Cơ chế hoạt động của các tế bào thần kinh tủy sống liên quan đến chứng ngứa do opioid gây ra ở hệ thần kinh trung ương

Quan điểm trước đây cho rằng opioid gây ra ngứa thông qua việc ức chế cơn đau. Điều này được củng cố bởi phát hiện rằng các kích thích gây đau ức chế phản ứng thần kinh đối với các tác nhân gây ngứa. [4] Tuy nhiên, ý tưởng cho rằng chứng ngứa do opioid gây ra là kết quả của việc ức chế cơn đau đã bị Liu và các đồng nghiệp loại  bỏ [5]. Nghiên cứu về các dạng biến thể ghép nối khác nhau của thụ thể opioid µ (MOR) đã chỉ ra rằng opioid gây ngứa thông qua một quá trình độc lập với tác dụng giảm đau. Cụ thể, RNA can thiệp nhỏ của dạng biến thể MOR1 cho thấy dạng biến thể này là cần thiết cho tác dụng giảm đau do morphine gây ra, nhưng không phải là chứng ngứa do morphine gây ra. [5] Ở động vật mà gen MOR1 bị gián đoạn, tác dụng giảm đau của morphine bị mất đi, nhưng việc gãi vẫn tiếp diễn, điều đó cho thấy chứng ngứa do morphine gây ra thông qua một quá trình chủ động tách biệt với cơn đau.

Trong gần một thập kỷ, nghiên cứu của Liu và các đồng nghiệp [5] dường như đã giải quyết được câu hỏi về cách morphine gây ra chứng ngứa. Các tác giả cho rằng morphin tiêm vào tủy sống gây ngứa thông qua việc kích hoạt các tế bào thần kinh tủy sống kích thích, thúc đẩy cảm giác ngứa. Họ đề xuất rằng chứng ngứa do morphin gây ra có thể được điều khiển bởi các tế bào thần kinh tủy sống glutamatergic biểu hiện cả đồng phân MOR1D và thụ thể peptide giải phóng gastrin (GRPR). Ở chuột thiếu GRPR, chứng ngứa do morphin gây ra đã giảm đáng kể; hơn nữa, chứng ngứa do morphin tiêm vào tủy sống đã bị ức chế khi morphin được dùng đồng thời với chất đối kháng GRPR. Cuối cùng, người ta lập luận rằng morphin tiêm vào tủy sống gây ra sự dị hợp của MOR1D với GRPR, kích hoạt con đường PLCb3 và IP3R3 do đó dẫn đến ngứa. Tuy nhiên, những kết luận này được coi là gây tranh cãi vì hai lý do chính. Thứ nhất, các nghiên cứu giải trình tự phân tử gần đây đã tiết lộ sự thiếu trùng lặp giữa biểu hiện GRPR và MOR trong các tế bào thần kinh tủy sống [6] Thứ hai, về mặt cơ chế, sự gắn kết của morphin với MOR thường gây ra sự phân cực quá mức, chứ không phải kích hoạt của các tế bào thần kinh. Do đó, ý tưởng cho rằng opioid gây ngứa thông qua giảm đau và các tác dụng phụ liên quan đến opioid. [10]  Các nghiên cứu được thực hiện bởi Liu và các đồng nghiệp [5] đã mở ra một lộ trình để kiểm tra sự đóng góp khác nhau của các dạng đồng phân MOR đối với giảm đau và ngứa. Mặc dù chưa rõ liệu dạng đồng phân MOR1D được xác định bởi Liu và các đồng nghiệp [5] có thể liên quan đến chứng ngứa ở người hay không, nhưng khả năng xác định và kiểm tra các dạng đồng phân khác nhau của MOR ở chuột hiện nay mang lại những cơ hội độc đáo để khám phá các phương pháp điều trị giảm đau mới không gây ngứa trong các nghiên cứu lâm sàng ở tương lai.

Sự hình thành liên kết đôi của MOR và GRPR trong các tế bào thần kinh tủy sống kích thích vẫn còn gây tranh cãi.

Một nghiên cứu gần đây của Wang và cộng sự, [7] cho rằng opioid gây ngứa thông qua cơ chế giải ức chế thần kinh (Hình 1). Việc ức chế chọn lọc MOR từ các tế bào thần kinh ức chế (GABAergic) đã loại bỏ chứng ngứa do opioid gây ra ở chuột. [7] Những phát hiện nổi bật này trong nghiên cứu của Wang và cộng sự [7] nhấn mạnh vai trò của các tế bào thần kinh ức chế trong tủy sống như là chất trung gian quan trọng gây ngứa do opioid. Các bản ghi điện sinh lý từ các tế bào thần kinh ức chế riêng lẻ khi có mặt chất chủ vận µ phù hợp với quan điểm kinh điển rằng opioid thường truyền tín hiệu thông qua các thụ thể liên kết protein G được ghép nối Gai để ức chế hoạt động thần kinh, trái ngược với cơ chế được đề xuất bởi Liu và các đồng nghiệp, [5] cung cấp bằng chứng hỗ trợ cho cách ức chế tủy sống có thể chịu trách nhiệm cho chứng ngứa do opioid gây ra ở trung ương [8]. Wang và các đồng nghiệp [7] cũng xác định rằng sự biểu hiện của MOR trên TRPV1 trong các tế bào thần kinh cảm giác somatostatin, được cho là có liên quan đến tín hiệu ngứa, không liên quan đến chứng ngứa do morphin gây ra. Điều này càng làm nổi bật vai trò cụ thể của các tế bào thần kinh tủy sống, chứ không phải các sợi cảm giác, như là các chất trung gian quan trọng của chứng ngứa do opioid gây ra. Wang và các đồng nghiệp [7] cũng đã phát hiện ra một mạch tiềm năng cho chứng ngứa do opioid gây ra trong một loạt các nghiên cứu dược lý chi tiết. Sử dụng neuropeptide Y (NPY) làm giảm chứng ngứa do morphine gây ra và hỗ trợ vai trò của các tế bào thần kinh NPY trong việc ức chế chứng ngứa [9] .Việc loại các tế bào thần kinh GRPR đã loại bỏ chứng ngứa do morphine gây ra, điều này ủng hộ các phát hiện của Liu và các đồng nghiệp [5] bằng cách đề xuất rằng morphine tác động lên các con đường hạ lưu liên quan đến các tế bào thần kinh GRPR để truyền tín hiệu ngứa. Tuy nhiên, Wang và các đồng nghiệp [7] chỉ ra rằng các tế bào thần kinh MOR và GRPR bao gồm hai quần thể tế bào thần kinh riêng biệt. Kết hợp các bằng chứng hiện có được báo cáo bởi Liu và các đồng nghiệp [5] và Wang và các đồng nghiệp [7], có thể kết luận rằng morphine ức chế một quần thể nhỏ các tế bào thần kinh tủy sống ức chế ngứa (GABAergic), dẫn đến sự giải ức chế hạ lưu của các tế bào thần kinh kích thích GRPR (Hình 1).
Hình 1: Cơ chế tủy sống của chứng ngừa do opioid gây ra ở vùng trung não. Morphine tiêm vào vùng trung não gây ra ngứa thông qua cơ chế ức chế thần kinh ở sừng lưng của tủy sống. Morphine ức chế các tế bào thần kinh GABAergic khi liên kết với thụ thể opioid mu (MOR). Điều này có tác dụng kích thích các tế bào thần kinh hưng phấn biểu hiện thụ thể peptide giải phóng gastrin (GRPR), từ đó gây ra ngứa.

Nghiên cứu của Liu cùng các đồng nghiệp [5] và Wang cùng các đồng nghiệp [7] đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về cơ sở thần kinh của chứng ngứa do opioid gây ra. Các nghiên cứu trong tương lai xem xét đến các biến thể di truyền của MOR có thể định hướng việc phát triển và nhắm mục tiêu các thuốc giảm đau opioid điều trị cơn đau nhưng không gây ngứa. Gần 20 biến thể ghép nối của MOR đã được xác định ở người, có thể giải thích các tác dụng khác nhau của thuốc opioid đối với các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân về opioid [10]. Các nghiên cứu được thực hiện bởi Liu và các đồng nghiệp [5] đã mở ra một lộ trình để kiểm tra sự đóng góp khác nhau của các dạng đồng phân MOR đối với giảm đau và ngứa. Mặc dù chưa rõ liệu dạng đồng phân MOR1D được xác định bởi Liu và các đồng nghiệp [5] có thể liên quan đến chứng ngứa ở người hay không, nhưng khả năng xác định và kiểm tra các dạng đồng phân khác nhau của MOR ở chuột hiện nay mang lại những cơ hội độc đáo để khám phá các phương pháp điều trị giảm đau mới không gây ngứa trong các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. Szarvas, S. ∙ Harmon, D. ∙ Murphy, D. Neuraxial opioid-induced pruritus: a review J Clin Anesth. 2003; 15:234-239
2. Ko, M.-C. Neuraxial opioid-induced itch and its pharmacological antagonism Handb Exp Pharmacol. 2015; 226:315-335
3. Kumar, K. ∙ Singh, S.I. Neuraxial opioid-induced pruritus: an update J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2013; 29:303-307
4. Ikoma, A. ∙ Steinhoff, M. ∙ Ständer, S. … The neurobiology of itch Nat Rev Neurosci. 2006; 7:535-547
5. Liu, X.-Y. ∙ Liu, Z.-C. ∙ Sun, Y.-G. … Unidirectional cross-activation of GRPR by MOR1D uncouples itch and analgesia induced by opioids Cell. 2011; 147:447-458
6. Häring, M. ∙ Zeisel, A. ∙ Hochgerner, H. … Neuronal atlas of the dorsal horn defines its architecture and links sensory input to transcriptional cell types Nat Neurosci. 2018; 21:869-880
7. Wang, Z. ∙ Jiang, C. ∙ Yao, H. … Central opioid receptors mediate morphine-induced itch and chronic itch via disinhibition Brain Adv Access. 2020; Published December 27
8. Nguyen, E. ∙ Lim, G. ∙ Ding, H. … Morphine acts on spinal dynorphin neurons to cause itch through disinhibition Sci Transl Med. 2021; 13, eabc3774
9. Bourane, S. ∙ Duan, B. ∙ Koch, S.C. … Gate control of mechanical itch by a subpopulation of spinal cord interneurons Science. 2015; 350:550-554
10. Pasternak, G.W. Molecular insights into µ opioid pharmacology: from the clinic to the bench Clin J Pain. 2010; 26:S3-S9

Nhóm tác giả bài báo gốc: Eileen Nguyen, Grace Lim  and Sarah E. Ross.

Nguồn và thời gian bài báo gốc được đăng: British Journal of Anaesthesia – 11 March 2021. DOI: 10.1016/j.bja.2021.02.009

Người biên soạn: BSCKII Nguyễn Bình – Khoa Gây mê – Bệnh viện Vinmec Hải phòng

0