối với những bệnh nhân đã di căn. Ví dụ, đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.

          Điều trị hỗ trợ ung thư đại trực tràng – Hiện nay, liệu pháp tiêu chuẩn cho bệnh nhân có hạch dương tính sau mổ là phác đồ có oxaliplatin và fluoropyrimidine. 

          Đối với những bệnh nhân bị độc tính tim liên quan đến fluoropyrimidine, các tùy chọn khả dụng tùy thuộc sự sẵn có của các thuốc thay thế, chuyển từ FU truyền / capecitabine uống sang FU bolus, hoặc chuyển đổi sang UFT, S-1 hoặc raltitrexed là một lựa chọn phù hợp.

          Hóa xạ đồng thời với FU – FU truyền và capecitabine được sử dụng trong nhiều loại ung thư đường tiêu hóa (trực tràng, hậu môn, thực quản, tụy, dạ dày) để tăng cường tác dụng của xạ trị. Trong một số trường hợp, có thể hóa xạ đồng thời với thuốc không phải fluoropyrimidine (chẳng hạn như carboplatin và paclitaxel hàng tuần đối với ung thư thực quản hoặc gemcitabine đối với ung thư tuyến tụy). 

          Nếu không có lựa chọn nào khác và việc hóa xạ đồng thời là quan trọng về mặt lâm sàng, thì một lựa chọn khác là chuyển sang phác đồ FU bolus. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có về tính an toàn của phương pháp này còn rất ít và độc tính trên tim vẫn có thể phát triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng bolus FU. Cách tiếp cận này chỉ nên được thực hiện bằng cách sử dụng dự phòng tích cực như đã nêu ở trên.

          Các phương thức điều trị khác – Những bệnh nhân không thể chuyển sang thuốc hóa trị khác hoặc di căn số lượng ít khu trú ở một tạng (gan/ phổi) nên được đánh giá phương pháp điều trị tại chỗ. Các lựa chọn bao gồm phẫu thuật cắt bỏ, hủy bướu bằng sóng (RFA), tắc mạch phóng xạ yttrium-90 (Y-90), tắc mạch hóa chất (TACE)… Việc lựa chọn bệnh nhân và cân nhắc giữa rủi ro so với lợi ích cần được trao đổi kỹ với người bệnh.

          Uridine triacetate đã được FDA chấp thuận vào tháng 12 năm 2015 để sử dụng khẩn cấp sau khi dùng quá liều FU hoặc capecitabine cho những bệnh nhân có biểu hiện độc tính khởi phát sớm, nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng ảnh hưởng đến hệ tim mạch hoặc hệ thần kinh trung ương; và/hoặc các phản ứng có hại khởi phát sớm, nghiêm trọng bất thường (ví dụ, độc tính đường tiêu hóa và/hoặc giảm bạch cầu trung tính) trong vòng 96 giờ sau khi kết thúc dùng FU hoặc capecitabine, chẳng hạn như có thể xảy ra ở bệnh nhân thiếu DPD. Có thể cân nhắc sử dụng thuốc này cho bệnh nhân bị độc tính tim nghiêm trọng liên quan đến fluoropyrimidine vẫn tồn tại mặc dù đã ngừng thuốc và bắt đầu liệu pháp chống đau thắt ngực

Tài liệu tham khảo:

1. Gaveau T, Banzet P, Marneffe H, Viars P. [Cardiovascular disorders in the course of antimitotic infusions at high doses. 30 clinical cases]. Anesth Analg (Paris) 1969; 26:311.
2. Labianca R, Beretta G, Clerici M, et al. Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study on 1083 patients. Tumori 1982; 68:505.
3. Saif MW, Shah MM, Shah AR. Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity: revisited. Expert Opin Drug Saf 2009; 8:191.
4. de Forni M, Malet-Martino MC, Jaillais P, et al. Cardiotoxicity of high-dose continuous infusion fluorouracil: a prospective clinical study. J Clin Oncol 1992; 10:1795.
5. Jensen SA, Hasbak P, Mortensen J, Sørensen JB. Fluorouracil induces myocardial ischemia with increases of plasma brain natriuretic peptide and lactic acid but without dysfunction of left ventricle. J Clin Oncol 2010; 28:5280.
6. Lestuzzi C, Vaccher E, Talamini R, et al. Effort myocardial ischemia during chemotherapy with 5-fluorouracil: an underestimated risk. Ann Oncol 2014; 25:1059.
7. Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P, et al. Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: a prospective study. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134:75.
8. Ng M, Cunningham D, Norman AR. The frequency and pattern of cardiotoxicity observed with capecitabine used in conjunction with oxaliplatin in patients treated for advanced colorectal cancer (CRC). Eur J Cancer 2005; 41:1542.
9. Kwakman JJ, Simkens LH, Mol L, et al. Incidence of capecitabine-related cardiotoxicity in different treatment schedules of metastatic colorectal cancer: A retrospective analysis of the CAIRO studies of the Dutch Colorectal Cancer Group. Eur J Cancer 2017; 76:93.
10. Polk A, Vaage-Nilsen M, Vistisen K, Nielsen DL. Cardiotoxicity in cancer patients treated with 5-fluorouracil or capecitabine: a systematic review of incidence, manifestations and predisposing factors. Cancer Treat Rev 2013; 39:974.
11. Hrovatin E, Viel E, Lestuzzi C, et al. Severe ventricular dysrhythmias and silent ischemia during infusion of the antimetabolite 5-fluorouracil and cis-platin. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2006; 7:637.
12. Yip D, Karapetis C, Strickland AH, et al. A dose-escalating study of oral eniluracil/5-fluorouracil plus oxaliplatin in patients with advanced gastrointestinal malignancies. Ann Oncol 2003; 14:864.
13. Vaflard P, Ederhy S, Torregrosa C, et al. [Fluoropyrimidines cardiac toxicity: 5-fluorouracil, capecitabine, compound S-1 and trifluridine/tipiracil]. Bull Cancer 2018; 105:707.
14. Longo-Muñoz F, Argiles G, Tabernero J, et al. Efficacy of trifluridine and tipiracil (TAS-102) versus placebo, with supportive care, in a randomized, controlled trial of patients with metastatic colorectal cancer from Spain: results of a subgroup analysis of the phase 3 RECOURSE trial. Clin Transl Oncol 2017; 19:227.

Tác giả: NÔNG NGỌC SƠN, HOÀNG ĐÌNH KÍNH, TÔ KIM SANG, LÊ TẤN ĐẠT, NGUYỄN THỊ THU GIANG, LÊ NGỌC GIÁP

0