Nhóm thuốc statin và nguy cơ gia tăng typ đường typ 2

1. Những bằng chứng đầu tiên cho thấy statin làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường typ 2

Nghiên cứu đầu tiên cho thấy statin có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 là thử nghiệm WOSCOPS (Nghiên cứu Phòng ngừa Bệnh mạch vành Tây Scotland) ( 1 ). Tổng cộng 5.974 người tham gia không mắc bệnh tiểu đường ở thời điểm ban đầu và 139 người trong số họ đã phát triển bệnh tiểu đường loại 2 trong quá trình nghiên cứu. Liệu pháp pravastatin đã dẫn đến giảm 30% số trường hợp mắc bệnh tiểu đường loại 2 trong phân tích hậu kiểm của nghiên cứu này. Chẩn đoán bệnh tiểu đường loại 2 chỉ dựa trên các phép đo đường huyết lúc đói. Thử nghiệm PROSPER (pravastatin ở người cao tuổi có nguy cơ mắc bệnh mạch máu) bao gồm 5.804 người tham gia và báo cáo giảm 19% nguy cơ mắc bệnh động mạch vành, nhưng không có sự gia tăng hoặc giảm đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường loại 2 ( 2 ). Nghiên cứu phụ PROVE-IT TIMI 22 lần đầu tiên báo cáo sự gia tăng nồng độ glucose và HbA1c và tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường loại 2 đối với atorvastatin (3), và Giai đoạn Z của thử nghiệm A đến Z đối với simvastatin ( 4 ).

Thử nghiệm JUPITER (Chỉ định sử dụng Statin trong phòng ngừa: Thử nghiệm can thiệp đánh giá Rosuvastatin) đã phân ngẫu nhiên 17.802 nam và nữ vào nhóm dùng rosuvastatin 20 mg/ngày. Những người tham gia có LDL-C < 3,4 mmol/l và nồng độ protein C phản ứng độ nhạy cao từ 2,0 mg/l trở lên ( 5 ). Nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái tạo mạch máu động mạch, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định hoặc tử vong do bệnh tim mạch là điểm cuối chính của thử nghiệm này. Rosuvastatin làm giảm đáng kể các biến cố tim mạch tới 44% và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường loại 2 do bác sĩ báo cáo lên 26% so với nhóm giả dược.

Sattar et al. ( 6 ) đã công bố phân tích tổng hợp lớn đầu tiên về bệnh tiểu đường loại 2 do statin gây ra. Phân tích tổng hợp này bao gồm 91.140 người tham gia từ 13 thử nghiệm. Liệu pháp statin làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 lên 9%. Preiss et al. ( 7) đã báo cáo trong một phân tích tổng hợp khác bao gồm 32.752 người tham gia từ năm thử nghiệm statin rằng có sự gia tăng đáng kể mức đường huyết lúc đói và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 tăng 12%. Trong nghiên cứu này, các thử nghiệm statin cường độ cao (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) thường liên quan đến bệnh tiểu đường loại 2 hơn so với statin cường độ trung bình (pravastatin, pitavastatin). Carter et al. đã công bố kết quả tương tự trong một nghiên cứu dựa trên dân số ( 8). Thakker et al. ( 9) đã báo cáo kết quả của một phân tích tổng hợp bao gồm 141.863 người tham gia không mắc bệnh tiểu đường từ 29 thử nghiệm và thấy rằng 12% người tham gia mắc bệnh tiểu đường loại 2.

Những phát hiện ban đầu từ các thử nghiệm statin cho thấy các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) từ trước, bao gồm tuổi tác, béo phì, tổng triglyceride và huyết áp, làm tăng nguy cơ phát triển chứng tăng đường huyết do statin gây ra. Dữ liệu từ các thử nghiệm Treating to New Targets (n=7 595) và IDEAL (n=7 461) báo cáo rằng lượng đường huyết lúc đói tăng (≥5,6 mmol/l) và các thành phần của hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ mắc T2D ( 10–12 ). Trong số các bệnh nhân dùng liều statin cao (atorvastatin, simvastatin) và có 2-4 yếu tố nguy cơ mắc T2D, 14,3% phát triển T2D , trong khi ở nhóm bệnh nhân dùng liều statin thấp hơn, 11,9% phát triển T2D. Do đó, tác dụng liên quan đến liều lượng của statin cũng có thể phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ chung đối với T2D ( 10 ). Ngoài ra, trong các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn, các loại thuốc khác được sử dụng để phòng ngừa các biến cố CVD, niacin, thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn beta làm tăng nguy cơ mắc T2D từ 9% lên 43% ( 13 ).

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên và nhiều nghiên cứu quan sát, statin có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 cao hơn một chút. Các loại statin cường độ cao, chẳng hạn như atorvastatin 80 mg và rosuvastatin 20 mg, có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tiểu đường cao hơn so với các loại statin cường độ trung bình, chẳng hạn như atorvastatin 10 mg, simvastatin 20-40 mg hoặc pravastatin 40 mg. (19)(20)

Tóm lại, các thử nghiệm statin đầu tiên và các phân tích tổng hợp cho thấy pravastatin làm giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường typ 2 (T2D) từ 0-30%, và rosuvastatin, atorvastatin và simvastatin làm tăng nguy cơ mắc T2D lên 12%. Nguy cơ mắc T2D cao hơn một chút đối với các statin cường độ cao (rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin) so với các statin cường độ thấp và trung bình. Điều quan trọng là, nguy cơ mắc T2D do statin gây ra tương đương với nguy cơ mắc T2D của các loại thuốc khác (thuốc chẹn beta và thuốc lợi tiểu thiazide) được sử dụng để phòng ngừa bệnh tim mạch.

Ở một số trường hợp, statin có thể chỉ làm “lộ” ra bệnh tiểu đường vốn đã hình thành, chẩn đoán sớm hơn 2-4 tháng so với khi không dùng thuốc, do tác động lên đường huyết.

2. Tác dụng của liệu pháp statin đối với việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc đái tháo đường

Zhou et al. ( 14 ) đã nghiên cứu tác dụng của điều trị statin đối với việc kiểm soát đường huyết trong một phân tích tổng hợp bao gồm 3.232 người tham gia đã được chẩn đoán mắc bệnh T2D trước đó từ 26 nghiên cứu đủ điều kiện. Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng liệu pháp statin không có tác dụng đáng kể đối với việc kiểm soát đường huyết (HbA1c, đường huyết lúc đói) ở những bệnh nhân này. Kết quả của Cui et al. ( 15 ) thì khác. Họ đã nghiên cứu sự thay đổi HbA1c trong 23 thử nghiệm bao gồm 2.707 bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh T2D trước đó và nhận thấy sự gia tăng nhỏ nhưng đáng kể về HbA1c khi so sánh statin với giả dược. Atorvastatin cường độ cao làm trầm trọng thêm tình trạng kiểm soát đường huyết trong khi pitavastatin cường độ trung bình cải thiện tình trạng này ( 15)

Erqou et al. ( 16 ) đã phân tích kết quả từ 9.696 người tham gia (4.980 người dùng statin, 4.716 người đối chứng) trong chín thử nghiệm. Nồng độ HbA1c trung bình của những người tham gia được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng statin đã tăng nhẹ nhưng đáng kể 0,12% so với nhóm đối chứng sau thời gian theo dõi trung bình 3,6 năm. Alvarez-Jimenez et al. ( 17 ) đã thực hiện phân tích tổng hợp nồng độ HbA1c dựa trên 67 nghiên cứu bao gồm hơn 25.000 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2. Statin làm tăng HbA1c lên 0,21%.

Mansi et al. ( 18) đã điều tra mối liên hệ giữa việc bắt đầu điều trị bằng statin và sự tiến triển của bệnh tiểu đường ở 83.022 người sử dụng statin và không sử dụng statin. Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng những người sử dụng statin có khả năng bắt đầu điều trị bằng insulin cao hơn, phát triển tình trạng tăng đường huyết đáng kể và cần tăng liều thuốc hạ đường huyết bổ sung. Thuốc hạ LDL-C cường độ cao có liên quan đến khả năng tiến triển bệnh tiểu đường cao hơn ở những người sử dụng statin so với những người không sử dụng. Nghiên cứu này đã cung cấp thông tin quan trọng về tác dụng của liệu pháp statin đối với việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường.

Tóm lại, statin làm trầm trọng thêm tình trạng tăng đường huyết ở bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc đái tháo đường typ 2, nhưng mức tăng HbA1c chỉ ở mức vừa phải.

3. Cơ chế gây tiểu đường của Statin

Nhiều cơ chế đã được đề xuất cho nguy cơ mắc bệnh tiểu đường liên quan đến statin, chủ yếu liên quan đến tăng kháng insulin hoặc suy giảm tiết insulin. Các đa hình gen với chức năng HMG CoA reductase giảm có liên quan đến tăng cân, kháng insulin và tiểu đường. Các mô hình động vật đã chỉ ra rằng ức chế HMG CoA có nhiều tác động hạ nguồn có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường. Sự suy giảm tín hiệu insulin do statin, giảm biệt hóa tế bào mỡ, giảm tiết insulin của tế bào β tuyến tụy và các tác động khác cũng đã được tìm thấy.

Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường gia tăng dường như chỉ giới hạn ở những người đã có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường chỉ được chẩn đoán sớm hơn 2-4 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng statin, do đó khó có thể không gây ra những hậu quả bất lợi lâu dài.

Statin được đưa vào gan bởi protein vận chuyển OATP1B1. Tại gan, statin ức chế HGM-CoA dẫn đến giảm điều hòa con đường mevalonate và tăng biểu hiện LDLR và nồng độ LDL-C. Nồng độ LDL-C cao gây độc cho các tế bào beta tuyến tụy và dẫn đến suy giảm tiết insulin ở tuyến tụy, cuối cùng là tăng đường huyết và bệnh tiểu đường loại 2.

Hình 1: Minh họa các cơ chế có thể xảy ra về cách statin làm suy giảm tiết insulin.

LDLR, thụ thể cholesterol mật độ thấp; T2D, bệnh tiểu đường loại 2.

4. Lợi ích của liệu pháp statin

Việc sử dụng thuốc mỡ máu nhóm statin có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 mới khởi phát hoặc tăng nặng bệnh tiểu đường typ 2 đã có. Tuy nhiên, các chuyên gia y tế nhấn mạnh rằng lợi ích bảo vệ tim mạch (giảm nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim) vẫn vượt xa rủi ro này

Statin là một nhóm thuốc được gọi là chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Những loại thuốc này ngăn chặn một bước quan trọng trong quá trình sản xuất cholesterol LDL ở gan, do đó làm giảm nồng độ cholesterol LDL trong máu. Bên cạnh việc giảm LDL, statin còn giảm viêm, giảm kết dính tiểu cầu, và giảm tái cấu trúc lớp nội mạc. Hiện nay, nhóm thuốc statin là nhóm thuốc được kê đơn phổ biến nhất được sử dụng để điều trị cholesterol LDL cao, phòng ngừa biến chứng của xơ vữa động mạch

Mức độ phổ biến của rối loạn chuyển hóa lipid và đái tháo đường cho đến nay thực sự đã làm cho chúng không còn là bệnh lý của riêng chuyên khoa nội tiết hay chuyên khoa tim mạch nữa. Vì lẽ đó các hiệp hội cũng đã bắt tay nhau thống nhât một khuyến cáo chung về mục tiêu điều trị lipoprotein rất cụ thế.
Hình 2: Mục tiêu điều trị LDL-C theo khuyến cáo ESC 2025

5. Khuyến nghị cho người dùng Statin:

Không tự ý ngưng thuốc: Tuyệt đối không dừng statin mà chưa hỏi ý kiến bác sĩ, vì nguy cơ biến cố tim mạch cấp tính là rất lớn.

Kiểm soát lối sống: Thay đổi chế độ ăn uống và tăng cường vận động có thể giúp trung hòa nguy cơ mắc tiểu đường do statin gây ra.

Theo dõi đường huyết: Bác sĩ thường chỉ định xét nghiệm định kỳ (như HbA1c) sau khi bắt đầu điều trị statin để điều chỉnh phác đồ phù hợp.

Tài liệu tham khảo

1. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin và sự phát triển của bệnh đái tháo đường: bằng chứng về tác dụng điều trị bảo vệ trong Nghiên cứu Phòng ngừa Bệnh mạch vành ở Tây Scotland. Circulation (2001) 103:357–62. doi: 10.1161/01.CIR.103.3.357 [ DOI] [ PubMed] [ Google Scholar ]
2. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin ở người cao tuổi có nguy cơ mắc bệnh mạch máu (PROSPER): một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên. Lancet (2002) 360(9346):1623–30. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11600-X [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, McCabe CH, Canon CP. Atorvastatin liều cao liên quan đến kiểm soát đường huyết kém hơn: một nghiên cứu phụ PROVE-IT TIMI 22. Circulation (2004) 110:Suppl:S834. doi: 10.7860/JCDR/2017/23741.9427 [ DOI] [ Google Scholar ]
4. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox KA, et al. Enoxaparin so với heparin không phân đoạn ở bệnh nhân được điều trị bằng tirofiban, aspirin và chiến lược quản lý ban đầu bảo tồn sớm: kết quả từ giai đoạn A của thử nghiệm A-to-Z. Eur Heart J (2004) 25(19):1688–94. doi: 10.1016/j.ehj.2004.06.028 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, et al. Nhóm nghiên cứu JUPITER. Rosuvastatin để ngăn ngừa các biến cố mạch máu ở nam giới và phụ nữ có protein C-reactive tăng cao. N Engl J Med (2008) 359(21):2195–207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJM, et al. Statins và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường: phân tích tổng hợp hợp tác các thử nghiệm ngẫu nhiên về statin. Lancet (2010) 375:735–42. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61965-6 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường khi điều trị bằng statin liều cao so với liều trung bình: một phân tích tổng hợp. JAMA (2011) 305:2556–64. doi: 10.1001/jama.2011.860 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường ở bệnh nhân được điều trị bằng statin: nghiên cứu dựa trên dân số. BMJ (2013) 346:f2610. doi: 10.1136/bmj.f2610 [ DOI] [ Bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Thakker D, Nair S, Pagada A, Zamdade V, Malik A. Sử dụng statin và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường: phân tích tổng hợp mạng lưới. Pharmacoepidemiol Drug Saf (2016) 25:1131–49. doi: 10.1002/pds.4020 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Sattar NA, Ginsberg H, Ray K, Chapman MJ, Arca M, Averna M, et al. Việc sử dụng statin ở những người có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường: bằng chứng và hướng dẫn cho thực hành lâm sàng. Atheroscler (2014) Suppl:15(1):1–15. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2014.04.001 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun CC, et al. Các yếu tố dự báo bệnh tiểu đường khởi phát mới ở bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin: kết quả từ 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn. J Am Coll Cardiol (2011) 57(14):1535–45. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.047 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, DeMicco MDA, Kastelein JJP, Messig M, et al. Giảm biến cố tim mạch so với bệnh tiểu đường khởi phát mới trong quá trình điều trị bằng atorvastatin: tác động của các yếu tố nguy cơ ban đầu đối với bệnh tiểu đường. J Am Coll Cardiol (2013) 61:148–52. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.042 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Leung Ong K, Barter PB, Water DD. Thuốc tim mạch làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường khởi phát mới. Am Heart J (2014) 167:421–8. doi: 10.1016/j.ahj.2013.12.025 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Zhou Y, Yuan Y, Cai RR, Huang Y, Xia WO, Yang Y, et al. Điều trị bằng statin đối với kiểm soát đường huyết ở bệnh tiểu đường loại 2: một phân tích tổng hợp. Expert Opin Pharmacother (2013) 14(12):1575–84. doi: 10.1517/14656566.2013.810210 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Cui JY, Zhou RR, Han S, Wang TS, Wang LQ, Xie XH. Điều trị bằng statin đối với kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường टाइप 2: phân tích tổng hợp mạng lưới. J Clin Pharm Ther (2018) 43(4):556–70. doi: 10.1111/jcpt.12690 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Erqou S, Lee CC, Adler AI. Statins và kiểm soát đường huyết ở người mắc bệnh tiểu đường: đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Diabetologia (2014) 57(12):2444–52. doi: 10.1007/s00125-014-3374-x [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Alvarez-Jimenez L, Morales-Palomo F, Moreno-Cabañas A, Ortega JF, Mora-Rodríguez R. Tác dụng của liệu pháp statin đối với kiểm soát đường huyết và kháng insulin: Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Eur J Pharmacol (2023) 947:175672. doi: 10.1016/j.ejphar.2023.175672 [ DOI] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Mansi IA, Chansard M, Lingvay I, Zhang S, Halm EA, Alvarez CA. Mối liên hệ giữa việc bắt đầu điều trị bằng statin với sự tiến triển của bệnh tiểu đường: một nghiên cứu hồi cứu theo nhóm đối chứng. JAMA Intern Med (2022) 181:1–14. doi: 10.1001/jamainternmed.2021.571
19. Jennifer G Robinson. Statins và nguy cơ tiểu đường: Thực trạng và cơ chế?. Curr Opin Lipidol. 2015 Jun;26(3):228-35
20. Naveed Sattar (Professor). Statins và tiểu đường: Mối liên quan thế nào?. Elservier Volume 37, Issue 3, May 2023, 101749

Tác giả: Ths. Bs Nguyễn Thị Ngọc Diệp – Bệnh viện ĐKQT Vinmec Hải Phòng

0