Thiếu máu do rối loạn tạo hồng cầu bẩm sinh

1. Tổng quan

• CDAs là bệnh thiếu máu di truyền chủ yếu trên nhiễm sắc thể thường, hiếm gặp với tỷ lệ mắc bệnh nhỏ hơn 1/2000 dân. Nguyên nhân bệnh sinh là do các bất thường di truyền, khiến quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả và tạo ra các nguyên hồng cầu bất thường trong tủy xương
• CDAs được xếp vào dưới nhóm của hội chứng suy tủy xương, với những đặc điểm chủ yếu là thiếu máu, tan máu và nhiễm sắt ở các mô thứ phát. Dựa vào đặc điểm  hình thái học và di truyền, CDAs chia thành 3 nhóm chính (I, II, III) và biến thể khác. Trong đó CDA II hay gặp nhất với tỷ lệ theo thống kê là 58,7% sau đó lần lượt là CDA IA, CD IB và hiếm gặp hơn là CDA III, CDA IV , các biến thể khác ( Hình 1)

Hình 1: Thiếu máu do rối loạn tạo hồng cầu bẩm sinh (Congenital dyserythropoietic anemias – CDAs)

1.1. Cơ chế bệnh sinh

– Cơ chế chính của CDAs liên quan tới những đột biến di truyền trong quá trình trưởng thành và biệt hóa của dòng hồng cầu xảy ra ở quá trình phân bào, phiên mã, dịch mã.
– Các đột biến liên quan thường gặp: (Hình 2)

• Cơ chế gây bệnh của CDA II, CDA III: Liên quan đến các đột biến gen ức chế quá trình phân bào đó là các đột biến SEC23B, KIF23
• Đột biến gen CDAN1 đóng một vai trò quan trọng trong việc tổ chức chất dị nhiễm sắc trong quá trình phân chia các tế bào đang phát triển
• Đột biến gen C15ORF41 có liên quan đến sự phân chia nhiễm sắc thể về hai cực của tế bào hay gặp trong CDA IB
• Đột biến gen GATA1 và KLF1: Yếu tố phiên mã đặc hiệu hồng cầu liên kết với các vùng điều hòa của gen hồng cầu
• Đột biến gen XLTDA: Giảm tiểu cầu liên kết với nhiễm sắc thể X có hoặc không có thiếu máu do rối loạn tạo hồng cầu do đột biến biến gen GATA1

Hình 2: Cơ chế bệnh sinh của bệnh thiếu máu rối loạn hồng cầu bẩm sinh (CDAs).
– Hậu quả của những đột biến này ảnh hưởng đến quá trình tưởng thành biệt hóa của dòng hồng hồng cầu, xuất hiện các nguyên hồng cầu có nhiều nhân, hai nguyên hồng cầu nối với nhau bằng sợi chromatin ( Hình 1, mục A)

1.2. Các đặc điểm lâm sàng của CDAs

– Bệnh nhân CDAs thường thiếu máu, vàng da, gan lách to, dị tật bất thường hệ cơ xương khớp, sỏi mật và tình trạng ứ sắt tại cơ quan thứ phát.
– Tùy mỗi CDAs mà có các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau:

• CDA I: Thiếu máu trung bình đến nặng. Bệnh nhân thường bị vàng da, gan và lách to. Bệnh loại 1 làm dư lượng sắt quá mức gây độc cho các cơ quan. Dư lượng sắt trong thời gian dài dẫn đến loạn nhịp tim gây suy tim sung huyết. Các biến chứng nghiêm trọng hơn gồm các bệnh mãn tính như xơ gan, tiểu đường. Một số trẻ sơ sinh có dị tật xương ngón tay hoặc ngón chân. Các triệu chứng khởi phát sớm với trẻ nhỏ, tuổi dậy thì hoặc trước khi sinh.
• CDA II: dạng phổ biến. Triệu chứng tương tự loại 1 nhưng nhẹ hơn và các biến chứng phát triển chậm.
• CDA III: dạng hiếm nhất trong các loại và biểu hiện nhẹ nhất. Gan và lách không bị ảnh hưởng. Giảm hồng cầu lưới-huyết nhẹ và có dấu hiệu tan máu, vàng da. Người bệnh có các vấn đề về võng mạc gây suy giảm thị lực. Bệnh gammopathy đơn dòng (bệnh về máu) có thể dẫn đến bệnh bạch cầu, đây là biến chứng nghiêm trọng của loại 3.
• CDA IV: Thiếu máu tán huyết nặng với số lượng hồng cầu lưới bình thường hoặc tăng nhẹ và nồng độ hemoglobin bào thai tăng rõ rệt
• XLTDA: Giảm tiểu cầu với tình trạng xuất huyết các cơ quan, thiếu máu từ nhẹ đến nặng

1.3. Chẩn đoán CDAs

• Chẩn đoán CDAs rất dễ nhầm với các thiếu máu bẩm sinh khác vì vậy với sự ra đời của giải trình gen thế hệ mới đã giúp chẩn đoán sớm, chẩn đoán phân biệt và xác định chính xác gen gây bệnh liên quan

Bảng 1:  Chẩn đoán phân loại CDAs với các đặc điểm di truyền và hình thái dòng hồng cầu trong tủy xương

2. Điều trị

– Đa số các bệnh nhân CDAs có tiên lượng tốt, tuy nhiên cần được quản lý theo dõi sát với việc kiểm tra xét nghiệm công thức máu, bilan cân bằng sắt ít nhất mỗi 6 tháng
– Các điều trị cụ thể bao gồm:

• Truyền máu (Hb < 7 g/dl)
• Điều trị tình trạng quá tải sắt, thải sắt là lựa chọn duy nhất (hướng dẫn: thải sắt trong bệnh thalassemia)
• Interferon-α : Bệnh nhân CDAI có đột biến CDAN1, nhưng không có biến thể C15orf41
• Cắt lách: chỉ ở những bệnh nhân thiếu máu nặng và/hoặc ở những người có triệu chứng lách to
• Liệu pháp gen trị liệu
• Ghép tế bào gốc đồng loại

– Ghép tế bào gốc tạo máu là phương pháp điều trị có khả năng chữa khỏi hoàn toàn bệnh thiếu máu do rối loạn tạo hồng cầu bẩm sinh (CDAs), đặc biệt hiệu quả ở bệnh nhân chưa quá tải sắt và có người hiến phù hợp. Hiệu quả của phương pháp này đã được ghi nhận qua các nghiên cứu:

(1) Nghiên cứu tổng hợp của Hội ghép tủy châu Âu (EBMT) do Miano và cộng sự (1996–2006, n=39):

• Thời gian hồi phục bạch cầu trung tính và tiểu cầu trung bình lần lượt là 21 và 34 ngày.
• Tỷ lệ sống toàn bộ (OS) và sống không bệnh (EFS) sau 36 tháng lần lượt là 71% và 45%.
• Tỷ lệ thất bại mảnh ghép thứ phát là 12%.
• Mười ca tử vong chủ yếu do GvHD (n=6), nhiễm trùng (n=3) và suy đa cơ quan (n=1).
• OS ở nhóm có ứ sắt nặng chỉ đạt 45%, thấp hơn đáng kể so với nhóm không ứ sắt (90%) (p < 0,05).
• OS ở bệnh nhân ghép từ người hiến không cùng huyết thống là 51%, thấp hơn so với nhóm ghép từ người hiến phù hợp cùng huyết thống (p < 0,05).

(2) Nghiên cứu của Hội ghép tủy trẻ em do Hemalatha và cộng sự (2002–2020, n=18):

• Sau theo dõi trung bình 3,2 năm, tỷ lệ OS, EFS và EFS không có ghép chống chủ tại thời điểm 2 năm lần lượt là 88%, 65% và 60%.
• Thời gian trung bình phục hồi bạch cầu trung tính là 17 ngày (10–30 ngày), tiểu cầu là 23 ngày (9–45 ngày).
• Tỷ lệ mắc ghép chống chủ cấp là 33%, ghép chống chủ mạn là 22%.
• Tỷ lệ thất bại mảnh ghép là 22%, chủ yếu ở nhóm ghép không cùng huyết thống

3. Kết luận

Thiếu máu do rối loạn tạo hồng cầu bẩm sinh (CDAs) là bệnh lý di truyền hiếm gặp, được xếp vào nhóm hội chứng suy tủy xương. Việc chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng, hình thái học tủy xương và đặc điểm di truyền. Điều trị hiện nay chủ yếu gồm: truyền máu, thải sắt, Interferon-α (ở CDA I), và cắt lách (ở CDA II). Ghép tế bào gốc tạo máu là phương pháp duy nhất hiện nay có thể điều trị triệt để, đặc biệt hiệu quả với bệnh nhân có người hiến phù hợp và chưa bị ứ sắt nặng.

Tài liệu tham khảo

1. Gambale A, Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Diagnosis and management of congenital dyserythropoietic anemias. Expert Rev Hematol. 2016 Mar;9(3):283–96.
2. Miano M, Eikema DJ, Aljurf M, Van’t Veer PJ, Öztürk G, Wölfl M, et al. Stem cell transplantation for congenital dyserythropoietic anemia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2019 Aug;104(8):e335–e339.
3. Rangarajan HG, Stanek JR, Abdel-Azim H, Modi A, Haight A, McKinney CM, et al. Hematopoietic Cell Transplantation for Congenital Dyserythropoietic Anemia: A Report from the Pediatric Transplant and Cellular Therapy Consortium. Transplant Cell Ther. 2022 Jun;28(6):329.e1–329.e9.
4. Heimpel H, Kellermann K, Neuschwander N, Högel J, Schwarz K. The morphological diagnosis of congenital dyserythropoietic anemia: results of a quantitative analysis of peripheral blood and bone marrow cells. Haematologica. 2010 Jun;95(6):1034–6.

Tác giả: ThS. Tống Văn Giáp, Nguyễn Thị Thùy Dương, Phạm Thị Việt Hương, Nguyễn Đình Duy – Khoa Huyết học và Trị liệu tế bào, Bệnh viện ĐKQT Vinmec Smart City

0