Những cải tiến vượt trội: Chụp huỳnh quang ICG trong điều trị ung thư đại trực tràng và u gan

Giới thiệu

ICG (Indocyanine Green- Xanh Indocyanine) là một loại thuốc nhuộm tan trong nước đã trở nên nổi bật trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh y học, đặc biệt là trong phẫu thuật có hỗ trợ bằng huỳnh quang. Ban đầu, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt ICG vào năm 1959 để theo dõi chức năng tống xuất của tim và bài tiết của gan [1]. Sau này, các ứng dụng của ICG đã mở rộng đến phẫu thuật ung thư đại trực tràng và di căn gan. Các đặc tính độc đáo của ICG, bao gồm khả năng phát huỳnh quang cận hồng ngoại, cho phép tăng cường khả năng hiển thị các mô, dòng máu và dẫn lưu bạch huyết. Khả năng này biến ICG thành một công cụ vô giá cho các bác sĩ phẫu thuật nhằm cải thiện độ chính xác và an toàn của phẫu thuật.

Cơ chế hoạt động của ICG dựa trên khả năng hấp thụ và phát ra ánh sáng trong phổ cận hồng ngoại. Loại ánh sáng này có thể xuyên qua các mô hiệu quả hơn so với ánh sáng khả kiến. Khi được tiêm vào tĩnh mạch, ICG sẽ liên kết với các protein trong huyết tương và lưu thông khắp cơ thể. Sau đó, ICG được các tế bào gan khỏe mạnh hấp thụ nhanh chóng và được đào thải nguyên vẹn qua hệ thống mật. Ánh sáng huỳnh quang do ICG tạo ra khi được chiếu xạ bằng ánh sáng cận hồng ngoại (NIR) giúp bác sĩ phẫu thuật đưa ra các quyết định theo thời gian thực trong quá trình thực hiện thủ thuật, đặc biệt là trong việc đánh giá tưới máu mô. Việc tích hợp ICG vào thực hành phẫu thuật đã tạo ra sự thay đổi lớn trong các kỹ thuật xâm lấn tối thiểu. Các bác sĩ phẫu thuật có thể sử dụng ICG trong phẫu thuật nội soi để đánh giá chính xác hơn nguồn cung cấp mạch máu của hệ tiêu hóa. Bằng cách nhận biết các vùng tưới máu kém, cắt bỏ và thực hiện miệng nối ở các khu vực an toàn, ICG giúp gia tăng độ chính xác và an toàn của phẫu thuật, giúp giảm các biến chứng đồng thời rút ngắn thời gian hồi phục sau mổ

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của ICG trong nhiều trường hợp phẫu thuật khác nhau, đặc biệt là phẫu thuật đại trực tràng và phẫu thuật gan mật. Các nghiên cứu này chỉ ra rằng việc sử dụng ICG có thể giúp nhận diện tốt hơn các cấu trúc quan trọng, chẳng hạn như mạch máu và đường bạch huyết, trong quá trình phẫu thuật. Ngoài ra, khả năng hiển thị khối u và ranh giới trong gan có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ các mép cắt phẫu thuật dương tính (positive surgical margins) – một thách thức phổ biến đối với các bác sĩ phẫu thuật. Khi số lượng bằng chứng ủng hộ ICG ngày càng tăng, rõ ràng công cụ đổi mới này đang có vị thế đóng vai trò trung tâm trong tương lai của ngành phẫu thuật ung bướu.

Bối cảnh lịch sử và quá trình phát triển

Việc khám phá ra Indocyanine Green (ICG) như một loại thuốc nhuộm huỳnh quang không phải là một phát hiện gần đây. ICG có nguồn gốc từ giữa thế kỷ 20, ban đầu được phát triển bởi Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Kodak trong Thế chiến II (1939 – 1945) cho mục đích nhiếp ảnh. Về cơ bản, ICG là một phân tử tricarbocyanine vô trùng, lưỡng tính, tan trong nước, có khối lượng 774,99 g/mol [2], thích hợp để tiêm vào tĩnh mạch (IV). Khi vào máu, khoảng 98% ICG liên kết với các protein huyết tương, chủ yếu là albumin, thông qua tương tác với các vùng kỵ nước của các protein này. Tương tác ưa mỡ này tạo ra một giao diện ổn định, không độc hại, giúp giảm nguy cơ phân hủy thuốc nhuộm. ICG được các tế bào gan hấp thụ thông qua các quá trình có chất mang và hơn 80% được bài tiết vào mật trong vòng 18 giờ, tuân theo động học bậc nhất với tốc độ hấp thụ và thải trừ gần như tương đương [1]. Ban đầu, ICG được thải nhanh ra khỏi máu và vào mật với thời gian bán thải là 3–4 phút. Sau giai đoạn nhanh này, quá trình thải trừ chậm lại, với phần thuốc nhuộm còn lại có thể tồn tại trong máu hơn một giờ.

Thử nghiệm y tế đầu tiên diễn ra vào năm 1957 tại Phòng khám Mayo ở Hoa Kỳ, do Bác sĩ Irwin Fox thực hiện [3]. Trong những năm tiếp theo, các ứng dụng của ICG đã mở rộng bao gồm đo lưu lượng máu thận (1963), phát hiện âm thổi ở tim (1965) và chụp mạch máu võng mạc trong nhãn khoa (những năm 1970). Những hạn chế về công nghệ vào thời điểm đó đã cản trở sự phát triển rộng rãi của kỹ thuật chụp huỳnh quang mạch máu ICG cho đến giữa những năm 1990. Việc chấp nhận rộng rãi kỹ thuật này tiếp tục bị trì hoãn cho đến đầu những năm 2000 khi độ phân giải hình ảnh kỹ thuật số được cải thiện, cung cấp một giải pháp thay thế thỏa đáng cho kỹ thuật chụp ảnh dựa trên phim [4]. Tính linh hoạt của kỹ thuật soi huỳnh quang được minh họa trong Hình 1, trong đó một vài giọt ICG được nhỏ lên đĩa hoa cúc, sau đó được quan sát qua hình ảnh huỳnh quang.

Hình 1. Minh họa huỳnh quang trong hoa cúc, với nhụy – đỉnh nhụy, nằm trong các hoa dạng đĩa – được ngâm với ICG (kho lưu trữ cá nhân của tác giả, ảnh chụp trong Khóa học Phẫu thuật hướng dẫn huỳnh quang của Hiệp hội Phẫu thuật Ung thư Châu Âu, tại Leiden, Hà Lan, tháng 6 năm 2024).

Ngày nay, ICG ngày càng được sử dụng rộng rãi để phân tích tưới máu mô trong nhiều thủ thuật y tế tiên tiến, bao gồm phẫu thuật phình động mạch, phẫu thuật tiêu hóa và gan mật, và chụp mạch bạch huyết, phản ánh tính linh hoạt và tầm quan trọng của nó trong y học hiện đại. Việc ứng dụng ICG trong phẫu thuật ung bướu đã trở nên phổ biến hơn khi các nhà nghiên cứu khám phá tiềm năng của nó trong việc xác định khối u và định vị hạch bạch huyết. Các bác sĩ phẫu thuật bắt đầu áp dụng các kỹ thuật này trong thực hành lâm sàng, nhờ các nghiên cứu chứng minh rằng phẫu thuật cắt bỏ có hướng dẫn bằng ICG có thể tăng cường đáng kể việc xác định các vùng giải phẫu bị tưới máu kém trong hệ tiêu hóa. Quá trình chuyển đổi này càng được hỗ trợ bởi sự phát triển của các chương trình đào tạo và hội thảo nhằm trang bị cho các bác sĩ phẫu thuật những kỹ năng cần thiết để áp dụng huỳnh quang ICG vào thực tế.

Cơ chế hoạt động trong chẩn đoán hình ảnh y khoa

Theo Baldari và cộng sự [2], huỳnh quang là đặc tính của các phân tử, được gọi là chất huỳnh quang, có khả năng phát ra bức xạ khi được kích thích bởi một nguồn năng lượng, chẳng hạn như tia laser hoặc ánh sáng cận hồng ngoại, tại các bước sóng nhất định. Một khi năng lượng này được hấp thụ, các electron sẽ chuyển từ trạng thái cơ bản lên mức năng lượng cao hơn; khi trở về trạng thái ban đầu, năng lượng sẽ được phát ra dưới dạng photon. Các photon này có thể được nhận biết là huỳnh quang với một bước sóng cụ thể. Sơ đồ này được tóm tắt trong Hình 2 bên dưới.

Hình 2. Minh họa các nguyên lý huỳnh quang, trích từ Baldari và cộng sự [2].

ICG phát huỳnh quang khi tiếp xúc với ánh sáng trong phổ cận hồng ngoại (bước sóng từ 800nm đến 1000nm), được cung cấp bởi một thiết bị đặc biệt. Mắt thường không thể nhìn thấy huỳnh quang này, vì phạm vi phổ khả kiến nằm trong khoảng từ 400nm đến 700nm. Do đó, cần có một thiết bị chuyên dụng để quan sát. Hình ảnh được camera ghi lại sẽ được truyền đến màn hình video, giúp đội ngũ phẫu thuật có thể hình dung các khu vực mà thuốc nhuộm tích tụ trong mô. Việc tích hợp phương pháp soi huỳnh quang ICG vào thực hành phẫu thuật được tạo điều kiện thuận lợi nhờ sự phát triển của các hệ thống hình ảnh tinh vi sử dụng camera cận hồng ngoại tiên tiến. Các hệ thống này được thiết kế để thu tín hiệu huỳnh quang do ICG phát ra, chuyển đổi chúng thành hình ảnh có độ phân giải cao ngay trong phòng mổ (Hình 3).
Hình 3. (1) Tiêm tĩnh mạch ICG; (2) Liên kết với protein huyết tương; (3) lưu thông trong máu được kích thích bởi ánh sáng NIR; (4) huỳnh quang được phát hiện bằng nội soi ổ bụng, trước khi được truyền tín hiệu đến màn hình; phỏng theo Baldari và cộng sự [2]

Sau khi được tiêm vào tĩnh mạch, ICG nhanh chóng liên kết với các protein trong huyết tương, đặc biệt là lipoprotein, với mức rò rỉ vào dịch kẽ là tối thiểu. ICG không tạo ra chất chuyển hóa và được bài tiết nguyên vẹn qua gan mà không cần liên hợp trong mật. Tốc độ đào thải nhanh, khoảng tám phút, tùy thuộc vào chức năng gan và sự phân bổ mạch máu. Ở cấp độ tế bào, ICG có đặc tính tích tụ nhanh chóng trong các mô có lưu lượng máu cao và có ái lực với một số cấu trúc tế bào nhất định. Trong di căn gan, các mô ác tính thường biểu hiện các mô hình phân bổ mạch máu và tưới máu bị thay đổi so với các mô bình thường. Khi ICG lưu thông, nó sẽ ưu tiên tích tụ trong các mạng lưới mạch máu bất thường đó, cho phép phân biệt rõ ràng giữa các mô ung thư và mô khỏe mạnh. Hiện tượng tăng tính thấm và giữ lại (Enhanced Permeability and Retention), thường được thấy ở các khối u, càng làm tăng độ tương phản hình ảnh do ICG cung cấp, từ đó giúp các bác sĩ phẫu thuật hình dung ranh giới khối u hiệu quả hơn trong quá trình cắt gan.

Việc ứng dụng ICG trong phẫu thuật nội soi và phẫu thuật robot là một ví dụ điển hình cho tiềm năng đổi mới của công nghệ này. Phương pháp xâm lấn tối thiểu, kết hợp với hình ảnh chất lượng cao, cho phép điều hướng chính xác và giảm thiểu chấn thương cho các mô xung quanh. Nó giúp các bác sĩ phẫu thuật đánh giá tưới máu mô tối ưu trong các cơ quan khác nhau, trong đó hệ tiêu hóa là một trong những ứng dụng phổ biến nhất. Hơn nữa, các đường dẫn lưu bạch huyết và hạch bạch huyết có thể được xác định, đây là một bước cơ bản để phân giai đoạn và lập kế hoạch điều trị cho một số bệnh ung thư như vú, u hắc tố và gần đây nhất là ung thư tử cung.

Vai trò của phương pháp soi huỳnh quang ICG trong phẫu thuật đại trực tràng

Indocyanine Green trở thành công cụ nổi bật trong phẫu thuật ung bướu, đặc biệt là trong bối cảnh phẫu thuật cắt bỏ ung thư đại trực tràng. ICG rất có lợi trong việc xác định các mốc giải phẫu liên quan và đánh giá tưới máu mô đại tràng (còn được gọi là chụp mạch máu tạng), những yếu tố cần thiết cho việc cắt bỏ và tái tạo ruột thành công, giúp ngăn ngừa các biến chứng thiếu máu cục bộ. Bác sĩ phẫu thuật có thể nhận định được các vùng tưới máu kém và cắt bỏ thêm một đoạn mạc treo ruột tới phần ruột khỏe mạnh để thực hiện miệng nối. Ứng dụng này càng trở nên thích hợp trong các trường hợp phức tạp, bao gồm bệnh nhân có tổn thương mạch máu từ trước hoặc những bệnh nhân cần phẫu thuật cắt rộng khối u bướu. Việc sử dụng ICG để đánh giá tưới máu đã được chứng minh là giúp giảm đáng kể tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Việc ứng dụng ICG cũng mở rộng sang lập bản đồ bạch huyết trong phẫu thuật ung thư đại trực tràng. Bằng cách tiêm ICG vào khối u hoặc mô xung quanh, các bác sĩ phẫu thuật có thể xác định các hạch lính gác, tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân giai đoạn bệnh chính xác hơn và hướng dẫn phạm vi nạo hạch bạch huyết. Alius và cộng sự [5] đã so sánh kết quả của 12 nghiên cứu lâm sàng về vai trò của ICG trong việc xác định các hạch bạch huyết sentinel hạch lính gác trong phẫu thuật ung thư đại tràng. Tổng cộng có 337 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu, được phân loại trước phẫu thuật vào giai đoạn I hoặc II, trong đó di căn hạch bạch huyết đã được loại trừ bằng chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ. Kết quả cho thấy tỷ lệ phát hiện của ICG lên tới 90%–95%, cho thấy nó hữu ích trong chụp bạch huyết và định vị các hạch bạch huyết sentinel hạch lính gác trong ung thư đại trực tràng. Việc xác định các hạch sentinel có thể giúp xác định phương pháp nạo hạch thích hợp, giảm thiểu tai biến nhưng vẫn đảm bảo chất lượng điều trị ung thư.

Liều lượng tiêm ICG tối ưu trong phẫu thuật đại trực tràng

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều lượng ICG hiệu quả có thể thay đổi dựa trên nhiều yếu tố, bao gồm phương pháp mổ, trọng lượng cơ thể và kích thước u. Nhìn chung, liều lượng từ 5 đến 10 mg ICG thường được sử dụng trong phẫu thuật đại trực tràng, nhưng các nhóm phẫu thuật khác nhau lại tuân theo các phác đồ riêng biệt. Baldari và cộng sự [2] khuyến nghị liều lượng 0,2 mg/kg, pha loãng với 10ml nước cất vô trùng, tiêm IV dưới dạng liều bolus 3 ml. Liều lượng này được cho là cung cấp đủ huỳnh quang để định hướng hiệu quả trong phẫu thuật, giúp xác định các cấu trúc mạch máu và đánh giá tưới máu mô. Liều thấp hơn có thể không mang lại khả năng hiển thị đầy đủ, trong khi liều cao hơn có thể dẫn đến các biến chứng không cần thiết hoặc kéo dài thời gian chụp ảnh. Hình 4, từ một đánh giá hệ thống do Christofi và cộng sự [6] thực hiện, cho thấy sự đa dạng về thiết bị và liều lượng được báo cáo trong 11 nghiên cứu, cho thấy sự thiếu chuẩn hóa trong việc xác định liều lượng ICG tối ưu.
Hình 4. Các bộ thiết bị chụp huỳnh quang và liều lượng ICG khác nhau trong 11 nghiên cứu được biên soạn trong Phân tích tổng hợp của Christofi và cộng sự [6]; BW, Cân nặng cơ thể.

Thời điểm tiêm ICG cũng đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả phẫu thuật. Một số nghiên cứu đã đo cường độ huỳnh quang của ICG và hoạt động của nó theo thời gian để đạt được tín hiệu tối ưu trong các ca phẫu thuật đại trực tràng [7,8], cho thấy các đường cong phân bố tương tự nhau. Sau một khoảng thời gian tiềm thời từ 5 đến 40 giây, tùy thuộc vào liều lượng và nồng độ ICG được tiêm, huỳnh quang bắt đầu phát sáng với độ dốc nhất định, đạt đỉnh sau 15 đến 20 giây. Nó suy giảm từ từ, đạt 50% cường độ ban đầu sau 25 đến 60 giây (thời gian đạt một nửa huỳnh quang tối đa). Tỷ lệ thời gian tưới máu tương ứng với tỷ lệ giữa thời gian để đạt một nửa huỳnh quang tối đa (T1/2MAX) và thời gian để đạt huỳnh quang tối đa (TMAX), như có thể thấy trong Hình 5.

Hình 5. Mô hình đường cong huỳnh quang thời gian của chụp mạch ICG, được mô tả bởi Ahn và cộng sự [8], sử dụng liều 0,25 mg/kg pha loãng trong 10ml nước cất, tiêm chậm trong 10 giây; biểu đồ này cho thấy thời gian tiềm ẩn (FMIN) cho đến khi phát huỳnh quang, đạt cường độ huỳnh quang cực đại (FMAX) tại một thời điểm (TMAX), tạo ra độ dốc tăng huỳnh quang (FMAX/TMAX), thời gian đạt một nửa (T1/2MAX) của cường độ huỳnh quang cực đại (F1/2MAX), và tỷ lệ thời gian tưới máu (TR = T1/2MAX / TMAX)….

Khi tiêm mũi ICG thứ hai vào tĩnh mạch sau 1 đến 3 phút kể từ liều bolus đầu tiên, thời gian tiềm thời sẽ chồng lấp với giai đoạn bán thải đang diễn ra và một đỉnh huỳnh quang thứ hai sẽ xuất hiện. Tuy nhiên, cường độ tối đa của ICG có xu hướng thấp hơn khoảng 10% so với đỉnh đầu tiên, như có thể thấy qua diện tích dưới đường cong trong Hình 6.

Hình 6. Sự thay đổi cường độ huỳnh quang trong quá trình chụp mạch ICG tại vị trí nối gần ở những bệnh nhân có đỉnh cường độ huỳnh quang thứ hai (AU, diện tích dưới đường cong), theo Nghiên cứu đánh giá định lượng về tưới máu nối trong phẫu thuật đại trực tràng, do Kong và cộng sự thực hiện [9].

ICG có cải thiện kết quả phẫu thuật cắt bỏ và nối ruột không?

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ICG có thể cải thiện đáng kể việc xác định các mô hình tưới máu ở các đoạn ruột. Bằng cách hiển thị nguồn cung cấp máu, các bác sĩ phẫu thuật có thể tránh các khu vực có tưới máu kém, những nơi có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ và nguy cơ hoại tử sau đó. Công nghệ này cũng có thể hỗ trợ đánh giá các vị trí nối, cho phép đưa ra quyết định tốt hơn về vị trí và loại miệng nối, từ đó nâng cao kết quả điều trị cho bệnh nhân. Các kết quả đã cho thấy việc sử dụng hình ảnh huỳnh quang ICG có thể giúp giảm tỷ lệ xì rò miệng nối, nhiễm trùng, từ đó giảm tỷ lệ biến chứng sau mổ. Những lợi ích này rất quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng, mục tiêu không chỉ là cắt bỏ hoàn toàn mà còn là giảm thiểu tác động của phẫu thuật đối với sức khỏe tổng thể và quá trình hồi phục của bệnh nhân. Trong thập kỷ qua, việc tích hợp ICG vào quy trình phẫu thuật đã được tạo điều kiện thuận lợi nhờ những tiến bộ trong công nghệ hình ảnh và dụng cụ phẫu thuật. Việc dễ sử dụng và phản hồi tức thì của hình ảnh huỳnh quang cho phép các bác sĩ phẫu thuật đưa ra quyết định ngay lập tức, từ đó nâng cao sự tự tin của họ trong các ca phẫu thuật phức tạp. Sự đổi mới này phù hợp với xu hướng phát triển của phẫu thuật xâm lấn tối thiểu, giúp giảm thiểu nguy cơ tổn thương của phẫu thuật và giúp bệnh nhân hồi phục tốt hơn. Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về đóng góp của ICG trong việc giảm các biến chứng miệng nối.

Hai phân tích tổng hợp lớn gần đây nhận thấy sự giảm đáng kể tỷ lệ rò miệng nối trong các nghiên cứu so sánh kết quả từ các ca phẫu thuật có hỗ trợ ICG và không có ICG. Nghiên cứu của Lin và cộng sự [10] đã so sánh 3.137 bệnh nhân trong 11 nghiên cứu, cho thấy rằng huỳnh quang không chỉ làm giảm tỷ lệ rò miệng nối (OR, tỷ lệ chênh = 0,31; 95% CI – khoảng tin cậy – 0,21 đến 0,44; p<0,0001), mà còn giảm các biến chứng sau phẫu thuật (OR = 0,70; 95% CI 0,51 đến 0,96; p<0,025) và mổ lại (OR = 0,334; 95% CI 0,16 đến 0,68; p=0,003) so với phẫu thuật không có đánh giá bằng ICG. Mặc dù những phát hiện này không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian phẫu thuật hoặc tỷ lệ nhiễm trùng vị trí phẫu thuật, chúng cho thấy tiềm năng của ICG trong việc giảm các biến chứng miệng nối sau phẫu thuật ung thư ruột kết và trực tràng. Chỉ xét riêng phẫu thuật trực tràng, Xia và cộng sự [11], trong một phân tích tổng hợp gồm 22 nghiên cứu với 4.738 bệnh nhân, đã chứng minh rằng việc sử dụng ICG làm giảm đáng kể rò miệng nối tổng thể (RR, nguy cơ tương đối = 0,46) và rò miệng nối loại A (dưới lâm sàng) (RR = 0,25). Chụp mạch ICG không làm giảm đáng kể các rò miệng nối có ý nghĩa lâm sàng, được phân loại là loại B (RR = 0,70) và loại C (RR = 0,97).

Việc đánh giá tưới máu miệng nối tại thời điểm cắt bỏ đại tràng sigma – trực tràng và nối bằng dụng cụ bấm ghim đã được điều tra một cách có hệ thống thông qua nội soi trực tràng NIR ở một nhóm 133 bệnh nhân trải qua phẫu thuật giảm tế bào u cho các bệnh ung thư phụ khoa nghiên cứu Cohort theo dõi trong 6 năm (từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 12 năm 2018), và được ghép cặp để so sánh với 277 bệnh nhân khác được phẫu thuật trong cùng thời kỳ, những người không được đánh giá bằng phương pháp soi huỳnh quang [12]. Tỷ lệ rò miệng nối ở nhóm NIR là 1,5% (2/133) so với 4,7% (13/277) ở nhóm không NIR (p=0,16); đồng thời, việc mở hậu môn nhân tạo chuyển lưu dòng phân được thực hiện ít hơn đáng kể ở bệnh nhân NIR (6,8% so với 19,9%, p<0,001). Áp-xe sau phẫu thuật xảy ra ở 6,0% bệnh nhân NIR so với 15,9% ở các trường hợp không NIR (p=0,004). Nhóm NIR cũng có ít thủ thuật can thiệp hơn (9,0% so với 19,9%, p=0,006) và ít nhập viện lại trong 30 ngày hơn (10,5% so với 22%, p=0,004). Các tác giả kết luận rằng nội soi trực tràng huỳnh quang là một công cụ đầy hứa hẹn trong việc đánh giá tưới máu miệng nối trực tràng nên được sử dụng trong phẫu thuật ung thư. Mặc dù những phát hiện này ủng hộ tiềm năng của ICG, cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát đa trung tâm với mẫu lớn hơn để xác nhận toàn diện những lợi ích đó.

Tích hợp phương pháp soi huỳnh quang ICG trong phẫu thuật ung thư gan

Một trong những lợi thế đáng kể của phương pháp soi huỳnh quang ICG là khả năng phân biệt mô gan khỏe mạnh với mô ung thư gan. Cơ chế này dựa trên đặc tính độc đáo của ICG khi được đưa vào cơ thể: thuốc nhuộm xanh lục liên kết với protein huyết tương chủ yếu được các tế bào gan hấp thụ qua cơ chế nội bào qua thụ thể, và được đào thải gần như nguyên vẹn trong hệ thống mật. Các mô ung thư gan, đặc biệt trong ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), thường có chức năng bài tiết mật suy giảm do các đường dẫn bị gián đoạn, dẫn đến việc đào thải ICG khỏi các khu vực này chậm hơn hoặc không hoàn toàn. Đối với di căn gan, ICG được giữ lại trong các tế bào không phải ung thư xung quanh (và bị chèn ép bởi) tổn thương di căn, những tế bào này cũng bị thiếu hụt bài tiết mật bình thường. Trong cả hai trường hợp, huỳnh quang có thể được nhận biết bằng ánh sáng cận hồng ngoại (NIR) trong một khoảng thời gian rất muộn (thường là 24 đến 48 giờ) sau khi tiêm IV, khiến ICG trở thành một kỹ thuật phù hợp trong phòng mổ.

Những phát hiện này ban đầu được mô tả trong các nghiên cứu tiên phong của Takeaki Ishizawa và nhóm của ông từ Đại học Tokyo, Nhật Bản. Sau khi áp dụng hình ảnh huỳnh quang để phát triển kỹ thuật chụp đường mật trong phẫu thuật ở bệnh nhân HCC, họ đã quan sát thấy HCC phát huỳnh quang mạnh ngay cả trước khi tiêm ICG vào đường mật để chụp. Vì những bệnh nhân này đã được tiêm ICG vào tĩnh mạch để xét nghiệm chức năng gan thông thường trước khi phẫu thuật, họ đã đưa ra giả thuyết rằng ung thư biểu mô tế bào gan phát huỳnh quang là do chúng giữ lại thuốc nhuộm đã tiêm trước đó, do rối loạn bài tiết mật trong các mô ung thư. Từ những kinh nghiệm đó, họ đã phát triển các kỹ thuật hình ảnh mới cho phép xác định ung thư gan với độ nhạy cao bằng cách sử dụng ICG [13]. Cùng năm đó, Gotoh và cộng sự [14] đã công bố kết quả tương tự ở một nhóm 10 bệnh nhân HCC, có thể xác định tất cả các trường hợp thông qua phương pháp soi huỳnh quang và phát hiện thêm các nốt HCC mới trong bốn trường hợp.

Theo Dai và cộng sự [1], ít nhất hai phân tích tổng hợp đã chỉ ra mối liên hệ giữa phẫu thuật cắt gan nội soi có hướng dẫn bằng ICG với tỷ lệ biến chứng thấp hơn và kết quả tốt hơn khi so sánh với các ca phẫu thuật không sử dụng ICG. Liu và cộng sự [15] đã phân tích sáu nghiên cứu, bao gồm 417 bệnh nhân, và chứng minh rằng hình ảnh huỳnh quang đã giảm đáng kể thời gian phẫu thuật [chênh lệch trung bình có trọng số (WMD) = -20,81 phút, 95% CI, -28,02 đến -13,59, p=0,000], lượng máu mất trong phẫu thuật (WMD = -108,16 mL) và thời gian nằm viện (WMD = -1,23 ngày). ICG cũng làm giảm tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật (OR = 0,49; 95% CI, 0,26-0,91, p=0,025). Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy về tỷ lệ truyền máu, thời gian kẹp mạch cuống rốn gan hoặc diện cắt an toàn không còn tế bào u giữa 2 nhóm. Những phát hiện này cho thấy ICG giúp tăng cường sự an toàn và hiệu quả của phẫu thuật cắt gan nội soi.

Sử dụng ICG để định vị khối u gan và xác định mặt cắt

Như đã trình bày, thời điểm đóng vai trò quan trọng trong việc ứng dụng ICG để hiển thị hình ảnh gan. Baldari và cộng sự [2] khuyến cáo tiêm tĩnh mạch dung dịch ICG với liều lượng 0,4 mg/kg 36 giờ trước phẫu thuật để tăng cường khả năng xác định tổn thương. Trong khi đó, các nhóm phẫu thuật khác sử dụng liều 0,25 mg/kg và 0,5 mg/kg, 24 giờ trước khi thực hiện thủ thuật [16, 17]. Tất cả đều đồng ý rằng mục tiêu chính của hình ảnh huỳnh quang tăng cường bằng ICG trong phẫu thuật ung thư gan là định vị tổn thương nằm dưới bao gan và giúp các bác sĩ phẫu thuật xác định mép cắt chính xác, nhằm đạt được phẫu thuật cắt bỏ R0.

Ishizawa và cộng sự [13] đã chỉ ra rằng indocyanine green cực kỳ nhạy trong việc phát hiện các khối u gan. Trong nghiên cứu đáng chú ý của họ, ICG đã được tiêm tĩnh mạch để đánh giá chức năng gan trước khi cắt bỏ ở 37 bệnh nhân HCC và 12 bệnh nhân di căn gan từ ung thư biểu mô đại trực tràng. Trong số đó, 20 bệnh nhân HCC và 6 bệnh nhân di căn đã được chụp hình ảnh huỳnh quang ICG trong phẫu thuật trên bề mặt gan. Tất cả các mẫu phẫu thuật (63 nốt HCC và 28 nốt di căn) sau đó đã được phân tích bằng hệ thống camera NIR. Các mẫu HCC xuất hiện dưới dạng các tổn thương phát huỳnh quang đồng nhất, trong khi các nốt di căn được phân ranh giới dưới dạng vành phát huỳnh quang. Quan trọng nhất, kính hiển vi huỳnh quang xác nhận rằng huỳnh quang có nguồn gốc từ tế bào chất và các tuyến giả của HCC và từ mô gan không có khối u bao quanh các tổn thương di căn. Trong phẫu thuật, ICG đã xác định được 51% HCC và 100% di căn gan. Những phát hiện và mô tả các loại huỳnh quang của họ đã giúp các bác sĩ phẫu thuật hiểu các mô hình hiển thị hình ảnh ICG cần thiết để xác định hiệu quả các khối u gan và thực hiện các ca cắt bỏ chính xác. Để minh họa sự ngấm thuốc indocyanine green vào khối u gan, Hình 7 cho thấy một mẫu vật ung thư biểu mô tế bào gan, trong đó ICG đã được áp dụng trước khi cắt bỏ phẫu thuật và huỳnh quang vẫn được ghi lại trên mẫu bệnh phẩm.

Hình 7. Một đoạn mẫu phẫu thuật ung thư gan được cố định trên lam kính để phân tích bệnh lý (a) và hình ảnh chụp dưới màn huỳnh quang – chế độ đơn sắc NIR/ICG (b), chế độ bản đồ cường độ (c), chế độ chồng lớp (d) – và ánh sáng trắng thông thường (e). Hình ảnh minh họa được chụp trong Khóa học Phẫu thuật hướng dẫn huỳnh quang của Hiệp hội Phẫu thuật Ung thư Châu Âu, tại Leiden

Sau nghiên cứu đột phá này, tính khả thi của việc đạt được mép cắt phẫu thuật chính xác đã được đánh giá bởi Aoki và cộng sự [18]. Họ đã đạt được 100% diện cắt phẫu thuật âm tính về mặt bệnh lý trong phẫu thuật cắt bỏ khối u gan trong một loạt 25 bệnh nhân (12 bệnh nhân đại trực tràng với 17 ca di căn) bằng cách sử dụng phương pháp điều hướng huỳnh quang nội soi. Họ đã so sánh với 72 bệnh nhân khác (40 người di căn đại trực tràng) đã trải qua phẫu thuật cắt gan nội soi (81 nốt u) mà không có huỳnh quang ICG. Trong cả hai nhóm, siêu âm trong phẫu thuật bằng đầu dò nội soi linh hoạt đã được sử dụng để đánh giá toàn bộ gan. Liều lượng ICG là 0,5 mg/kg được tiêm tĩnh mạch từ 2 đến 14 ngày trước phẫu thuật. Năm tổn thương chỉ có thể được tìm thấy thông qua ICG mà không phải thông qua hình ảnh nội soi thông thường. Trong số các ca được phẫu thuật mà không có công nghệ ICG, bốn tổn thương được phát hiện có mép cắt dương tính (trạng thái R1, p=0,57). Không có sự khác biệt thống kê nào được tìm thấy đối với các biến số khác được phân tích, chẳng hạn như biến chứng, thời gian phẫu thuật, lượng máu mất và thời gian nằm viện. Đây là một phân tích nhóm nhỏ, tuy nhiên nó đã cho thấy tiềm năng của ICG trong việc cải thiện việc đánh giá gan và xác định vị trí khối u trong mổ để đảm bảo mặt cắt âm tính.

Một nghiên cứu gần đây nhất [19] đã đánh giá việc sử dụng hình ảnh huỳnh quang NIR với ICG để hướng dẫn phẫu thuật cắt gan nội soi dành riêng cho di căn đại trực tràng, nhằm xác định tính hữu ích của ICG trong việc đảm bảo mặt cắt phẫu thuật không có tế bào u. 59 bệnh nhân (với tổng số 94 khối u) đã được đánh giá tại Bệnh viện Đại học Y Sapporo, ở Hokkaido (Nhật Bản), và được tiêm ICG IV 1-2 ngày trước phẫu thuật để chụp hình ảnh huỳnh quang trong phẫu thuật. Họ đã xác định thành công 59,6% khối u (56 tổn thương) trên bề mặt gan, đạt mặt cắt âm tính về mặt bệnh lý (cắt bỏ R0) ở 96,6% bệnh nhân (57/59). Phân tích bệnh lý cho thấy không có tế bào khối u trong các khu vực có huỳnh quang NIR, với khoảng cách mép huỳnh quang trung bình là 1,074 mm. Những phát hiện này một lần nữa cho thấy rằng phẫu thuật cắt gan có hướng dẫn bằng huỳnh quang ICG giúp tăng cường nhận dạng khối u và an toàn của diện cắt, mang lại một phương pháp đáng tin cậy để giảm diện cắt còn sót tế bào ung thư –R1 ở bệnh nhân di căn gan do ung thư đại trực tràng.

ICG có thể thay đổi quyết định phẫu thuật không?

Trong các ca phẫu thuật ung thư đại trực tràng, ứng dụng chính của ICG là đánh giá tưới máu ruột, hỗ trợ việc cắt bỏ chính xác và đảm bảo miệng nối an toàn. Khả năng này có thể ảnh hưởng đáng kể đến chiến lược phẫu thuật, khuyến khích một phương pháp cắt bỏ rộng hơn khi cần thiết hoặc chọn lựa phẫu thuật bảo tồn khi có thể đánh giá được hệ thống tưới máu ruột một cách đầy đủ.

Phương pháp soi huỳnh quang cũng có thể có giá trị trong các ca phẫu thuật cấp cứu, nơi việc đánh giá khả năng sống của ruột gặp nhiều thách thức. Một nhóm bác sĩ phẫu thuật từ Khoa Phẫu thuật tại Bệnh viện Đại học Geneva và Trường Y đã đánh giá một cách có hệ thống 56 bệnh nhân liên tiếp được phẫu thuật do các chỉ định cấp cứu về bụng, trong khoảng thời gian từ năm 2014 đến 2015, bằng phương pháp nội soi hoặc mổ bụng [20]. Mục tiêu chính là sự thay đổi trong chiến lược phẫu thuật sau khi đánh giá ruột bằng ICG. Phần lớn các trường hợp là dính ruột và thoát vị nội (32,1%), và khối u gây tắc ruột (21,5%). Trong 18 bệnh nhân (32% của nhóm nghiên cứu), chụp mạch NIR đã dẫn đến sự thay đổi trong quyết định phẫu thuật; trong số đó, ở 12 trường hợp (67%) đã bảo tồn phần ruột tổn thương, không thực hiện cắt bỏ như dự tính ban đầu. Cho đến nay, đây là nghiên cứu hồi cứu duy nhất có sẵn trên PubMed tập trung vào quyết định phẫu thuật dựa trên đánh giá ICG-NIR trong phẫu thuật.

Dự án ARIES (Trí tuệ nhân tạo trong phẫu thuật cấp cứu và chấn thương), do Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu Thế giới thúc đẩy, nhằm mục đích điều tra kiến thức, thái độ và thực tiễn của các bác sĩ phẫu thuật cấp cứu, đã thực hiện một cuộc khảo sát về phẫu thuật có hướng dẫn bằng huỳnh quang trong bối cảnh cấp cứu [21]. Từ tháng 3 đến tháng 4 năm 2023, một bảng câu hỏi gồm 27 câu hỏi đã được gửi đến 200 bác sĩ phẫu thuật cấp cứu, với tỷ lệ phản hồi 96% (192 bảng câu hỏi), từ 31 quốc gia. Những người trả lời cho biết huỳnh quang ICG có thể hỗ trợ các thủ thuật phẫu thuật phức tạp, đặc biệt trong các trường hợp viêm nhiễm nghiêm trọng và đánh giá khả năng sống của ruột. Tuy nhiên, những lo ngại đã được nêu ra về tính sẵn có của hình ảnh huỳnh quang trong các trường hợp cấp cứu. Có 45,3% số ca được sử dụng hình ảnh huỳnh quang cho cả phẫu thuật chương trình và cấp cứu, trong khi 32,3% (số ca) chỉ sử dụng ICG cho các thủ thuật chương trình. Và chỉ có 1% số ca được báo cáo là có thay đổi những quyết định trong lúc phẫu thuật nhờ vào ICG. Từ hội nghị đồng thuận của các chuyên gia đến sự gia tăng tính dễ tiếp cận của ICG giúp cho việc ứng dụng thường quy của huỳnh quang vào phẫu thuật ngày càng hiệu quả.

Những hạn chế của kỹ thuật soi huỳnh quang

Hạn chế đầu tiên cần đề cập là sự phụ thuộc vào thiết bị và kinh nghiệm phẫu thuật với kỹ thuật soi huỳnh quang. Hình ảnh không tối ưu có thể dẫn đến việc diễn giải sai các cấu trúc giải phẫu, điều này rất nguy hiểm trong các ca phẫu thuật cắt bỏ phức tạp. Sự khác biệt trong việc hiệu chỉnh máy, cũng như kinh nghiệm và trình độ của người vận hành, có thể dẫn đến kết quả không nhất quán. Do đó, việc đào tạo liên tục và tuân thủ các thực hành tốt nhất là cần thiết để tối đa hóa hiệu quả của kỹ thuật soi huỳnh quang trong phẫu thuật. Một khía cạnh khác cần xem xét là chất nhuộm được sử dụng trong hình ảnh huỳnh quang. Mặc dù indocyanine green đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc cải thiện khả năng hiển thị trong quá trình phẫu thuật, hiệu quả của ICG có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tưới máu mô, thời gian và liều lượng sử dụng, vì vẫn chưa có sự chuẩn hóa về liều lượng ICG để có được hình ảnh huỳnh quang tối ưu.

Ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu trước đây so sánh kết quả của ICG trong đánh giá xì miệng nối đều là nghiên cứu quy mô nhỏ, đơn trung tâm và thiếu các phác đồ so sánh cho chụp mạch máu ICG. Hơn nữa, các đánh giá thường dựa vào phán đoán chủ quan của bác sĩ phẫu thuật. Điều quan trọng cần lưu ý là việc đánh giá gan thông qua soi huỳnh quang không tránh khỏi các hình ảnh dương tính giả, vì một số tổn thương lành tính hoặc các nốt tái tạo cũng có thể giữ lại ICG, có khả năng dẫn đến việc xác định sai [13]. Để cải thiện ứng dụng lâm sàng, việc phát triển phân tích định lượng để đánh giá khách quan huỳnh quang có thể được coi là bước tiếp theo trong nghiên cứu. May mắn thay, trong những năm gần đây, trí tuệ nhân tạo đang được tích hợp vào phẫu thuật xâm lấn tối thiểu, với kết quả đầy hứa hẹn trong việc phân tích huỳnh quang và định hướng các bác sĩ phẫu thuật vùng cần cắt bỏ thích hợp nhất.

Cuối cùng, mặc dù các tác dụng phụ liên quan đến ICG rất hiếm, nhưng các phản ứng dị ứng vẫn có thể xảy ra, chủ yếu khi bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc cản quang. Dung dịch ICG chứa một lượng nhỏ i-ốt, một thành phần của dung dịch được sử dụng trong chụp cắt lớp vi tính. Do đó, cần phải xem xét tiền sử dị ứng của bệnh nhân trước khi thực hiện chụp mạch ICG; việc theo dõi các phản ứng dị ứng trong quá trình phẫu thuật cũng rất quan trọng [22].

Định hướng tương lai của phương pháp soi huỳnh quang ICG

Phẫu thuật bằng robot đã nổi lên như một cách tiếp cận mang tính chuyển đổi trong lĩnh vực phẫu thuật ung bướu, bao gồm cả ung thư đường tiêu hóa. Việc tích hợp Robot các nền tảng robot vào thực hành phẫu thuật tận dụng các công nghệ hình ảnh tiên tiến, chẳng hạn như huỳnh quang indocyanine green. Kể từ năm 2010, NIR đã được tích hợp vào nền tảng daVinci®, tạo ra một sự kết hợp hiệp đồng không chỉ tạo điều kiện thuận lợi cho việc định hướng phẫu thuật mà còn hỗ trợ xác định sớm một số mốc giải phẫu, cuối cùng là cải thiện hiệu quả của phẫu thuật cắt nối ruột [23].

Một trong những lợi thế chính của phẫu thuật robot là khả năng cung cấp cho các bác sĩ phẫu thuật tầm nhìn ba chiều trong trường phẫu thuật, kết hợp với sự khéo léo của các dụng cụ robot. Tính năng này rất có lợi trong các ca cắt bỏ phức tạp, nơi các kỹ thuật truyền thống có thể bị hạn chế bởi các tính chất giải phẫu của bệnh nhân. Các cánh tay nối của hệ thống robot có thể di chuyển trong không gian chật hẹp, giảm nhu cầu rạch vết mổ lớn và giảm thiểu chấn thương mô. Do đó, bệnh nhân thường ít đau đớn sau phẫu thuật, thời gian phục hồi ngắn hơn và tỷ lệ biến chứng thấp hơn, đây là những cân nhắc quan trọng trong việc xử trí các bệnh ung thư phức tạp. Việc áp dụng huỳnh quang ICG trong các ca phẫu thuật có sự hỗ trợ của robot càng nâng cao độ chính xác của việc cắt bỏ khối u, thể hiện một tiến bộ đáng kể trong việc quản lý phẫu thuật ung thư đại trực tràng. Đối với các chuyên gia y tế, việc cập nhật những đổi mới này là điều bắt buộc để tối ưu hóa việc chăm sóc bệnh nhân và đảm bảo việc ứng dụng thành công các công nghệ phẫu thuật tiên tiến.

Việc tích hợp Trí tuệ nhân tạo (AI) vào việc định lượng tưới máu mô trong quá trình soi huỳnh quang indocyanine green có thể ảnh hướng đến việc ra quyết định phẫu thuật cắt nối của phẫu thuật viên. Các thuật toán AI đã được phát triển để phân tích dữ liệu huỳnh quang ICG trong thời gian thực, cung cấp cho các bác sĩ phẫu thuật thông tin quan trọng về động lực tưới máu trong thời gian mổ. Các thuật toán này có thể xác định các biến thể trong tưới máu mà mắt thường không thể nhận ra, cho phép hiểu rõ hơn về nguồn cung cấp mạch máu cho hệ tiêu hóa. Mặc dù một số hệ thống NIR thương mại đã kết hợp việc tăng cường và ước tính tín hiệu huỳnh quang cơ bản, nhưng việc tích hợp các phương pháp AI tiên tiến có thể đưa ra các hành động có thể được dự đoán trước. Điều này có hiệu quả trong pha tưới máu-bài xuất, xảy ra trong vòng vài giây đến vài phút sau khi tiêm ICG hoặc các chất huỳnh quang tương tự. AI có thể tối ưu hóa việc diễn giải các tín hiệu này, cho phép đưa ra các quyết định chính xác và kịp thời hơn trong lúc mổ [24].

Hơn nữa, công nghệ học máy có thể được áp dụng cho các bộ dữ liệu lớn về hình ảnh huỳnh quang ICG, cho phép phát triển các mô hình dự đoán có thể dự báo các mô hình tưới máu dựa trên đặc điểm của từng bệnh nhân. Bằng cách đào tạo các mô hình này trên dữ liệu bệnh nhân đa dạng, AI có thể hỗ trợ xác định những khu vực có nguy cơ cao bị tưới máu kém và hướng dẫn các bác sĩ phẫu thuật thực hiện vùng phẫu thuật phù hợp. Hiện tại, các hệ thống có khả năng thực hiện đánh giá tưới máu mô bằng AI, chẳng hạn như CLASSICA-OR, đang được phát triển và vài mẫu đã được ứng dụng trong thực tế [25].

Tóm lại, trong bài đánh giá hiện tại, chúng tôi đã khám phá vai trò chuyển đổi của huỳnh quang indocyanine green trong việc phẫu thuật ung thư đại trực tràng và di căn gan. Công nghệ tiên tiến này đã chứng minh tiềm năng vượt trội trong phẫu thuật tiêu hóa, bằng cách đánh giá tưới máu ruột nhằm giảm tỷ lệ rò miệng nối và cải thiện độ an toàn trong phẫu thuật. Ngoài ra, chúng tôi đã nhấn mạnh hiệu quả của ICG trong phẫu thuật gan, nơi ICG cho phép định vị chính xác các tổn thương di căn và tạo điều kiện cho các ca cắt bỏ R0. Tính linh hoạt của phương pháp soi huỳnh quang cũng được thảo luận qua trong việc lập bản đồ bạch huyết. Mặc dù có những lợi thế rõ ràng, các thách thức chính vẫn được nhấn mạnh, bao gồm việc thiếu các phác đồ chuẩn hóa, sự phụ thuộc vào diễn giải hình ảnh chủ quan và khả năng tiếp cận hạn chế ở một số cơ sở chăm sóc sức khỏe. Những tiến bộ trong tương lai trong việc sử dụng ICG nên tập trung vào việc tích hợp trí tuệ nhân tạo để định lượng tín hiệu huỳnh quang, tinh chỉnh các kỹ thuật hình ảnh để có khả năng ứng dụng rộng rãi hơn và tiến hành các thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm để thiết lập bằng chứng vững chắc và đưa ra các hướng dẫn quốc tế đưa ra các guideline quốc tế. Với những phát triển này, hình ảnh huỳnh quang ICG sẵn sàng củng cố vai trò như một nền tảng trong phẫu thuật ung bướu hiện đại, giúp cải thiện độ chính xác, sự an toàn cho bệnh nhân và cải thiện các kết quả lâu dài trong các phẫu thuật gan và đại-trực tràng phức tạp.

Tác giả: William Augusto Casteleins¹, Bùi Minh Thanh², Nguyễn Văn Nghĩa^2
1  BS Ngoại Ung bướu – Giám đốc Trung tâm Tiêu hóa – Bệnh viện Vinmec Central Park; Giảng viên liên kết Viện Khoa học sức khỏe – Đại học VinUni, Việt Nam
² BS phẫu thuật Tổng quát và Tiêu hóa – Bệnh viện Vinmec Central Park, Việt Nam

0