Thalassemia/Bệnh huyết sắc tố

1. TỔNG QUAN

Thalassemia là bệnh lý hemoglobin di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường ở người, do vậy tỷ lệ nam và nữ bị bệnh như nhau, dẫn đến sự thiếu hụt hoặc mất hẳn sự tổng hợp một chuỗi globin trong huyết sắc tố (HST) của hồng cầu.

Bệnh được bác sỹ Cooley mô tả đầu tiên vào năm 1925 và một thời gian rất lâu người ta đã gọi nó với cái tên “ Thiếu máu Cooley”. Bệnh được mô tả đầu tiên ở Ý, Hy Lạp, Tây Ban Nha và những dân tộc gốc Địa Trung Hải nên bệnh này còn được gọi là thiếu máu miền biển[2,4].

1.1. Thế giới

Tổ chức Y tế thế giới đã xem bệnh thalassemia là một trong những bệnh di truyền có nguy cơ hàng đầu làm suy thoái nòi giống, ảnh hưởng đến chất lượng con người. Tổ chức Y tế thế giới đã chọn thalassemia là một trong những bệnh di truyền ưu tiên hàng đầu ở khu vực Đông Nam Á. Việt Nam nằm trong vùng có nguy cơ mắc Thalassemia cao, thay đổi theo địa dư và nhóm dân tộc. β Thalassemia phân bố rộng rãi ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Ấn Độ và Pakistan và ở khắp nơi khu vực Đông Nam Á [2,3].

HbE được tìm thấy ở Đông Ấn Độ, Bangladesh, Myanmar và khắp Đông Nam Á, tần suất rất cao ở vùng Đông Bắc Thái Lan và một vài vùng ở Ấn Độ, Việt Nam và Indonexxia. HbE khi đồng di truyền với β thalassemia (dị hợp tử kép HbE/β thalassemia) thường biểu hiện lâm sàng nặng nề, ước tính khoảng 50% dạng nặng của β thalassemia và đây là dạng nặng nhất thường gặp ở Đông Ấn Độ, Bangladesh và khắp Đông Nam Á [3].

Theo báo cáo của Liên đoàn Thalassemia thế giới năm 2013, có khoảng 7% dân số trên thế giới năm 2013, có khoảng 7% dân số trên thế giới năm 2013, có khoảng 7% dân số trên thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố. Theo số liệu thống kê của WHO – 2008, bệnh huyết liệu thống kê của WHO – 2008, bệnh huyết sắc tố ảnh hưởng tới 71% các nước trên thế giới. Mỗi năm có khoảng 60.000 – 70.000 trẻ em sinh ra bị bệnh Beta Thalassemia mức độ nặng. Bệnh huyết sắc tố là nguyên nhân gây ra 3,4% các trường hợp tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi. Trên toàn thế giới có khoảng 7% phụ nữ mang thai có gen bệnh huyết sắc tố và khoảng 1,1% các cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con bị bệnh. Có hơn 200 quốc gia và vùng lãnh thổ chịu ảnh hưởng bởi căn bệnh này trong đó có Việt Nam[1].

Dạng nhẹ α⁺ thalassemia (do mất một trong các gen α của HbA) chiếm tần suất rất cao khu vực vành đai nhiệt đới, có vùng tỷ lệ người mang gen chiếm hơn 70% cư dân.

Dạng nặng α⁰ thalassemia chỉ xảy ra tần suất cao ở vài đảo thuộc Địa Trung Hải và một vài nơi ở Đông Nam Á, mặc dù cũng được tìm thấy rải rác ở vành đai nhiệt đới và tình trạng đồng hợp tử phù thai (Huyết sắc tố Bart’s) cũng là nguyên nhân tương đối thường gặp ở những vùng này [3].

1.2. Trong nước

Theo nghiên cứu cấp Nhà nước của Viện Huyết Học Truyền máu Trung ương 2017 về tình hình mắc bệnh và mang gen Thalassemia tại Việt Nam: Những con số về tình hình thalassemia tại Việt Nam thực sự đáng báo động: Tất cả 63 tỉnh và 54 dân tộc đều có người mang gen bệnh; với tỷ lệ mang gen bệnh trên 13% thì ước tính có khoảng 14 triệu người mang gen bệnh trên cả nước; nhiều dân tộc tỷ lệ mang gen thalassemia lên tới 30 – 40%, riêng dân tộc Kinh là 9,8%.

Các nghiên cứu của nhiều tác giả trong nước: Dương Bá Trực(2006), Nguyễn Khắc Hân Hoan (2011), Phan Thị Thùy Hoa(2011)… cũng cho thấy bức tranh tỷ lệ mắc bệnh và mang gen Thalassemia ở các vùng miền là đáng báo động.

Cũng theo nghiên cứu năm 2017 về đặc điểm dịch tễ gen bệnh thalassemia/huyết sắc tố tại Việt Nam của Viện Huyết Học Truyền máu Trung ương, đã phối hợp với với nhiều đơn vị trên toàn quốc để thực hiện đề tài nghiên cứu đã nói lên thực trạng mang gen Thalassemia ở các dân tộc của Việt Nam. Nghiên cứu được tiến hành trên 24.147 người, được chọn trên toàn quốc, trong đó có 21.746 người có cả bố và mẹ cùng dân tộc thuộc 53 dân tộc người Việt mẹ cùng dân tộc thuộc 53 dân tộc người Việt ở 24 tỉnh thuộc 8 vùng địa lý kinh tế trong cả nước. Kết quả nghiên cứu cho thấy tất cả 53 dân tộc đều có người mang gen bệnh thalassemia/huyết sắc tố; với tỷ lệ dao động khác nhau tùy dân tộc. Sự phân bố tỷ lệ bệnh thalassemia/huyết sắc tố có tính dân tộc và mang gen thalassemia/huyết sắc tố trung bình cho tất cả các dân tộc trên toàn quốc là 13,8% [1].

Theo trang https://tienphong.vn: Một người bệnh mức độ nặng từ khi sinh ra đến năm 30 tuổi cần khoảng 3 tỷ đồng để điều trị và đến năm 21 tuổi cần truyền khoảng 470 đơn vị máu để duy trì cuộc sống. Với trên 20.000 người bệnh mức độ nặng phải điều trị cả đời, mỗi năm, Việt Nam cần có trên 2.000 tỷ đồng để cho tất cả bệnh nhân có thể được điều trị tối thiểu và cần khoảng 500.000 đơn vị máu an toàn. Đó chỉ là những con số có thể thống kê, còn điều chúng ta không thể đo đếm được phía sau mỗi hoàn cảnh mắc Thalassemia chính là nỗi khổ dai dẳng về tinh thần và thể chất của người bệnh và gia đình [5].

2. PHÂN LOẠI THALASSEMIA

Thalassemia có 2 loại chính là α và β thalassemia tương ứng với việc giảm tổng hợp chuỗi polypeptid α hay là β của Hemoglobin trong hồng cầu. Hậu quả làm giảm lượng Hb gây thiếu máu. Ngày nay người ta tìm thấy nguyên nhân là do hàng trăm đột biến khác nhau ở locus globin α và β[2].

Bệnh có nhiều thể lâm sàng. Người bị thalassemia thể nặng thường có biểu hiện sớm từ ngay khi còn nhỏ, trẻ chậm phát triển, hay ốm, dễ bị sốt, bị rối loạn tiêu hóa, thiếu máu trầm trọng, thường tử vong khi còn nhỏ hoặc lớn lên với thể chất và tinh thần kém phát triển, ảnh hưởng đến học tập, lao động và trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội. Bệnh nhân thể nhẹ có mang gen bất thường nhưng không có triệu chứng hoặc có thể chỉ bị thiếu Hb nhẹ, rất dễ nhầm với thiếu sắt. Tuy nhiên, nếu cặp vợ chồng là hai người thể nhẹ thì có thể sinh con bị bệnh thể nặng. Đối với cộng đồng, bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng phát triển nòi giống.

Sự bất thường của Hemoglobin làm chức năng của hồng cầu bị thay đổi, hồng cầu không bền, dễ vỡ làm bệnh nhân bị thiếu máu, dẫn đến làm các cơ quan không được cung cấp đủ oxy gây mệt mỏi, da xanh… Hồng cầu vỡ làm tăng tạo bilirubin gây vàng mắt, vàng da và tăng sắt huyết thanh. Đồng thời khi mắc thalassemia, người bệnh phải truyền máu nhiều lần làm tăng ứ đọng sắt trong hệ lưới võng nội mô của các cơ quan, gây tổn thương các cơ quan đó như gan, tim, tuyến nội tiết, da…

2.1. Cấu trúc của Hemoglobin

Hemoglobin là đại phân tử có 4 dưới đơn vị( tetramère), mỗi dưới đơn vị (monomère) có hai phân tử là Hem và Globin[5]:

• Hem có cấu trúc là một vòng porphyrin có 4 nhân pyron liên kết với ion Fe⁺⁺.
• Globin là một chuỗi polypeptid gồm nhiều axit amin liên kết với nhau giữa các nhóm COOH và NH₃, được tổng hợp dựa trên khuôn mẫu gen globin. Có nhiều loại globin thuộc hai họ: họ α và họ không α.

Các chuỗi thuộc họ α gồm α và ζ( zeta), mỗi chuỗi có 141 axit amin có cấu trúc gần giống nhau. Các chuỗi thuộc họ không α gồm β, δ, γ, ε, mỗi chuỗi có 146 axit amin. Các chuỗi α và không α này có cấu tạo đặc trưng để tạo nên hình khối trong đó có chứa Hem với các cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3.

4 dưới đơn vị (Monomère) kết hợp với nhau thành một đại phân tử có cấu trúc bậc 4 (Tetramère) Hemoglobin hoàn chỉnh. Mỗi dưới đơn vị là một chuỗi globin + nhân Hem, các chuỗi kết hợp với nhau theo nguyên tắc giống nhau từng đôi một, trong đó một đôi thuộc họ α và một đôi thuộc họ không α. Về cấu trúc không gian, hai chuỗi giống nhau được xếp đối xứng nhau, 4 chuỗi tạo nên phân tử tựa như hình cầu.

Các loại Huyết sắc tố

Tùy theo sự kết hợp của các loại chuỗi globin mà có các loại HST khác nhau.

Sơ đồ 2.1. Cấu trúc huyết sắc tố bình thường

Ở người lớn bình thường gồm 3 thành phần:

– HbA1 (Hay Hb A) chiếm 96-98% được tạo thành từ hai chuỗi α và hai chuỗi β, ký hiệu là α2β2 (αβ/αβ).

– HbA2 (HbA2) chiếm 3-3,5% gồm hai chuỗi α và hai chuỗi δ, ký hiệu là α2δ2 (αδ/αδ).

– HbF (còn gọi là HST bào thai vì chiếm tỷ lệ rất cao ở giai đoạn cuối của thai nhi và sơ sinh), chiếm khoảng 2%, có cấu tạo gồm hai chuỗi α và hai chuỗi γ, ký hiệu là α2γ2 (αγ/αγ).

– Một số huyết sắc tố ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai:

• Hb Gower I gồm hai chuỗi ζ và hai chuỗi ε, ký hiệu là ζ2ε2(ζε/ζε).
• Hb Gower II gồm hai chuỗi α và hai chuỗi ε, ký hiệu là α2ε2(αε/ αε).
• Hb Porland gồm hai chuỗi ζ và hai chuỗi γ, ký hiệu là ζ2γ2(ζγ/ζγ).

 2.2. Phân loại Thalassemia

Bình thường, phân tử HbA(Hay còn gọi HbA1) là α2β2 có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu hoặc không có loại chuỗi đó và thừa tương đối loại chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý .

2.2.1. α Thalassemia

Gen α nằm trên nhiễm sắc thể 16, nếu vùng gen đó tổn thương dẫn đến  không tổng hợp chuỗi α(còn gọi là α⁰, hay α1 Thalassemia); tổng hợp thiếu chuỗi α(còn gọi là α⁺, hay α2 Thalassemia). Có thể có các kiểu tổ hợp ở người mắc α Thalassemia:

          – Đồng hợp tử α⁰:        α⁰β/α⁰β Thalassemia

          – Đồng hợp tử α⁺:        α⁺β/α⁺β Thalassemia

          – Dị hợp tử α⁰:             α⁰β/αβ   Thalassemia

          – Dị hợp tử α⁺:             α⁺β/αβ   Thalassemia 

          – Dị hợp tử α⁰, α⁺:        α⁰β/α⁺β Thalassemia

2.2.2. β Thalassemia

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 11 cùng các gen δ, γ, ε. Nếu tổn thương gen dẫn đến không tổng hợp chuỗi β gọi là β⁰, tổng hợp thiếu chuỗi β gọi là β⁺. Có thể có các kiểu tổ hợp ở người mắc β Thalassemia:

          – Đồng hợp tử:        αβ⁰/αβ⁰ Thalassemia

          – Đồng hợp tử:        αβ⁺/αβ⁺ Thalassemia

          – Dị hợp tử β⁰:         αβ⁰/αβ   Thalassemia

          – Dị hợp tử β⁺:         αβ⁺/αβ   Thalassemia 

          – Dị hợp tử β ⁰, β ⁺:   αβ⁰/αβ⁺ Thalassemia

Như vậy, về mặt di truyền gen bệnh Thalassemia:

– Khi một trong hai người vợ hoặc chồng mang gen bệnh thalassemia thì mỗi lần sinh có 50% khả năng con bình thường và 50% nguy cơ con bị bệnh,

– Khi một trong hai người vợ hoặc chồng bị bệnh thalassemia và một người bình thường không mang gen thì mỗi lần sinh con có 100% con mang gen bệnh,

– Khi cả vợ và chồng cùng mang gen bệnh thalassemia thì mỗi lần sinh chỉ có 25 % khả năng con bình thường, có tới 50% khả năng con mang gen bệnh và 25% con bị bệnh,

– Khi một trong hai người vợ hoặc chồng bị bệnh thalassemia và một mang gen thì mỗi lần sinh con sẽ có khả năng 50% con bị bệnh và 50% khả năng con mang gen bệnh,

– Khi cả vợ và chồng cùng bị bệnh thalassemia thì mỗi lần sinh có 100% con bị bệnh.

2.3. Lâm sàng        

– Các mức độ của bệnh Thalassemia

• Mức độ rất nặng: Thai nhi phù, thường tử vong trước hoặc ngay khi sinh
• Mức độ nặng và trung bình: Thiếu máu (trung bình đến nặng); Hoàng đảm; Lách to, gan to; Chậm phát triển thể chất; Biến dạng xương (sọ, mặt…); Rối loạn nội tiết: đái đường, suy giảm chức năng sinh dục, …; Xơ gan, suy gan; Suy tim, rối loạn nhịp tim…
• Mức độ nhẹ: Người bệnh thiếu máu nhẹ (dễ bị chẩn đoán nhầm với các bệnh lý khác như thiếu máu thiếu sắt), người mang gen không có biểu hiện lâm sàng, có thể không thiếu máu.

– Thiếu máu: Thiếu máu mạn tính trong suốt cuộc đời người bệnh với tình trạng hồng cầu nhỏ nhược sắc, đời sống hồng cầu giảm.

– Thay đổi cấu trúc xương: Do thiếu máu, cơ thể phản ứng bằng tăng sinh hồng cầu, mở rộng diện tích sinh hồng cầu trong tuỷ xương dẫn đến thay đổi cấu trúc xương sọ, mặt và đầu xốp các xương dài…làm gương mặt bệnh nhân thalassemia bị biến dạng: trán dô, mũi tẹt, gò má cao, răng vẩu, xương dễ gãy, giảm mật độ xương, loãng xương, có thể có tạo máu ngoài tủy xương.

– Lách lớn: Chuỗi globin thừa tạo thành thể vùi trong hồng cầu làm hồng cầu mất độ mềm mại, dễ bị bắt giữ tại lách, làm lách phì đại, với một số lượng lớn hồng cầu được giữ trong lách làm giảm lượng hồng cầu trong máu do đó càng làm máu bị loãng hơn.

– Rối loạn chuyển hóa sắt: Nguyên nhân do tuỷ xương tăng sinh hồng cầu kích thích cơ thể tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa, do truyền máu nhiều lần, do tăng hủy hồng cầu bởi đời sống ngắn và có những đợt tan máu cơ hội.

– Rối loạn đông cầm máu: Người bệnh tan máu bẩm sinh có những biến đổi về đông cầm máu, nhìn chung có xu hướng tăng đông.

2.3.3. Chẩn đoán

– Kinh điển: Dựa vào Lâm sàng chậm phát triển thể chất và trí tuệ, Hội chứng Thiếu máu mãn (nhược sắc Hồng cầu nhỏ), hội chứng tan máu mãn tính, có thể có đợt cấp cơ hội do nhiễm trùng, tăng sức bền hồng cầu, điện di Hemoglobin…

– Cập nhật xu hướng mới: Sàng lọc người lành mang bệnh thalassemia bằng xét nghiệm gen, giải trình tự gen α và β Thalassemia thế hệ mới là xu thế để rút ngắn thời gian chẩn đoán bệnh và người mang gen nhanh và hiệu quả nhất hiện nay. Tuy nhiên có thể là gánh nặng chi phí đối với người dân thu nhập thấp.

2.3.4. Các phương pháp điều trị

– Hai biện pháp chính điều trị bệnh tan máu bẩm sinh hiện nay vẫn là truyền máu và thải sắt.

– Cắt lách: Được chỉ định khi có tăng nhu cầu truyền máu hơn 50% so với ban đầu trong 6 tháng; Lách quá to gây đau; Giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu nặng (do cường lách). Nếu lách bị cắt thì có thể gan sẽ làm bù chức năng của lách.

– Ghép tủy xương đồng loài hiện nay là một xu hướng điều trị hiện đại mang lại hiệu quả khỏi bệnh hoàn toàn cao, tuy nhiên đây là một phương pháp điều trị tốn kém không phải gia đình nào cũng có điều kiện để lựa chọn[2, 4].

3. DỰ PHÒNG MANG GEN VÀ MẮC BỆNH THALASSEMIA

Hiện nay có các biện pháp ngăn ngừa tỷ lệ mắc bệnh và người mang gen Thalassemia trong cộng đồng một cách hiệu quả.

Trong khi chờ đợi một chiến lược mang tầm Quốc gia về Thalassemia mục đích vì một người Việt nam khỏe mạnh, các biện pháp sàng lọc phát hiện người mắc/mang gen Thalassemia cũng được áp dụng tại nhiều cơ sở y tế:

• Xét nghiệm NIPT tích hợp sàng lọc bệnh Thalassemia là một giải pháp thiết thực,
• Xét nghiệm sàng lọc Thalassemia tiền hôn nhân có ý nghĩa rất lớn, giúp các cặp đôi chủ động lựa chọn giải pháp hỗ trợ sinh sản phù hợp để không tiếp tục truyền gen bệnh cho thế hệ sau. Nếu cả bố và mẹ cùng mang gen bệnh, có thể chọn làm thụ tinh ống nghiệm và thực hiện sàng lọc phôi PGT-M để loại trừ khả năng phôi mang đột biến di truyền đã biết của bố mẹ.

Tại Vinmec: Hàng năm có các chương trình Khám sức khỏe định kỳ của các Công ty, Doanh nghiệp, có một tỷ lệ khách hàng có xét nghiệm Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi thể hiện Hồng cầu nhỏ nhược sắc (Theo một báo cáo tổng kết của Khoa Xét nghiệm Vinmec Đà Nẵng từ 01/10/2018 đến 31/12/2028, khách hàng có tình trạng hồng cầu nhỏ nhược sắc chiếm tỷ lệ 13,91% (1115/8018), đây là đối tượng chúng ta cần tư vấn tầm soát nghiêm túc về nguyên nhân gây nên tình trạng này do thiếu sắt/rối loạn chuyển hóa sắt… hay mắc/mang gen Thalassemia và bệnh huyết sắc tố.

Hệ thống Y tế Vinmec, Vinmec Times City vừa chính thức thành lập Chuyên khoa Y học bào thai, là đơn vị ngoài công lập đầu tiên được Bộ Y tế thẩm định để thực hiện các kỹ thuật chẩn đoán và can thiệp trước sinh toàn diện theo chuẩn quốc tế.

Các kỹ thuật được triển khai tại Vinmec bao gồm: Siêu âm hình thái chuyên sâu, chẩn đoán di truyền tiền sản, phẫu thuật nội soi buồng ối, truyền máu trong tử cung, điều trị hội chứng truyền máu song thai, xử lý các dị tật n hư thoát vị hoành, thiểu sản phổi, dị tật tim, Thalassemia, thiếu máu bào thai, tiền sản giật, sinh non…

Hy vọng rằng với nỗ lực của toàn bộ hệ thống y tế và việc ứng dụng các kỹ thuật chẩn đoán di truyền hiện đại, Vinmec sẽ góp phần nâng cao chất lượng sức khỏe tương lai của cộng đồng và Hệ gen khỏe mạnh của người Việt.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Anh Trí, Bạch Quốc Khánh và CS(2021), Tổng quan Thalassemia, thực trạng, nguy cơ và giải pháp kiểm soát bệnh Thalassemia ở Việt Nam, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học về bệnh Thalassemia – Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Tài tiệu tham khảo từ Tạp chí Y học Việt Nam tập 502 – Số chuyên đề Tháng 5 năm 2021].
2. Nguyễn Ngọc Minh(2007), “Thalassemia và các bệnh Hemoglobin”, Bài giảng Huyết học – Truyền máu sau đại học, Nhà xuất bản Y học, tr 179-191.
3. Dương Bá Trực (2006), “Nghiên cứu các kỹ thuật sàng lọc β thalassemia”, Y học Thực hành, 545, tr 111-115.
4. Đỗ Trung Phấn (2006), Bài giảng Huyết học-Truyền máu sau đại học, Nhà xuất bản Y học.
5. Trang https://tienphong.vn ngày 07/05/2022

0