Những tiến bộ mới trong điều trị chu phẫu ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng còn khả năng phẫu thuật

I. DURVALUMAB + FLOT — GỢI Ý MỘT TIÊU CHUẨN ĐIỀU TRỊ MỚI DÀNH CHO UNG THƯ DẠ DÀY CÓ THỂ PHẪU THUẬT

  1. Thử nghiệm MATTERHORN¹ và các kết quả chính

Thử nghiệm MATTERHORN là một nghiên cứu pha III, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc bổ sung durvalumab vào phác đồ FLOT trong điều trị chu phẫu ung thư dạ dày và ung thư tâm vị thực quản có thể phẫu thuật.

Nghiên cứu tuyển chọn 948 bệnh nhân giai đoạn II–IVA, ECOG 0–1 và chưa điều trị trước đó, được phân bố 1:1 vào hai nhóm: durvalumab kết hợp FLOT hoặc giả dược kết hợp FLOT. Kết quả cho thấy việc bổ sung durvalumab giúp cải thiện có ý nghĩa thống kê thời gian sống không biến cố (EFS), với hazard ratio (HR) 0,71; và tỷ lệ sống còn không biến cố 24 tháng đạt 67,4% so với 58,5% ở nhóm chứng. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) cũng tăng đáng kể, đạt 19,2% so với 7,2%. Mặc dù tại thời điểm phân tích trung gian, sống còn toàn bộ (OS) chưa đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê định trước, có xu hướng cải thiện rõ rệt xuất hiện sau 12 tháng theo dõi. Về tính an toàn, các biến cố bất lợi grade 3–4 tương đương giữa hai nhóm và không làm tăng tỷ lệ trì hoãn phẫu thuật hay không thực hiện được phẫu thuật. Nhìn chung, nghiên cứu cho thấy durvalumab kết hợp FLOT trong điều trị chu phẫu mang lại lợi ích lâm sàng với độc tính chấp nhận được, gợi ý đây có thể trở thành một chiến lược điều trị mới đầy hứa hẹn dành cho bệnh nhân ung thư dạ dày và tâm vị – thực quản giai đoạn có thể phẫu thuật.

  2. Phân tích dưới nhóm

Về đặc điểm mô bệnh học, phân nhóm kiểu lan tỏa có xu hướng hiệu quả thấp hơn, tuy nhiên số lượng bệnh nhân hạn chế khiến phân tích khó đưa ra kết luận chắc chắn. Tương tự, nhóm MSI-H chỉ chiếm tỷ lệ rất nhỏ trong nghiên cứu nên kết quả không đủ mạnh để đánh giá hiệu quả riêng biệt.

Phân tích theo vùng địa lý cho thấy nhóm bệnh nhân châu Á (chủ yếu Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) không đạt ý nghĩa thống kê về EFS, nhiều khả năng liên quan đến số lượng bệnh nhân hạn chế và đặc điểm sinh học khác biệt của quần thể này.

Tỷ pCR tăng rõ rệt ở phần lớn các phân nhóm, đặc biệt ở bệnh nhân có hạch dương tính và giai đoạn tiến xa hơn, gợi ý rằng các nhóm nguy cơ cao có thể hưởng lợi lớn hơn từ chiến lược tích hợp miễn dịch.

  3. Ý nghĩa lâm sàng

Qua thử nghiệm MATTERHORN, các ý nghĩa lâm sàng có thể được rút ra:

• Xác nhận giá trị chiến lược “hóa trị chu phẫu + miễn dịch”: Kết quả cho thấy lợi ích rõ rệt khi đưa liệu pháp miễn dịch vào cả giai đoạn tân hỗ trợ và hỗ trợ, thay vì chỉ dùng trong giai đoạn di căn xa. Điều này củng cố xu hướng đưa miễn dịch sớm vào điều trị với mục tiêu chữa khỏi dành cho bệnh tiến xa.
• pCR tăng có thể liên quan tới cải thiện kết quả dài hạn: Tỷ lệ pCR tăng từ 7.2% lên 19.2% có khả năng liên quan đến giảm tái phát. Tuy nhiên, cần thận trọng khi coi pCR là thay thế trực tiếp cho OS; MATTERHORN đã cho thấy tín hiệu tích cực về OS nhưng chưa thể kết luận cuối cùng.
• Tỷ lệ MSI-high thấp trong thử nghiệm cũng làm hạn chế khả năng rút ra kết luận với MSI.
• Tính an toàn và tác động lên phẫu thuật: độc tính grade 3–4 tương đương giữa hai nhóm, và tỉ lệ trì hoãn phẫu thuật hoặc không phẫu thuật được không tăng đáng kể — đây là điểm then chốt để liệu pháp miễn dịch có thể được tích hợp an toàn vào lộ trình chu phẫu. Tuy nhiên, các biến cố miễn dịch (immune-mediated AEs) tăng rõ (23% so với 7%) — đòi hỏi theo dõi và quản lý độc tính rõ ràng (nhận biết sớm, dùng steroid/thuốc ức chế miễn dịch khi cần).
• Hạn chế và những điều cần theo dõi thêm: Phân tích OS chưa kết luận cuối cùng; thời gian theo dõi dài hơn cần để xác nhận lợi ích sống còn. Về dân số nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân châu Á ~19% và bệnh nhân da màu ít — cần chú ý đến tính đại diện khi áp dụng cho các khu vực có dịch tễ khác nhau.

Với các kết quả trên, durvalumab + FLOT có thể được cân nhắc là một lựa chọn chu phẫu tiêu chuẩn mới cho bệnh nhân phù hợp (giai đoạn II–IVA, ECOG 0–1) tại các cơ sở có khả năng quản lý độc tính do điều trị miễn dịch.

  4. Ứng dụng thực tiễn vào Việt Nam

Hiện nay, các hướng dẫn quốc tế như NCCN và ESMO đều công nhận FLOT là phác đồ hóa chất chu phẫu tiêu chuẩn dạm cho ung thư dạ dày/GEJ còn có khả năng phẫu thuật. Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện ung bướu lớn đã áp dụng FLOT như lựa chọn hàng đầu trong điều trị tân hỗ trợ và hỗ trợ. Tuy nhiên, điều trị miễn dịch trong giai đoạn sớm với mục tiêu chữa khỏi vẫn chưa được tích hợp vào guideline quốc gia do thiếu dữ liệu mạnh mẽ cho nhóm bệnh này trước năm 2025. Kết quả từ thử nghiệm MATTERHORN cung cấp cơ sở khoa học rõ ràng để xem xét bổ sung durvalumab + FLOT là một lựa chọn điều trị chu phẫu dành cho bệnh nhân thỏa điều kiện (ECOG 0–1, giai đoạn II–IVA còn khả năng phẫu thuật), đặc biệt tại các trung tâm có đủ kinh nghiệm quản lý độc tính miễn dịch.

Việc áp dụng vào thực hành tại Việt Nam cần cân nhắc thêm các yếu tố: chi phí điều trị miễn dịch còn cao, khả năng chi trả của bệnh nhân hạn chế, và năng lực triển khai phác đồ miễn dịch chu phẫu chưa đồng đều giữa các cơ sở. Do đó, trong giai đoạn đầu, phác đồ nên ưu tiên cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao (T4, N+). Sự cập nhật này sẽ tiệm cận các guideline quốc tế và góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh lý ung thư dạ dày trong nước.

II. VAI TRÒ CỦA PEMBROLIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ CHU PHẪU UNG THƯ DẠ DÀY

  1. Nghiên cứu KEYNOTE-585² và bàn luận

Nghiên cứu KEYNOTE-585 là một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của pembrolizumab kết hợp hóa trị chu phẫu ở bệnh nhân ung thư dạ dày và ung thư tâm vị thực quản giai đoạn tiến xa nhưng còn khả năng phẫu thuật. Thử nghiệm bao gồm hai nhóm điều trị: nhóm 1 sử dụng platinum–fluoropyrimidine và nhóm 2 sử dụng phác đồ FLOT làm tiêu chuẩn. Tổng cộng 804 bệnh nhân được tuyển chọn, giai đoạn II–III theo phân loại AJCC, có thể phẫu thuật R0 và ECOG 0–1. Bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm nhận pembrolizumab kết hợp hóa trị hoặc giả dược kết hợp cùng phác đồ.

Kết quả phân tích tạm thời cho thấy nhóm 2 (FLOT ± pembrolizumab) đem lại lợi ích về pCR. Tỷ lệ pCR đạt 12,9% ở nhóm sử dụng pembrolizumab, so với chỉ 2,0% ở nhóm giả dược, thể hiện mức tăng hơn sáu lần và đạt ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học đáng kể (MPR) cũng cải thiện với pembrolizumab (35% so với 17%).

Tuy nhiên, mặc dù có cải thiện về đáp ứng mô bệnh học, kết quả về hiệu quả sống còn chưa đủ thuyết phục tại thời điểm báo cáo. EFS cho thấy xu hướng có lợi với pembrolizumab, nhưng không đạt ý nghĩa thống kê do khoảng tin cậy cắt qua 1. Dữ liệu về OS chưa chín muồi và do đó chưa thể đưa ra kết luận chắc chắn về lợi ích lâu dài. Điều này khiến KEYNOTE-585 khác biệt so với nghiên cứu MATTERHORN, vốn đạt tiêu chí chính về EFS. Sự không đồng bộ giữa cải thiện pCR nhưng không đạt được EFS có thể được lý giải bởi một số yếu tố. Thứ nhất, mặc dù pCR sau điều trị tiền phẫu là dấu hiệu tiên lượng tốt hơn so với không đạt pCR, bệnh nhân vẫn có nguy cơ tái phát đáng kể và tử vong do ung thư.³ Thứ hai,  nhóm 2 sử dụng FLOT làm nền tảng vốn đã là phác đồ mạnh, đạt tỷ lệ pCR và kết quả sống còn tương đối tốt; do đó, việc chứng minh lợi ích bổ sung của pembrolizumab là khó hơn. Thứ ba, thời gian theo dõi ở KEYNOTE-585 còn tương đối ngắn, và có thể chưa đủ để bộc lộ lợi ích dài hạn của liệu pháp miễn dịch.

Về tính an toàn, pembrolizumab nhìn chung dung nạp tốt khi kết hợp cùng hóa trị FLOT. Tỷ lệ biến cố bất lợi grade 3–4 tương đương giữa hai nhóm, và không ghi nhận gia tăng đáng kể các biến cố dẫn đến trì hoãn hoặc không thể phẫu thuật. Các độc tính liên quan miễn dịch xảy ra với tần suất chấp nhận được và xử trí được theo các phác đồ chuẩn, chủ yếu là viêm giáp, viêm phổi và viêm ruột ở mức độ nhẹ đến trung bình.

  2. Thực trạng tại Việt Nam

Hiện tại, các tổ chức lớn như NCCN, ESMO hay ASCO vẫn chưa khuyến cáo sử dụng pembrolizumab trong bối cảnh điều trị chu phẫu cho ung thư dạ dày hoặc GEJ giai đoạn có thể phẫu thuật, và phác đồ FLOT đơn thuần vẫn được xem là tiêu chuẩn điều trị. Trong bối cảnh Việt Nam, nơi phác đồ FLOT đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều bệnh viện tuyến trung ương và tuyến tỉnh có chuyên khoa ung bướu phát triển, KEYNOTE-585 mang lại những dữ liệu hữu ích nhưng chưa đủ mạnh để thay đổi thực hành lâm sàng ở thời điểm hiện tại.                                                                                                   

Tuy nhiên, nghiên cứu này vẫn có giá trị định hướng quan trọng cho thực hành tại Việt Nam. Thứ nhất, kết quả pCR và MPR tăng rõ rệt gợi ý rằng chiến lược kết hợp miễn dịch trong giai đoạn tân hỗ trợ có tiềm năng cải thiện kiểm soát bệnh tại chỗ và di căn vi thể, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao. Thứ hai, KEYNOTE-585 cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng các nghiên cứu trong nước về liệu pháp miễn dịch chu phẫu, đặc biệt tại các trung tâm có kinh nghiệm và các bệnh viện tuyến cuối khác. Thứ ba, dữ liệu này giúp chuẩn bị nền tảng khi các kết quả dài hạn được công bố đầy đủ trong tương lai; nếu kết quả sống còn cho thấy lợi ích rõ rệt, việc cập nhật vào guideline Việt Nam sẽ khả thi hơn và có tính thuyết phục cao.

Trong giai đoạn hiện nay, việc dùng pembrolizumab chu phẫu có thể được cân nhắc mang tính cá thể hóa trong những trường hợp đặc biệt, chẳng hạn bệnh nhân có nguy cơ rất cao, có khả năng chi trả và được điều trị tại các cơ sở có kinh nghiệm sâu về miễn dịch – nhưng điều này không nằm trong khuyến cáo chuẩn. Khi so sánh với nghiên cứu MATTERHORN – vốn đã đạt mục tiêu chính về EFS – thì pembrolizumab chưa phải lựa chọn tối ưu trong bối cảnh ở Việt Nam. Do đó, ứng dụng chính của KEYNOTE-585 trong thực hành hiện tại chủ yếu nằm ở việc định hướng chiến lược, chuẩn bị cơ sở khoa học và thúc đẩy nghiên cứu trong nước, trong khi phác đồ FLOT đơn thuần vẫn được duy trì là tiêu chuẩn.

III. KẾT LUẬN

Các nghiên cứu miễn dịch chu phẫu trong ung thư dạ dày và tâm vị thực quản, tiêu biểu là KEYNOTE-585 và MATTERHORN, đã mở ra một hướng tiếp cận mới đầy tiềm năng nhằm cải thiện tiên lượng cho các bệnh nhân ở giai đoạn có thể phẫu thuật. Mặc dù KEYNOTE-585 cho thấy sự cải thiện về đáp ứng mô bệnh học (pCR), lợi ích về sống còn toàn bộ (OS) vẫn chưa được khẳng định tại thời điểm phân tích tạm thời. Ngược lại, MATTERHORN đã chứng minh được sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về sống còn không biến cố (EFS), củng cố giá trị của việc tích hợp liệu pháp miễn dịch vào chiến lược điều trị chu phẫu. Tuy nhiên, cả hai nghiên cứu đều nhấn mạnh sự cần thiết của dữ liệu theo dõi dài hạn và phân tích dựa trên biomarker để tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân. Trong bối cảnh thực hành tại Việt Nam, FLOT vẫn là tiêu chuẩn điều trị chu phẫu, và việc đưa miễn dịch vào phác đồ cần được xem xét thận trọng dựa trên bằng chứng, tính khả thi, chi phí và khả năng quản lý độc tính. Dù vậy, các kết quả bước đầu đã tạo nền tảng quan trọng cho việc phát triển và cập nhật các hướng dẫn điều trị trong tương lai, góp phần tiệm cận xu hướng quốc tế và cải thiện chất lượng chăm sóc bệnh nhân ung thư dạ dày tại Việt Nam.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Janjigian YY, et al. MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. Future Oncol. 2022 Jun;18(20):2465-2473. doi: 10.2217/fon-2022-0093. Epub 2022 May 10. PMID: 35535555.
2. Shitara K, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):212-224. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00541-7. Epub 2023 Dec 19. PMID: 38134948.
3. Fields RC, et al. Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer. 2011 Jun 7;104(12):1840-7. doi: 10.1038/bjc.2011.175. Epub 2011 May 24. PMID: 21610705; PMCID: PMC3111205.

Tác giả: Bác sĩ Ngô Thành Nam, Bác sĩ Nông Ngọc Sơn, Bác sĩ Tô Kim Sang

0