Mức độ hạ Cholesterol khi dùng Statins phụ thuộc vào chế độ ăn?

1. Tổng quan về Statins

Statins (β-hydroxy β-methylglutaryl-coenzyme A [HMG-CoA] reductase inhibitors) thuộc nhóm thuốc được kê đơn thường xuyên nhất trên toàn thế giới, với tỷ lệ lên tới 33% toàn bộ dân số> 60 tuổi ở Đan Mạch và lên đến 80% bệnh nhân từ 45 đến 75 tuổi mắc bệnh tim mạch ở Hoa Kỳ. Statin là chất ức chế cạnh tranh của HMG-CoA reductase, enzym giới hạn tốc độ trong sinh tổng hợp cholesterol và các isoprenoid khác. Bằng cách giảm nồng độ nội bào của cholesterol trong gan, tế bào gan điều chỉnh các thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL) ở bề mặt của chúng dẫn tới làm giảm nồng độ cholesterol LDL trong huyết tương. Bằng chứng hiện tại chỉ ra rằng những tác dụng làm giảm cholesterol LDL này của statin được thể hiện trong việc giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch bất lợi và tử vong.

Các tác dụng khác không phụ thuộc vào cholesterol (toàn thân) của statin đã được báo cáo trong một số năm. Năm 1996, Vaughan và các cộng sự đề xuất rằng “Statin không chỉ làm giảm cholesterol,” dựa trên quan sát trong các nghiên cứu can thiệp sớm như 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) và WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) cho rằng lợi ích lâm sàng của liệu pháp Statin xuất hiện sớm hơn bất kỳ tác dụng dự kiến nào đối với tiến triển của mảng xơ vữa. Một lời giải thích khá phù hợp đã được đưa ra bằng các thí nghiệm nuôi cấy tế bào cho thấy tác dụng ức chế của Statin đối với hoạt động viêm của đại thực bào, chức năng tế bào nội mô và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu. Tác dụng trong nuôi cấy tế bào cho thấy có thể đảo ngược bằng cách bổ sung Mevalonate, nhưng không phải Squalene, một tiền chất của Cholesterol, chứng tỏ HMG-CoA reductase cụ thể, nhưng không phụ thuộc vào cholesterol, tác dụng của statin.

Hơn nữa, các nghiên cứu khác ghi nhận sự cải thiện chức năng nội mô phụ thuộc Oxit Nitric ở những bệnh nhân được điều trị bằng Statin. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu trên động vật và thực nghiệm đã khẳng định chắc chắn tác dụng chống viêm, chống xơ vữa động mạch, chống huyết khối và Oxit Nitric không phụ thuộc LDL của Statin (được đánh giá bởi Oesterle et al).

Các tác dụng đối với Cholesterol của Statin có thể được giải thích là HMG CoA reductase không chỉ điều chỉnh tổng hợp cholesterol trong gan mà còn cung cấp cho tất cả các tế bào của cơ thể Isoprenoid liên quan đến Pregnyl hóa các protein tín hiệu quan trọng. Isoprenoid, như Farnesyl Pyrophosphate và Geranylgeranyl Pyrophosphate (GGPP), là các axit béo chuỗi ngắn được liên kết với các phân tử tín hiệu phổ biến (GGPP). Điều này khá quan trọng đối với việc “neo màng” và hoạt động đầy đủ. Vai trò kích thích của các phân tử tín hiệu này đối với sự tăng sinh tế bào, di cư, stress oxy hóa và sự trùng hợp actin, cũng như ức chế  tác động thông qua quá trình tổng hợp Nitric Oxit của tế bào nội mô giúp giải thích các tác dụng phổ biến của việc ức chế Isoprenyl thông qua đáp ứng trung gian Statin.

Ảnh minh họa con đường tổng hợp Cholesterol và các Isoprenoids khác
Nguồn: Statins Do More Than Lower Cholesterol—Depending on What You Eat? by  Thomas Eschenhagen and Ulrich Laufs.[/caption]

2. Cơ chế tác động đến Cholesterol của Statins

Cơ chế phổ biến này là lý do để tiến hành các thử nghiệm Statin trên lâm sàng, và trên thực tế, thông qua các bằng chứng thu được về lợi ích lâm sàng của liệu pháp Statin ở những bệnh nhân có bệnh mạch máu (ví dụ, bệnh thận, huyết khối tĩnh mạch, rối loạn cương dương), bệnh tự miễn ( ví dụ, bệnh đa xơ cứng, viêm khớp dạng thấp), và các bệnh mô liên kết (ví dụ: loãng xương, bệnh nha chu; được Oesterle xem xét). Tuy nhiên, các bằng chứng về tác dụng không phụ thuộc vào Cholesterol có liên quan với các bệnh ở người thì không nhất quán và không thể đưa ra các khuyến cáo hướng dẫn sử dụng statin trong các trường hợp không có bệnh tim mạch.

Hơn nữa, các thử nghiệm lớn hơn đã không tìm thấy lợi ích của việc không phụ thuộc vào cholesterol của liệu pháp Statin (ví dụ, trong rung nhĩ sau phẫu thuật hay suy tim), và so sánh định lượng tác dụng hạ lipid máu và chống viêm (thay thế protein phản ứng C) trong các thử nghiệm lớn như JUPITER (Chứng minh cho việc sử dụng Statin trong phòng ngừa: Thử nghiệm can thiệp đánh giá Rosuvastatin), HOPE-3 (Phòng ngừa kết quả tim mạch Đánh giá), và A đến Z (Chiến lược tăng cường sớm so với chiến lược Simvastatin bảo tồn chậm ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính Giai đoạn Z của thử nghiệm A đến Z) không cho thấy bằng chứng nhất quán về lợi ích tim mạch của Statin vượt quá mức hạ cholesterol.

Sự liên quan về mặt lâm sàng của các tác dụng không phụ thuộc vào Cholesterol của Statin vẫn còn khó xác định vì 2 lý do chính. Do cơ chế hoạt động của chúng, Statin luôn ức chế tổng hợp Cholesterol và Isoprenoid. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng trong lĩnh vực tim mạch luôn thử nghiệm các liệu pháp giảm lipid mới, chẳng hạn như Ezetimibe, chất ức chế PCSK9 và Axit Bempedoic, trên nền của liệu pháp Statin. Do đó, bằng chứng tốt nhất cho lợi ích không phụ thuộc vào LDL của Statin sẽ được chứng minh từ các so sánh đối đầu của một loại thuốc được cho là chỉ làm giảm LDL cholesterol. Mặc dù còn thiếu các thử nghiệm lớn, nhưng một nghiên cứu lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân suy tim cho thấy Simvastatin cải thiện lưu lượng máu phụ thuộc vào lưu lượng hướng tâm trong khi Ezetimibe thì không.

Các báo cáo tác dụng lớn hơn của Statin liều cao so với việc kết hợp một Statin với Ezetimibe, nhưng một lần nữa điều này không thể được chứng minh trong các nghiên cứu khác có thiết kế tương tự. Vì vậy, vai trò định lượng của các tác dụng toàn thân ở người vẫn chưa được giải thích. Trong số các báo cáo, Zhu và cộng sự đã trình bày một góc nhìn mới lạ về tác dụng toàn thân của Statin. Họ bắt đầu với quan điểm rằng GGPP có nguồn gốc từ Mevalonate trong hầu hết các sinh vật sống nhưng đó là một con đường thay thế chỉ tồn tại ở thực vật. Điều này làm tăng khả năng có sự khác biệt liên quan về nồng độ GGPP trong khẩu phần ăn. Thật vậy, đánh giá sắc ký về nồng độ GGPP cho thấy không thể phát hiện được GGPP trong bột mì, rau diếp, bông cải xanh và khoai tây, và nồng độ thấp trong gạo, sữa và đậu xanh (6 đến 16 ng/g); nồng độ vừa trong thịt lợn, cà chua và đậu tây;nồng độ nhiều trong thịt bò (≈70 ng/g); và nồng độ rất cao trong đậu nành (≈130 ng/g). Những khác biệt này là có nghĩa, chỉ ra tác động khác biệt của nồng độ GGPP trong huyết tương (từ mức cơ bản là 50 ng/mL đến 200 ng/mL) ở chuột được cho ăn các chất bổ sung thực phẩm tương ứng ở mức 2 g/100 g trọng lượng cơ thể.

Do quan tâm đến hiệu quả điều trị tiềm năng của Statin trong tăng áp phổi (PAH), các tác giả sau đó đã tập trung vào tác động của chế độ ăn uống đối với tuần hoàn phổi. Trong khi các chế độ ăn GGPP khác nhau không ảnh hưởng đến huyết động cơ bản hoặc phản ứng mạch máu phổi đối với tình trạng thiếu oxy mãn tính (4 tuần ở mức oxy 10%), chế độ ăn chứa GGPP cao (cũng như bổ sung trực tiếp GGPP) đã loại bỏ các tác dụng có lợi của điều trị Simvastatin ( 10 mg/kg thể trọng) cả trong tình trạng thiếu oxy và mô hình Monocrotaline của PAH.

Nghiên cứu sâu hơn nữa ở cả chuột và trong nuôi cấy tế bào cho thấy rằng Simvastatin ức chế RhoA và ROCK đích (cuộn xoắn liên kết Rho chứa protein kinase), Protein Rab10 có liên quan đến vận chuyển qua màng và thụ thể cảm nhận Ca2+, trước đây đã được chứng minh là tham gia vào PAH. Tất cả các tác dụng của Simvastatin đã được ngăn chặn bằng cách bổ sung GGPP trong chế độ ăn uống (2 µg/kg thể trọng). Ngược lại, tác động của GGPP (chế độ ăn kiêng) bị đảo ngược bằng cách uống đồng thời chiết xuất tỏi có chứa nồng độ cao Methyl Allyl Thiosulfinates hoặc trực tiếp Methyl Allyl Thiosulfinates (0.5 mg/kg thể trọng), một chất ức chế cạnh tranh của GGPP, được sử dụng bởi Geranylgeranyl Transferase .

Hơn nữa, các tác giả đã tạo ra những con chuột biến đổi gen trong đó các vị trí tương tác Rab10 trên thụ thể cảm nhận Ca2 + bị đột biến và cho thấy chuột được bảo vệ một phần khỏi PAH trong điều kiện thiếu oxy, chứng tỏ vai trò quan trọng của thụ thể cảm nhận Ca2 +. Khả năng tác động trên người đã được khảo sát trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ, có triển vọng, mù ở những người tình nguyện.

Nó cho thấy rằng chế độ ăn GGPP cao (thịt bò, đậu nành; ≈1.2 µg mỗi bữa ăn) làm tăng nồng độ GGPP trong huyết tương so với chế độ ăn tiêu chuẩn của người Trung Quốc (0.3 µg / bữa ăn) lên 1.5 đến 2 và Simvastatin làm giảm nồng độ GGPP trong huyết tương và giảm Hoạt động của RhoA trong tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu (trong điều kiện thiếu oxy). Như đã trình bày trước đây ở chuột, tất cả các tác dụng của Statin đã bị loại bỏ bởi chế độ ăn thịt bò hoặc đậu tương và được phục hồi bằng cách uống đồng thời chiết xuất tỏi Methyl Allyl Thiosulfinates cao. Các nghiên cứu chứa nhiều dữ liệu này cung cấp một số hiểu biết mới lạ quan trọng.

Khi nhìn lại, gần như đáng ngạc nhiên là không ai từng xem xét hàm lượng chế độ ăn uống của GGPP liên quan đến liệu pháp Statin. Một nghiên cứu trước đó đã báo cáo mức GGPP tương tự hoặc cao hơn trong gạo đánh bóng (0 đến ≈1000 ng/g) nhưng đã liên kết các tính chất này với khả  năng chống ung thư có thể có của GGPP. Cơ chế hoạt động được đưa ra của Statin trong mô hình động vật với PAH và sự đối kháng của chúng bởi GGPP rất phù hợp với nghiên cứu trước đây và mở rộng đáng kể nó, ví dụ, về vai trò của thụ thể cảm nhận Rab10 và Ca2 +.

Điểm mạnh của nghiên cứu này bao gồm các quy trình phân tích GGPP cẩn thận, sức mạnh của những hiểu biết về cơ học bao gồm một số phương pháp tiếp cận mất chức năng invitro và invivo, và tính nhất quán về dược lý với nồng độ tương tự trong huyết tương ở chuột và người cũng như tác dụng thực tế của Statin và chế độ ăn / GGPP, tương ứng. Tất nhiên, câu hỏi mở vẫn còn. Các hiệu quả điều trị hiện tại ở chuột với PAH không thể được truyền trực tiếp cho bệnh nhân.

Như các tác giả đã tuyên bố rõ ràng, Statin không cho thấy hiệu quả điều trị nhất quán ở bệnh nhân PAH. Trên thực tế, sự mâu thuẫn của dữ liệu lâm sàng là một lý do cho nghiên cứu. Liều Simvastatin ở chuột cống cao hơn nhiều so với liều điều trị tối đa ở bệnh nhân (10 mg/kg so với tối đa 1 mg/kg ở bệnh nhân). Tuy nhiên, ngay cả liều thấp 20mg Simvastatin cũng ảnh hưởng đến hoạt động GGPP và RhoA trong nghiên cứu trên người, cho thấy rằng Statin ở liều tiêu chuẩn có thể thay đổi nồng độ GGPP trong huyết tương. Sinh khả dụng phản ứng toàn thân rất thấp của statin (≈ 5% đối với Simvastatin) cho thấy rằng việc ức chế HMG-CoA reductase ở gan làm giảm nồng độ Isoprenoids trong huyết thanh, nhưng điều này cần phải phân tích thêm. Nghiên cứu không trả lời liệu GGPP trong chế độ ăn uống có ảnh hưởng đến hiệu quả của Statin trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch và các bệnh khác hay không.

Nghiên cứu của Zhu và cộng sự chứng minh rằng các chế độ ăn khác nhau chứa nhiều mức GGPP khác nhau và GGPP trong chế độ ăn ảnh hưởng đến nồng độ GGPP trong huyết tương và điều chỉnh tác dụng toàn thân của Statin trong các mô hình động vật có PAH và nhóm người tình nguyện (hoạt động RhoA). Dữ liệu đặt ra câu hỏi gây tò mò về việc liệu các nhóm dân cư có chế độ ăn điển hình chứa nhiều đậu nành hoặc thịt bò ít được hưởng lợi từ statin hay không. Nghiên cứu nên được coi là tạo ra giả thuyết và kích thích các phân tích hồi cứu về đăng ký lâm sàng và các thử nghiệm can thiệp lớn hiện có để xác nhận hoặc bác bỏ giả thuyết này. Dù kết quả ra sao, nghiên cứu là một ví dụ phù hợp về cơ sở khoa học kỹ lưỡng của châm ngôn được phổ biến rộng rãi rằng chúng ta là những gì chúng ta ăn.

>>> Xem thêm: Cập nhật góc nhìn từ đội ngũ bác sĩ bệnh viện Vinmec

Nguồn: Statins Do More Than Lower Cholesterol—Depending on What You Eat? by  Thomas Eschenhagen and Ulrich Laufs

0