U MALT dạ dày Helicobacter pylori âm tính có xuất huyết tiêu hóa: Nhân một trường hợp lâm sàng hiếm gặp

1. Đặt vấn đề:

Bệnh u MALT dạ dày được phát hiện và mô tả lần đầu tiện năm 1983 bới nghiên cứu của Isaacson và Wright (4). U lympho vùng biên ngoài hạch loại mô lympho liên quan đến niêm mạc (MALT) chiếm khoảng 7% tổng số u lympho không Hodgkin ở phương Tây và có thể phát sinh ở bất kỳ vị trí ngoài hạch nào (1).U lympho non Hodgkin ngoài hạch chiếm khoảng 12%. U lymphoma MALT dạ dày là loại u lymphoma non-Hodgkin có đặc tính sao chép và tăng sinh chậm các tế bào B, một loại tế bào miễn dịch trong lớp lót dạ dày. Đây là một phân nhóm tương đối hiếm gặp của u lympho không Hodgkin thể tiến triển chậm. Tỷ lệ mắc tại Mỹ khoảng 1/ 100,000 người trong quần thể (1999 – 2003). MALT lymphoma dạ dày (GML – Gastric MALT lymphoma) là phổ biến nhất (70%), ngoài ra còn xuất hiện ở phổi (14%), tổ chức phụ của nhãn cầu (12%), tuyến giáp (4%) và ruột non (1%). Ở dạ dày, nó chiếm khoảng 5% các khối u nguyên phát từ dạ dày (2). Tỷ lệ nam giới mắc bệnh cao hơn gấp 2-3 lần so với nữ (5).  Khoảng 90% trường hợp bệnh có liên quan đến sự nhiễm khuẩn vi khuẩn Helicobacter pylori (HP), chỉ có 10% số trường hợp có kết quả xét nghiệm vi khuẩn HP âm tính (6). Việc diệt trừ H. pylori gây ra sự thoái triển lâm sàng của u lympho ở 75% các trường hợp (3). Ngoài ra, các biến đổi di truyền của u lympho MALT đã được nghiên cứu. Ba chuyển đoạn, t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) và t(14;18)(q32;q21) có liên quan cụ thể với u lympho MALT và các gen liên quan đã được xác định. T(11;18) dẫn đến sự hợp nhất giữa các gen API2 và MALT1 và có liên quan cụ thể với u lympho MALT dạ dày không đáp ứng với việc diệt trừ H. pylori. T(1;14) và t(14;18) lần lượt làm mất điều hòa biểu hiện BCL10 và MALT1. Ba sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể này liên quan đến các gen khác nhau dường như có chung đặc tính gây ung thư bằng cách nhắm vào cùng một con đường gây ung thư của yếu tố hạt nhân kappa B (NF kappa B) (7).

2. Báo cáo ca bệnh:

Bệnh nhân nam, 56 tuổi, vào viện vì đi ngoài phân đen. Tiền sử viêm dạ dày cách 6 năm, có nội soi dạ dày cách 2 năm tại Bênh viện Bạch Mai chỉ có viêm dạ dày. Anh trai bị ung thư hạch. Khoảng 3 ngày trước khi vào viện người bệnh đau bụng âm ỉ vùng thượng vị, đại tiện phân đen, 1 lần/ngày, phân khuôn, hoa mắt, chóng mặt, không nôn, không sốt, không khó thở, tiểu tiện bình thường, không sút cân. Khám lâm sàng : Người bệnh có hội chứng thiếu máu cấp tính. Da niêm mạc nhợt nhẹ, mạch 111 lần/phút, huyết áp 125/81 mmHg. Bụng mềm, nắn đau thượng vị.

• Cận lâm sàng :

Xét nghiệm máu : Số lượng hồng cầu (RBC): 2.95 T/L, Hb 103 g/l. Số lượng tiểu cầu (PLT): 322 G/L. Số lượng bạch cầu (WBC): 7,9 G/L, L 1,6 (19,9%), N 65%. Helicobacter pylori Ag test nhanh (test kháng nguyên phân): Âm tính. Siêu âm ổ bụng : Hình ảnh thành thân vị dạ dày dày không đều, còn cấu trúc lớp, chỗ dày nhất ~13mm, giảm âm, đồng thời nghi ngờ có hình ảnh ổ đọng khí trong thành trước thân vị cả trước và sau khi uống nước.

Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng lần 1 : Dịch dạ dày màu đen. Bờ cong nhỏ có ổ loét lớn, kích thước khoảng 2 cm, bờ phù nề xung huyết, đáy phủ máu đọng và có cục máu đen bám, bơm rửa không quan sát thấy điểm mạch. Kết luận : Xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày Forrest IIB. Người bệnh được tiến hành tiêm cầm máu bằng dung dịch Adrenalin 1/10.000. Sau tiêm quan sát thấy ổ loét không còn chảy máu và truyền tĩnh mạch Nexium 40mg theo phác đồ điều trị xuất huyết tiêu hóa. Sau điều trị 5 ngày, người bệnh ổn định, ra viện. Hẹn người bệnh tái khám lại sau 1 tháng.

Hình 1. Hình ảnh nội soi của người bệnh khi vào viện.

• Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng lần 2 (sau 6 tuần điều trị) : Thân vị và hang vị có nhiều vùng niêm mạc gồ thô, cứng, trên nền niêm mạc viêm teo C3 – Kimura, đã sinh thiết 3 mảnh gửi mô bệnh học, HP âm tính.

Hình 2. Hình ảnh nội soi lại sau đợt điều trị của bệnh nhân, có nhiều đám niêm mạc gồ, thô cứng ở vùng thân vị dạ dày.

• Kết quả mô bệnh học : Chủ yếu là các tuyến dạ dày vùng thân vị, một số mảnh có các tuyến dạ dày vùng hang vị. Các tế bào tuyến thân vị và hang vị có nhân nhỏ, đều. Không thấy loạn sản tuyến hay ung thư biểu mô. Xâm nhập nhiều tế bào dạng lympho không điển hình ở mô đệm, quan sát thấy nhiều ở các tuyến vung thân vị. Các tế bào này có nhân kích thước nhỏ hoặc trung bình, méo mó, góc cạnh, một số gợi nhân khía, đứng tập trung thành đám. Một số vùng có tế bào dạng lympho xâm nhập vào biểu mô tuyến. Không thấy vi khuẩn HP trên các mảnh sinh thiết nhận được. KẾT LUẬN : Tăng sinh tế bào dạng lympho không điển hình ở mô đệm, nghi ngờ U lympho không Hodgkin. HP âm tính. Đề nghị nhuộm hóa mô miễn dịch với các dấu ấn sau giúp hỗ trợ chẩn đoán: CK, CD3, CD20, CD79a, CD5, CD23, CD21, BCL2, CD10, BCL6, Cyclin D1, Ki67. – Nhuộm ghép Block A1 + B1.
• Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch : CK: Dương tính với các tế bào biểu mô, làm nổi bật vùng tổn thương lympho biểu mô. CD20; CD79a; BCL2: Dương tính mạnh, lan tỏa với các tế bào u. CD21;  CD23: Âm tính với các tế bào u, dương tính với mạng lưới tế bào tua gai nang. Ki67: Dương tính khoảng 5% với các tế bào u. KẾT LUẬN: Hình ảnh mô bệnh học và kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch phù hợp với U lympho vùng rìa ngoài hạch của mô lympho dưới niêm mạc (Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue – MALT).

Hình 3. Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch của người bệnh dương tính mạnh với CD 20 – CD3 – BCL2

• PET/CT :

1. Hình ảnh tăng chuyển hóa glucose kích thước 10 x 22 mm ở thân vị dạ dày, tương ứng với tổn thương ác tính đã chẩn đoán.
2. Hình ảnh hạch kích thước 10 x 15 mm, còn cấu trúc rốn hạch, tăng chuyển hóa glucose ở hố nách trái, khả năng do viêm.
3. Chưa phát hiện hình ảnh hấp thu FDG bất thường, khu trú tại các vị trí khác trên xạ hình PET/CT toàn thân.
4. Chẩn đoán cuối cùng : U MALT DẠ DÀY HP ÂM TÍNH STAGE I.

Người bệnh được điều trị bằng truyền Ritubximab 1 lần/tuần và đạt được lui bệnh tốt sau điều trị.

3. Bàn luận:

3.1. Dịch tễ học

U lympho không Hodgkin là một nhóm bệnh lý không đồng nhất liên quan đến sự tăng sinh đơn dòng, ác tính của các tế bào bạch huyết ở các vị trí lưới bạch huyết, bao gồm các hạch bạch huyết, tủy xương, lá lách, gan và đường tiêu hóa. MALT lymphoma xuất hiện ở các tổ chức lympho ngoài hạch, trong đó nhiễm HP của dạ dày được coi là nguyên nhân chính của viêm dạ dày mãn tính và cũng như của MALT lymphoma dạ dày. Về mô bệnh học : MALT lymphoma: tỉ lệ 38 – 48%, U lympho tế bào B lớn lan tỏa: tỉ lệ 45 – 59%; các trường hợp còn lại của u lympho dạ dày có thể đại diện cho bất kỳ mô học lympho nào, nhưng thường thấy nhất là: Mantle cell lymphoma:1%, Lymphoma thể nang: 0.5 – 2 %, U lympho tế bào T ngoại biên: 1,5 – 4%.(8)

Độ tuổi trung bình khởi phát u lympho MALT là 57 tuổi, tương tự như bệnh nhân của chúng tôi 56 tuổi, với tỷ lệ nam/nữ là 1,27:1. Biểu hiện lâm sàng đa dạng và thường không có triệu chứng, với sự hiện diện của các dấu hiệu cảnh báo, chẳng hạn như sụt cân, sốt xuất hiện ở 42,1% trường hợp. Chỉ một số ít trường hợp u lympho MALT được đặc trưng bởi sự hiện diện của loét dạ dày tá tràng, kèm theo chứng khó tiêu và đau thượng vị. Bệnh khởi phát với tình trạng xuất huyết tiêu hóa như ở bệnh nhân này không phải là biểu hiện thông thường và chỉ được báo cáo ở 15,6% trường hợp trong một số nghiên cứu hồi cứu (3).

3.2 Nguyên nhân

Nguyên nhân của bệnh chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, có một số tác nhân có thể được cho là nguyên nhân của bệnh như : Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori được coi là nguyên nhân chính. Một số loại virus (ví dụ các vi rút gây u lympho-bệnh bạch cầu tế bào T ở người, vi rút Epstein-Barr, vi rút viêm gan B, vi rút viêm gan C, HIV, herpesvirus ở người) hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát, thứ phát (ví dụ: các thuốc ức chế miễn dịch như thuốc điều trị thấp khớp, thuốc điều trị sau khi ghép tạng) cũng có thể là nguyên nhân khởi phát bệnh. Các tình trạng tự miễn dịch (ví dụ: viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjogren), viêm mãn tính và tăng sản hạch bạch huyết phản ứng, phơi nhiễm với một số hóa chất (ví dụ: một số thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu) hoặc tiền sử gia đình thế hệ thứ 1 (bố, mẹ, anh, chị, em ruột) bị u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin có nguy cơ cao hơn bị u lympho không Hodgkin (2).

Bệnh nhân của chúng tôi thuộc trường hợp hiếm gặp do được xác nhận không có tình trạng nhiễm vi khuẩn HP bằng nhiều phương pháp như urease test trong quá trình nội soi, test kháng nguyên phân và xét nghiệm mô bệnh học. Người bệnh cũng không có tiền sử mắc các bệnh mãn tính cũng như các bệnh tự miễn toàn thân. Tuy nhiên người bệnh có tiền sử anh trai mắc u lympho, đó là một gợi ý quan trọng cho chúng tôi để định hướng chẩn đoán.

3.3. Chẩn đoán xác định 

Tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán là xét nghiệm mô bệnh học có kết hợp với nhuộm hóa mô miễn dịch. Hình ảnh nội soi dạ dày có thể có một số biến đổi không đặc hiệu bao gồm: dày lên của nếp gấp niêm mạc, các nốt xuất huyết không đều, lymphomatous polyposis, phù nề, sùi và loét (tương tự như ung thư dạ dày). Các đặc điểm nội soi ở những bệnh nhân bị u lympho MALT dạ dày rất đa dạng, được phân loại thành loét (34-69%), polyp (26-35%), thâm nhiễm lan tỏa (15-40%) và các loại khác. Việc sử dụng hình ảnh dải hẹp (NBI) trong quá trình nội soi có thể hữu ích. Sự phân bố của các tổn thương thường loang lổ, với nhiều vị trí nên cần lấy mẫu sinh thiết ở nhiều vị trí khác nhau, phải thực hiện đầy đủ số lượng sinh thiết từ tất các tổn thương để thực hiện chẩn đoán chính xác và loại trừ khả năng u lympho tế bào B lớn lan tỏa, (ít nhất 10 mảnh). Ở bệnh nhân này, hình ảnh nội soi lần thứ nhất khi bệnh nhân vào viện do có tình trạng xuất huyết tiêu hóa, dạ dày nhiều dịch máu đen nên hạn chế quan sát tổn thương, chỉ thấy ổ loét lớn ở bờ cong nhỏ – nguyên nhân của xuất huyết tiêu hóa. Sau khi người bệnh được điều trị ổn định, việc nội soi lại có chuẩn bị cho khả năng quan sát và đánh giá tổn thương tốt hơn, vì thế ta dễ dàng phát hiện ra đám tổn thương rải rác thân vị và sinh thiết đúng vị trí tổn thương để cho chẩn đoán tình trạng bênh một cách chính xác. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của việc nội soi lại sau đợt điều trị để đánh giá lại tổn thương cho các bệnh nhân đã điều trị ổn định xuất huyết tiêu hóa.

Mô bệnh học : Tế bào MALT lymphocyte có hình dạng “homing” với tổn thương lan tỏa đa ổ điển hình. Hóa mô miễn dịch : MALT lymphoma dạ dày không có dấu ấn miễn dịch đặc hiệu nhưng nó dương tính với các marker : CD19, CD 20, CD 22, CD 79a, âm tính với CD 10, CD 5, Cyclin D1 giúp phân biệt với u lympho thể nang và tế bào Mantle.

– Đánh giá giai đoạn : Phân độ Ann Arbor hiệu chỉnh cho MALT lymphoma dạ dày(9):

• Stage I: Khối u giới hạn trong dạ dày (niêm mạc, dưới niêm mạc, cơ niêm).
• Stage II: Khối u xâm lấn, thâm nhiễm hạch bạch huyết.
• II1: Thâm nhiễm hạch bạch huyết quanh dạ dày.
• II2: Thâm nhiễm hạch bạch huyết xa (ĐM – TM chủ bụng, ĐM-TM chậu..).
• IIE: Xâm lấn qua thanh mạc tới cơ quan hay mô xung quanh.
• Stage IV: Thâm nhiễm lan tỏa hạch ổ bụng, thâm nhiễm hạch trên cơ hoành.

Vậy đối chiếu vào những tiêu chuẩn trên, người bệnh thuộc giai đoạn Stage I, được điều trị bằng truyền Ritubximab và đạt lui bệnh tốt sau đợt điều trị.

3.4. Điều trị

Diệt trừ vi khuẩn HP trong các trường hợp có nhiễm HP được coi là lựa chọn đầu tay. Đây cũng được coi là bệnh ung thư duy nhất có thể điều trị khỏi bằng sử dụng kháng sinh. Trường hợp HP âm tính hoặc điều trị thất bại thì xạ trị, phẫu thuật, hóa trị liệu, điều trị kháng thể đơn dòng là những lựa chọn điều trị thay thế. Xạ trị liều 30Gy, trường xạ gồm dạ dày và hạch bạch huyết quanh dạ dày đã được chấp nhận như một phương thức điều trị tại chỗ. Phẫu thuật không còn đóng vai trò quan trọng trong điều trị MALT lymphoma dạ dày, ngoại trừ xuất hiện các biến chứng ít gặp như: xuất huyết, hẹp môn vị hoặc thủng không thể kiểm soát được bằng nội soi.

Hóa trị và kháng thể đơn dòng Rituximab có thể được sử dụng trong tất cả các giai đoạn của bệnh hoặc kết hợp cả hai. Kết hợp Rituximab (trường hợp CD20 dương tính) cải thiện đáp ứng bệnh và tỉ lệ sống còn, dành cho những trường hợp bệnh nhân có khối u xâm lấn, mô bệnh học chuyển dạng, hay thang điểm tiên lượng không thuận lợi. Phác đồ kết hợp Anthracycline nên được sử dụng trong một số trường hợp kháng thuốc. Bendamustine là một lựa chọn tốt cho bệnh nhân trẻ tuổi.

3.5. Tiên lượng 

U lympho vùng biên ngoài hạch của mô lympho liên quan đến niêm mạc được coi là khối u đặc biệt lành tính. Hầu hết bệnh có tiên lượng tốt, có xu hướng duy trì tại chỗ trong một thời gian dài hơn là di căn xa. Ở giai đoạn sớm, yếu tố nguy cơ thấp, tỷ lệ 5 năm sống bệnh không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ lần lượt là 76% và 99%. Trong một nghiên cứu hồi cứu với phân tích 593 bệnh nhân mắc u lympho MALT, tỷ lệ tử vong sau 5 và 10 năm là 2,8% và 4,3%, các yếu tố nguy cơ độc lập được xác định là tuổi trên 70 và giai đoạn tiến triển của bệnh (10). Đột biến gen cũng là một yếu tố đáng quan tâm trong tiên lượng MALT lymphoma dạ dày. Đột biến (11,18) là yếu tố tiên lượng không đáp ứng với liệu pháp điều trị diệt HP ở mọi giai đoạn MALT lymphoma dạ dày.

4. Kết luận:

MALT lymphoma dạ dày là một thể bệnh hiếm gặp. Nguyên nhân chủ yếu do nhiễm HP. Bệnh đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp kháng sinh diệt trừ HP ở giai đoạn đầu. Điều trị gồm : diệt trừ HP, có thể cần phải kết hợp với hóa và xạ trị, phẫu thuật, hóa trị liệu, điều trị kháng thể đơn dòng (Rituximab). Tuy nhiên, những trường hợp không có vi khuẩn HP, điều trị bằng hóa trị liệu hoặc kháng thể đơn dòng có vai trò vô cùng quan trọng. Phẫu thuật không còn đóng vai trò quan trọng trong điều trị MALT lymphoma dạ dày, ngoại trừ xuất hiện các biến chứng ít gặp như: xuất huyết, hẹp môn vị hoặc thủng không thể kiểm soát được bằng nội soi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zucca E, Copie-Bergman C, Ricardi U, Thieblemont C, Raderer M, Ladetto M. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Annals of Oncology. 1 Tháng Mười 2013;24:vi144–8.
2. Violeta Filip P, Cuciureanu D, Sorina Diaconu L, Maria Vladareanu A, Silvia Pop C. MALT lymphoma: epidemiology, clinical diagnosis and treatment. J Med Life. 2018;11(3):187–93.
3. Tcaciuc E, Olaru-Stavila C, Tcaciuc A, Antoci L, Cernat M, Surlari M. Unusual presentation of MALT lymphoma. A case report. MJHS. Tháng Chạp 2024;11(4):67–71.
4. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer. 15 Tháng Mười 1983;52(8):1410–6.
5. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. Tháng Giêng 2023;73(1):17–48.
6. Asano N, Iijima K, Koike T, Imatani A, Shimosegawa T. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas: A review. World J Gastroenterol. 14 Tháng Bảy 2015;21(26):8014–20.
7. Isaacson PG. Update on MALT lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol. Tháng Ba 2005;18(1):57–68.
8. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, và c.s. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 20 Tháng Chín 2014;32(27):3059–68.
9. MALT-Lymphoma-LNZ-Protocol-2019.pdf [Internet]. [cited 2 Tháng Hai 2025]. Available at: https://www.leukaemia.org.nz/content/uploads/2019/11/MALT-Lymphoma-LNZ-Protocol-2019.pdf
10. Ceriani L, Meignan M. Present role and future perspective of PET-CT in marginal zone lymphoma. Annals of Lymphoma [Internet]. 30 Tháng Chạp 2020 [cited 2 Tháng Hai 2025];4(0). Available at: https://aol.amegroups.org/article/view/6552

Tác giả: Nguyễn Huyền Nhung ¹ , Trần Văn Quý ¹, Phan Lệ Kim Chi ¹, Nguyễn Trung Thành ¹, Nguyễn Xuân Mười ², Vũ Thị Phương ³.

Cơ quan công tác :

(1) Khoa Nội – Bệnh viện đa khoa quốc tế Vinmec Hải Phòng.
(2) Trung tâm Tiêu hóa tiết niệu – Bệnh viện Vinmec Times city.
(3) Khoa giải phẫu bệnh – Bệnh viện Vinmec Times city.

0