Xét nghiệm kháng nguyên lõi liên hợp Hepatitis B (HBCRAG): Tổng quan, giá trị lâm sàng và ứng dụng

2. Cơ sở sinh học của HbcrAg

HBcrAg (Hepatitis B core-related antigen) bao gồm ba sản phẩm dịch mã từ cùng một vùng gen precore/core của HBV:

• HBcAg (hepatitis B core antigen) – cấu phần chính của nucleocapsid.
• HBeAg (hepatitis B e antigen) – dạng tiết ra ngoài huyết thanh.
• p22cr – protein trung gian, có mặt trong nucleocapsid lẫn huyết thanh.

Các thành phần này chia sẻ các epitope chung, vì vậy xét nghiệm HBcrAg sử dụng kháng thể đơn dòng nhận diện đồng thời cả ba. Giá trị của HBcrAg nằm ở chỗ lượng protein precore/core sinh ra tỷ lệ thuận với số lượng nucleocapsid hoạt động và khả năng phiên mã từ cccDNA.

3. Mối tương quan giữa HBcrAg và cccDNA

Nhiều nghiên cứu cho thấy:

• HBcrAg có tương quan mạnh mẽ với cccDNA nội bào, mạnh hơn HBsAg định lượng trong nhiều giai đoạn bệnh.
• HBcrAg vẫn có thể phát hiện ở bệnh nhân HBV-DNA âm tính do đang điều trị hoặc giai đoạn không hoạt động, vì cccDNA vẫn tồn tại ở mức thấp và tiếp tục phiên mã HBeAg/p22cr.
• Mức HBcrAg cao phản ánh hoạt động của cccDNA mạnh, dự báo nguy cơ tái hoạt virus.

4. Giá trị của xét nghiệm HbcrAg

Xét nghiệm đo nồng độ HBcrAg chủ yếu sử dụng kỹ thuật điện hóa phát quang (ECLIA: Electrochemiluminescence immuneassay) trên các hệ thống tự động như Lumipulse® G1200 hoặc G600II (Fujirebio, Nhật Bản), ngưỡng Cut-off là 3.0 log U/mL, ngưỡng phát hiện là 2.0 logU/mL. Biện luận kết quả HBcrAg cần được phối hợp với các dấu ấn huyết thanh khác như HBsAg, HBV-DNA, HBeAg/anti-HBe và men gan.

• Kết quả xét nghiệm HBcrAg > 3.0 LogU/mL: gợi ý virus HBV vẫn còn hoạt động sao chép trong tế bào gan, phản ánh sự tồn tại và hoạt động của cccDNA.
• Kết quả xét nghiệm HBcrAg < 3.0 LogU/mL: cho thấy hoạt động virus bị ức chế, gợi ý thể không hoạt động hoặc đáp ứng tốt với điều trị kháng virus, hoặc nguy cơ tái phát thấp có thể cân nhắc ngừng thuốc có kiểm soát. Cụ thể:

4.1. Giá trị HBcrAg trong chẩn đoán nhiễm virus viêm gan B:

Mặc dù HBcrAg không phải là xét nghiệm chẩn đoán nhiễm viêm gan virus B mạn nhưng do HBcrAg phản ánh cao hoạt động của cccDNA, nên được dùng để đánh giá mức độ sao chép của virus đặc biệt khi HBV-DNA không đo được. Vì vậy HBcrAg có giá trị:

• Chẩn đoán phân biệt thể hoạt động (nồng độ HBcrAg cao, virus còn sao chép dẫn đến viêm gan tiến triển) và thể không hoạt động (HBcrAg thấp hoặc không phát hiện được, hoạt động phiên mã của cccDNA giảm,virus bị ức chế).
• Chẩn đoán phân tầng nguy cơ bệnh nhân HBeAg âm tính : Đây là nhóm khó đánh giá do HBV-DNA có thể dao động. Trong khi HBcrAg, với vai trò phản ánh hoạt động phiên mã của cccDNA trong tế bào gan, giúp đánh giá ổn định hơn mức độ hoạt động virus. Nồng độ HBcrAg cao liên quan đến nguy cơ tái hoạt HBV và tiến triển bệnh, trong khi HBcrAg thấp hoặc âm tính gợi ý trạng thái không hoạt động.

4.2. Giá trị của HBcrAg trong theo dõi điều trị – sau điều trị và tiên lượng bệnh:

– Theo dõi điều trị thuốc kháng virus (Nucleoside analogues-NA): HBcrAg giảm dần theo thời gian điều trị tenofovir hoặc entecavir, tuy chậm hơn HBV-DNA. Điều này phản ánh tiến trình giảm hoạt động cccDNA:

• HBcrAg cao (> 3.0 LogU/mL) trong khi HBV-DNA âm tính → cccDNA vẫn còn hoạt động.
• Mức HBcrAg thấp (< 3.0 LogU/mL) liên quan khả năng duy trì dung nạp miễn dịch và nguy cơ tái phát thấp sau ngưng NA.

– Đánh giá đáp ứng với Peg-IFN: HBcrAg là công cụ hữu ích dự đoán khả năng đáp ứng Interferon, đặc biệt:

• Mức HBcrAg nền thấp → đáp ứng tốt hơn.
• Giảm HBcrAg sớm (tuần 12–24) dự báo khả năng HBeAg chuyển đảo huyết thanhc(seroconversion) và giảm cccDNA.

– Theo dõi sau ngừng thuốc: HBcrAg là một trong các yếu tố tiên lượng tái hoạt virus sau ngừng NA:

• HBcrAg ≥ 3.0 LogU/mL → nguy cơ bùng phát HBV-DNA cao.
• HBcrAg rất thấp → nguy cơ tái phát thấp, là yếu tố hỗ trợ quyết định ngưng thuốc.

– Dự báo nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC): HBcrAg được chứng minh là dấu ấn tiên lượng độc lập của HCC, ngay cả khi tải lượng HBV-DNA thấp:

• HBcrAg cao duy trì trong quá trình điều trị NA liên quan nguy cơ HCC cao hơn.
• Mức HBcrAg phản ánh lượng cccDNA còn lại – yếu tố liên quan nguy cơ sinh ung thư.

5. Hạn chế của HBcrAg

• Chưa phổ biến rộng tại Việt Nam, chủ yếu có trên hệ thống Fujirebio (Lumipulse) Nhật bản.
• Chưa được đưa vào khuyến cáo chính thức của EASL/APASL/AASLD như xét nghiệm bắt buộc.
• Không hoàn toàn thay thế được HBV-DNA trong theo dõi diễn tiến cấp tính.
• Một số kiểu gen HBV có thể ảnh hưởng nhẹ đến kết quả.
• Mức HBcrAg giảm chậm, không phù hợp đánh giá đáp ứng ngắn hạn.

6. Kết luận

Kháng nguyên lõi liên hợp viêm gan B (Hepatitis B core-related antigen – HBcrAg) là một dấu ấn sinh học huyết thanh mới, được phát triển nhằm phản ánh chính xác hoạt động phiên mã của cccDNA trong tế bào gan. HBcrAg là dấu ấn sinh học tiềm năng và ngày càng quan trọng trong quản lý bệnh nhân viêm gan B mạn. Với khả năng phản ánh trung thực hoạt động của cccDNA, HBcrAg tương quan chặt chẽ với tải lượng cccDNA nội bào, mức độ nhân lên của HBV, nguy cơ tiến triển bệnh gan và khả năng tái hoạt virus, vì vậy HBcrAg bổ sung giá trị cho HBV-DNA và HBsAg định lượng trong:

• Phân tầng bệnh,
• Theo dõi điều trị,
• Quyết định ngừng thuốc,
• Dự báo nguy cơ HCC.

Trong tương lai, khi các liệu pháp hướng đến cccDNA và chữa khỏi chức năng (functional cure) được phát triển, xét nghiệm HBcrAg sẽ đóng vai trò trung tâm trong đánh giá hiệu quả điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kimura T., Rokuhara A., et al. Sensitive enzyme immunoassay for hepatitis B virus core-related antigens and correlation with HBV DNA level. Hepatology. 2002;35(4):829–836.
2. Zhan-Qing Zhang et al. Quantitative HBcrAg and HBcAb versus HBsAg and HBV DNA in predicting liver fibrosis levels of chronic hepatitis B patients Gastroenterol Hepa. 2020 Nov;43(9):526-536.
3. Danny Ka- Ho Wong, et al: Hepatitis B virus core-related antigen as a surrogate marker for covalently closed circular DNA
4. Lee HA, Chang HY, Kim H, Seo YS, Yim HJ, Jeen YT, et al. Hepatitis B core-related antigen predicts disease progression and hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(8):1603–1612.e6
5. Tada T, Kumada T, Toyoda H, Kiriyama S, Tanikawa M, Hisanaga Y, et al. Hepatitis B virus core-related antigen levels predict progression to liver cirrhosis in hepatitis B carriers. Hepatol Res. 2018;48(9):E240–E251

Tác giả: ThS. Trần Thị Vượng, BS Xét nghiệm Vi sinh, khoa Xét nghiệm, Bệnh viện Vinmec Hải Phòng

0