Kháng thuốc hóa trị bệnh Sarcoma xương: Cơ chế và giải pháp khắc phục

1. Cơ chế kháng hóa trị

Các cơ chế chính làm tăng khả năng kháng thuốc trong tế bào khối u xương (theo sơ đồ sau):

• (A) Vận chuyển và/hoặc thâm nhập thuốc không hiệu quả.
• (B) Giảm dòng thuốc vào do thay đổi các chất mang thuốc như chất mang folate giảm.
• (C) Tăng dòng thuốc ra do các chất vận chuyển họ cassette liên kết ATP (ABC) được điều hòa tăng lên. 
• (D)Giảm ái lực của thuốc với mục tiêu của nó do biểu hiện quá mức, ức chế hoặc đột biến mục tiêu tại vị trí tương tác.
• (E) Giảm tích tụ do các sửa đổi thuốc trong tế bào như thay đổi polyglutamylation (PG) của methotrexate (MTX) hoặc liên hợp với glutathione (GSH).
• (F) Rối loạn trong quá trình apoptosis và điều hòa chu kỳ tế bào.
• (G) Thay đổi trong các con đường sửa chữa DNA.
• (H) Thay đổi truyền tín hiệu.
• (I)  Tế bào gốc ung thư (CSC) và vi môi trường khối u.

1.1. Giảm vận chuyển thuốc hoặc thâm nhập thuốc vào trong tế bào

Nhiều khối u đặc có hệ thống mạch máu hình thành kém nên việc cung cấp các tác nhân hóa trị liệu ít hiệu quả. Ngoài ra, thuốc phải thâm nhập vào nhiều lớp mô để có hiệu quả tối ưu, khiến các khối u đặc khó được điều trị hiệu quả bằng các tác nhân hóa trị liệu tiêm tĩnh mạch. Những hạn chế này đối với việc cung cấp thuốc đã được coi là nguyên nhân chính gây ra tình trạng kháng Methotrexate ở bệnh sarcoma xương. Để khắc phục điều này, các tác nhân hóa trị liệu được kết hợp với các chất mang nano có thể làm tăng khả năng cung cấp thuốc tại các vị trí khối u. Đồng thời, công nghệ này có thể bảo vệ thuốc khỏi quá trình thanh thải nhanh và kéo dài thời gian lưu thông thuốc.

1.2. Giảm tích tụ thuốc nội bào và độ đặc hiệu mục tiêu

Vận chuyển Methotrexate bị suy giảm là một cơ chế kháng thuốc phổ biến ở các tế bào sarcoma xương. Methotrexate là chất ức chế dihydrofolate reductase (DHFR) cung cấp tetrahydrofolate cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp Purine và thymidine. Nó chủ yếu xâm nhập vào tế bào thông qua chất mang folate giảm (reduced folate carrier: RFC) RFC được mã hóa bởi SLC19A1 tại màng tế bào với thụ thể folate alpha. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy 65% mẫu sinh thiết u xương ác tính được phát hiện có biểu hiện RFC giảm, trong đó biểu hiện giảm thấp thường gặp hơn ở những bệnh nhân có đáp ứng mô học kém với hóa trị liệu. Một cách để vượt qua tình trạng kháng Methotrexate qua trung gian RFC là sử dụng một loại thuốc giống Methotrexate không cần RFC để vận chuyển. Trimetrexate kháng folate – do tính ưa mỡ của nó – không cần RFC để dòng tế bào đi vào và đã được thử nghiệm trong một nghiên cứu giai đoạn II trên những bệnh nhân bị u xương ác tính tái phát hoặc kháng trị. Pralatrexate kháng folate có ái lực cao hơn với RFC có thể bù đắp cho biểu hiện RFC thấp hơn.

1.3. Tăng vận chuyển thuốc ra ngoài

Chất vận chuyển thuốc ra ngoài là P-glycoprotein (P-gp) hoặc protein kháng thuốc đa trị liệu 1 (MDR1) còn được gọi là chất vận chuyển băng cassette liên kết ATP (ABC). Sự biểu hiện quá mức của chất này viết tắt ABCB1, đã được nghiên cứu rộng rãi liên quan đến tình trạng kháng hóa trị liệu ở bệnh sarcoma xương đối với Doxorubicin bằng cách chủ động vận chuyển thuốc ra khỏi tế bào sarcoma xương, do đó làm giảm tác dụng gây độc tế bào của thuốc.  Biểu hiện ABCB1 hoặc P-gp được điều chỉnh bởi nhiều con đường khác nhau, bao gồm PI3K/Akt, PTN/β-catenin và ERRα. Các con đường này ảnh hưởng đến biểu hiện P-gp thông qua các cơ chế phiên mã và sau phiên mã, như điều hòa miRNA. Việc ức chế P-gp hoặc các con đường điều hòa của nó có thể làm cho các tế bào ung thư nhạy cảm hơn với hóa trị liệu.

1.4. Thay đổi mục tiêu thuốc

Tác dụng gây độc tế bào của Doxorubicin chủ yếu dựa trên sự xen kẽ của nó với DNA và liên kết với Top2α (được mã hóa bởi TOP2A) trong các tế bào tăng sinh nhanh chóng để tạo thành phức hợp Top2-Doxorubicin-DNA, cuối cùng dẫn đến đứt gãy chuỗi DNA. Những thay đổi trong Top2 có thể ngăn cản tác dụng của Doxorubicin và gây ra tình trạng kháng thuốc hóa học. Các khối u có TOP2B khuếch đại có khả năng sống sót không biến cố tốt hơn, trong khi hủy TOP2B đưa đến khả năng sống sót không biến cố kém hơn. Mức mRNA Top2β thấp hơn được tìm thấy trong dòng tế bào kháng Doxorubicin so với dòng tế bào gốc của nó.

Mức độ biểu hiện DHFR cao đã được mô tả trong các dòng tế bào u xương ác tính kháng Methotrexate. Hiện tượng thiếu Rb chức năng có thể góp phần làm tăng hoạt động của DHFR trong các khối u u xương ác tính kháng Methotrexate. Một nghiên cứu cho thấy miR-215 làm giảm biểu hiện DHFR, nhưng việc biểu hiện quá mức miR-215 cũng làm tăng khả năng kháng Methotrexate ở các dòng tế bào ung thư xương. Sự khác biệt này được giải thích bởi thực tế là việc biểu hiện quá mức miR-215 dẫn đến ức chế tăng trưởng phụ thuộc p53 và các khối u tăng sinh thấp kháng thuốc gây độc tế bào đặc hiệu pha S, như Methotrexate. Nhắm mục tiêu vào p53 có thể là một cách khắc phục tình trạng kháng Methotrexate do thay đổi DHFR qua trung gian p53.

1.5. Chuyển hóa thuốc bị thay đổi  

Kháng hóa chất của sarcoma xương liên quan đến nhiều con đường chuyển hóa và quá trình tế bào. Các enzym cytochrome P450 (CYP) và glutathione S-transferase (GST) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển khả năng kháng hóa chất ở Sarcoma xương thông qua sự thay đổi chuyển hóa thuốc. Enzym cytochrome P450 CYP, đặc biệt là CYP1A2, CYP3A4 và CYP3A5, ảnh hưởng đến dược động học của thuốc hóa trị liệu bệnh sarcoma xương, trong đó CYP1A2 và CYP3A4 tác động tới Doxorubicin và CYP3A4 tác động tới Cisplatin và Methotrexate. Glutathione S-transferase (GST), đặc biệt là GSTP1khi biểu hiện tăng lên sẽ làm giảm sự đáp ứng của tế bào sarcoma xương với Doxorubicin và Cisplatin.

Các nhà nghiên cứu đã và đang tạo các phức hợp thuốc đa chức năng tích hợp các tác nhân hóa trị liệu với chất ức chế GST. Các phức hợp platinum (IV) chứa chất ức chế GST đã được phát triển để giải quyết tình trạng kháng Cisplatin trong điều trị sarcoma xương. Ketoconazole phá vỡ sự tương tác giữa PXR và HNF4α, làm giảm biểu hiện CYP3A4 và quá trình chuyển hóa các tác nhân hóa trị liệu, dẫn đến tăng nồng độ nội bào và tăng cường tác dụng gây độc tế bào.

1.6. Cơ chế tăng sửa chữa DNA

Thuốc hóa trị gây tổn thương DNA diệt tế bào ung thư, nhưng tế bào khối u có thể tăng cường các con đường sửa chữa DNA để chống lại điều trị. Sửa chữa cắt bỏ bazơ (BER) là một cơ chế sửa chữa DNA quan trọng giúp duy trì tính toàn vẹn của bộ gen. Ở bệnh sarcoma xương, con đường BER bao gồm nhiều bước: cắt bỏ bazơ, cắt sợi, xử lý đầu mút, lấp đầy khoảng trống và hàn kín vết khía, được thực hiện bởi nhiều loại enzyme khác nhau trong đó PARP1 (poly(ADP-ribose) polymerase 1)  đóng vai trò quan trọng trong con đường BER, nơi nó phát hiện các đứt gãy sợi đơn trong DNA và tuyển dụng các protein sửa chữa để tạo điều kiện cho việc sửa chữa tổn thương. PARP1 được coi là mục tiêu tiềm năng để khắc phục tình trạng kháng hóa trị, vì nó tăng cường sửa chữa các tế bào bị tổn thương DNA bằng cách tuyển dụng các protein phản ứng tổn thương DNA, chẳng hạn như γH2AX và BRCA1/2, có liên quan đến việc giảm tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân u xương ác tính. Các chất ức chế PARP như olaparib và talazoparib, đã cho thấy tiềm năng tăng cường hiệu quả của các tác nhân hóa trị như doxorubicin và temozolomide trong các tế bào sarcoma xương, giảm thiểu tình trạng kháng thuốc.

1.7. Kháng quá trình chết theo chương trình (kháng apoptosis)

Khả năng kháng apoptosis trong bệnh Sarcoma xương chủ yếu là do sự điều hòa bất thường của các con đường apoptosis. Cơ chế của khả năng kháng này là đột biến ở gen TP53 và biểu hiện quá mức protein chống apoptosis Bcl-2. Trong sarcoma xương, đột biến p53 R273H của TP53 có liên quan đến việc giảm biểu hiện procaspase-3 (PC-3), Methotrexate và Doxorubicin không hiệu quả trong việc gây chết theo chương trình. Họ protein Bcl-2, Bcl-xL có liên quan đến quá trình điều hòa apoptosis và biểu hiện quá mức protein chống apoptosis. Sự cân bằng giữa các protein ủng hộ apoptosis là Bax, và các protein chống apoptosis, chẳng hạn như Bcl-2, chủ yếu điều chỉnh con đường này. Sự biểu hiện quá mức của Bcl-2 dẫn đến ức chế hoạt hóa Caspase (là chất cần thiết cho việc thực hiện chương trình apoptosis), khi sử dụng các hợp chất diosmetin và 6-gingerol cho các tế bào sarcoma đã được báo cáo là có thể ức chế Bcl-2 và tăng cường biểu hiện Bax, quá trình chết theo chương trình được trở lại bình thường.

 1.8. Truyền tín hiệu

Vai trò của các con đường truyền tín hiệu nhiễu loạn trong việc tạo ra tình trạng kháng hóa trị ở bệnh sarcoma xương. Phân tích biểu hiện gen đã tiết lộ rằng các dòng tế bào u xương ác tính kháng hóa trị có biểu hiện cao hơn một số kinase so với các dòng không kháng. Các kinase này bao gồm FGFR1, MAP2K3, MAPK1, MAPK3 và PIC3C3. Việc sàng lọc các chất ức chế kinase có thể đã phát hiện ra rằng GDC0994 (nhắm mục tiêu vào con đường MAPK) và PD173074 (nhắm mục tiêu vào FGFR1) có thể làm giảm IC50 của cisplatin ở các dòng tế bào u xương ác tính kháng. Các thụ thể tyrosine kinase Her2 và VEGF được cho là có tiềm năng trở thành mục tiêu trong điều trị u xương ác tính hoặc di căn. Biểu hiện Her2 cao có liên quan đến đáp ứng mô học kém và kết quả kém và biểu hiện VEGF cao có liên quan đến khả năng sống sót không mắc bệnh và sống sót tổng thể kém hơn. Thuốc ức chế tyrosine kinase sorafenib nhắm vào các kinase bao gồm VEGF và đã được thử nghiệm cùng với thuốc ức chế mTOR everolimus ở những bệnh nhân bị sarcoma xương tái phát. Một phân tử khác có hoạt tính tyrosine kinase, IGF-1R, được phát hiện có biểu hiện cao trong u xương ác tính và biểu hiện cao này có liên quan đến bệnh di căn và tỷ lệ sống sót tổng thể kém. Một nghiên cứu cho thấy việc chặn IGF-1R bằng hợp chất tyrphostin (AG1024) cùng với Doxorubicin làm tăng cường ức chế tăng trưởng ở các dòng tế bào sarcoma xương nhiều hơn so với từng hợp chất riêng lẻ. Robatumumab, một kháng thể trung hòa hoàn toàn IGF-1R ở người, đã được thử nghiệm trong một nghiên cứu giai đoạn II trên những bệnh nhân bị sarcoma xương tái phát

1.9. Vi môi trường khối u (Tumor microenvironement: TME)   

Vi môi trường khối u cũng là vấn đề được quan tâm có liên quan đến kháng thuốc hóa trị. Bản chất không đồng nhất vốn có của khối u mô liên kết và sự tương tác phức tạp với vi môi trường khối u. Nhiều loại tế bào xen kẽ như tế bào tạo xương, tế bào hủy xương, nguyên bào sợi, tế bào miễn dịch, đại thực bào, tế bào mạch máu, tế bào gốc trung mô (MSC) và tế bào tiền thân tạo máu, cùng tồn tại trong xương đệm. Các thành viên khác của vi môi trường khối u là các tế bào miễn dịch. Sarcoma xương có một số biến đổi trong quá trình sửa chữa DNA, dẫn đến đột biến liên quan đến quá trình sinh ung thư, có thể tạo ra các kháng nguyên đột biến hấp dẫn các tế bào miễn dịch trong sarcoma xương. PD-L1 luôn biểu hiện ở mức thấp trong sarcoma xương và u sarcoma xương được gọi là “khối u lạnh”; tuy nhiên vẫn có các tế bào miễn dịch (tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+) có liên quan đến tiên lượng thuận lợi trong các nghiên cứu sarcoma xương. Exosome có nguồn gốc từ khối u có thể ức chế hoạt động của tế bào T và tế bào NK thông qua các con đường khác nhau, tạo điều kiện cho tế bào sarcoma xương thoát khỏi sự giám sát miễn dịch và kích hoạt các tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xương (MDSC).  Có nghiên cứu quan sát cho thấy những bệnh nhân có thâm nhiễm tế bào CD68+ trong mô sarcoma xương thường biểu hiện phản ứng kém với hóa trị tân bổ trợ. Các đại thực bào thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu và góp phần vào sự phát triển của tình trạng kháng hóa trị; Do đó việc xóa yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA) trong các đại thực bào đưa đến sự phát triển bình thường của mạch máu, làm giảm tình trạng thiếu oxy và làm tăng độ nhạy cảm với Cisplatin. Endostatin ức chế hoạt hóa con đường ERK1/p38 MAPK ức chế sự di chuyển của các tế bào nội mô.

Thiếu oxy vai trò của nhiễm toan, lactat và adenosine trong sarcoma xương và tình trạng kháng trị liệu. Sự hình thành mạch máu nghĩa là các vi mạch mới hình thành có hình thái thay đổi so với các mạch máu bình thường. Những bất thường này hoạt động như một rào cản sinh lý đối với việc cung cấp oxy, chất dinh dưỡng và liệu pháp chống khối u cho khối u đặc. Các yếu tố do thiếu oxy/HIF thúc đẩy bao gồm sự tạo ra và tích tụ adenosine trong không gian ngoại bào, nhiễm toan ngoại bào và làm tăng sự biểu hiện quá mức của VEGF và hoạt hóa VEGFR liên quan đến ức chế miễn dịch và đáp ứng liệu pháp chống sinh mạch. Nhiễm toan (pH ngoại bào 6,8) có tác dụng ức chế miễn dịch như ức chế hoạt động tăng sinh và gây độc tế bào của tế bào T NK và CD8+, tiết IFN- và làm giảm biểu hiện thụ thể tế bào T.

Dấu ấn miễn dịch 73(CD73) có vai trò là phân tử điểm kiểm tra ức chế miễn dịch, CD73 được biểu hiện quá mức trong nhiều khối u và thúc đẩy sự di chuyển tế bào, xâm lấn và kháng hóa trị liệu. Trong các dòng tế bào ung thư xương ở người, miR-16 gián tiếp điều hòa giảm biểu hiện CD73 và ức chế biểu hiện của các yếu tố phiên mã SMAD3 và SMAD4, cả hai đều liên quan đến biểu hiện CD73. Durvalumab (kháng thể đơn dòng kháng PD-L1) và oleclumab (kháng thể đơn dòng kháng CD73) đang được thử nghiệm trong thử nghiệm NCT04668300; nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân bị u xương ác tính.

1.10. Tế bào gốc ung thư

Tế bào gốc ung thư (CSC) đóng vai trò thiết yếu trong việc khởi phát và tiến triển của bệnh sarcoma xương và góp phần đáng kể vào tình trạng kháng hóa trị. Các tế bào này được đặc trưng bởi sự biểu hiện quá mức các ấn bao gồm OCT4, SOX2 và NANOG, có liên quan đến cơ chế gốc và kháng thuốc. Wang và cộng sự đã chứng minh rằng protein EID3 tăng cường các đặc điểm giống gốc của tế bào u xương thông qua việc kích hoạt con đường truyền tín hiệu PI3K-AKT. Việc nhắm mục tiêu vào CSC là một phương pháp điều trị không xâm lấn đầy hứa hẹn để cải thiện tình trạng kháng hóa chất ở bệnh nhân sarcoma xương.

2. Phương pháp tiếp cận y học cá nhân hóa

Phương pháp tiếp cận này tận dụng hồ sơ bộ gen, nhắm mục tiêu cụ thể cho bệnh nhân và dược lý di truyền để phát triển các phác đồ điều trị tùy chỉnh. Hồ sơ bộ gen của sarcoma xương đã tiết lộ tính không đồng nhất đáng kể giữa các bệnh nhân, làm nổi bật nhu cầu về các chiến lược điều trị cá nhân hóa. Giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) của khối u của bệnh nhân có thể xác định các thay đổi số lượng bản sao soma (SCNA) và sắp xếp lại cấu trúc có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Những phát hiện này có thể được sử dụng để xác định các mục tiêu điều trị cụ thể cho bệnh nhân. Phương pháp tiếp cận cá nhân hóa này nâng cao thành công của liệu pháp và giảm thiểu việc tiếp xúc không cần thiết với các phương pháp điều trị không hiệu quả.

Dược lý di truyền học đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu cách các biến thể di truyền ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và đáp ứng thuốc ở bệnh nhân sarcoma xương  Các nghiên cứu đã xác định được một số biến thể di truyền liên quan đến hiệu quả điều trị và độc tính của các tác nhân hóa trị liệu như Doxorubicin và Cisplatin.  Cụ thể các đa hình trong gen sửa chữa DNA và chuyển hóa thuốc có liên quan đến phản ứng điều trị và độc tính ở bệnh nhân sarcoma xương được hóa trị liệu MAP (Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin). Các nghiên cứu đã liên kết các biến thể ERCC2/XPD rs1799793 và ABCC2 rs2273697 với đáp ứng kém với hóa trị liệu, trong khi kiểu gen ERCC1 rs11615 CC có liên quan đến đáp ứng hóa trị liệu tốt hơn và cải thiện khả năng sống sót tổng thể. Các biến thể trong gen ABCC1, ABCC3 và SLC22A1 có liên quan đến tình trạng kháng thuốc và di căn. Việc xác định các dấu hiệu dược lý di truyền như vậy có thể giúp điều chỉnh phương pháp điều trị để cải thiện hiệu quả và giảm độc tính ở bệnh nhân sarcoma xương.  

3. Kết luận

Bệnh sarcoma xương còn tình trạng kháng hóa trị, nhưng với kết quả chữa khỏi lâu dài cho 70% bệnh nhân chắc chắn chứng minh rằng sarcoma xương dễ bị ảnh hưởng bởi hóa trị, việc đưa ra giả thuyết rằng các cơ chế cụ thể gây ra tình trạng kháng hóa chất có thể giải thích cho việc không chữa khỏi 30% bệnh nhân. Do đó, việc nhắm mục tiêu vào các cơ chế kháng thuốc này hứa hẹn sẽ giúp sarcoma xương kháng thuốc nhạy cảm hơn với các liệu pháp tiêu chuẩn. Các gen quyết định hiệu ứng hiệp đồng của các liệu pháp hóa trị sarcoma xương tiêu chuẩn. Vai trò của vi môi trường khối u và bằng chứng về hiệu quả của liệu pháp miễn dịch, tác động của thuốc gây độc tế bào lên vi môi trường khối u và hệ thống miễn dịch sẽ phải được tính đến khi kết hợp các liệu pháp điều hòa miễn dịch vào các phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Cuối cùng, việc xác định cẩn thận các phân nhóm bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung liệu pháp nhắm mục tiêu vào hóa trị liệu kết hợp tiêu chuẩn là một chìa khóa khác để cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư xương. Tất cả những điều trên hy vọng sẽ góp phần phá vỡ tình trạng trì trệ kéo dài hơn bốn thập kỷ qua đối với bệnh sarcoma xương

Tài liệu tham khảo

1. Guraustin S. Brar; Aidan A. Schmidt ; Logan R. Willams; Mark R. Wakefield ; Yujiang Fang. Osteosarcoma: current insights and advances Explor Target Antitumor Ther. 2025;6:1002324 DOI: https://doi.org/10.37349/etat.2025.1002324. Received: April 07, 2025 Accepted: May 28, 2025 Published: June 15, 2025
2. Brar GS, Schmidt AA, Willams LR, Wakefield MR, Fang Y. Osteosarcoma: current insights and advances. Explor Target Antitumor Ther. 2025;6:1002324. https://doi.org/10.37349/etat.2025.1002324
3. Dorian Yarih Garcia-Ortega; Sara Aileen Cabrera-Nieto; Marlid Cruz-Ramos, An overview of resistance to chemotherapy in osteosarcoma and future perspectives. Cancer Drug Resist 2022;5:762-93.10.20517/cdr.2022.18 | © The Author(s) 2022.
4. Jianjun Yuan, Yan Liu, Quang Zhang, Zhishuai Ren,Guang Li, Rong Tian; CircPRDM2 Contributes to Doxorubicin Resistance of Osteosarcoma by Elevating EZH2 via Sponging miR-760, Cancer Manag Res 2021 Jun 2;13:4433-4445.
5. Victoria L. Tippett; Luke Tattersall; Norain B. Ab Latif; Karan M. Shah; Michelle A. Lawson & Alison Gartland. The strategy and clinical relevance of in vitro models of MAP resistance in osteosarcoma: a systematic review Oncogenevolume 42, pages259–277 (2023)
6. Bolcaen J, Nair S, Driver CHS, Boshomane TMG, Ebenhan T, Vandevoorde C. Novel receptor tyrosine kinase pathway inhibitors for targeted radionuclide therapy of glioblastoma. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2021;14(7):626. https://doi.org/10.3390/ph14070626.
7. Wu C.-C., Beird H.C., Livingston J.A., Advani S., Mitra A., Cao S., Reuben A., Ingram D., Wang W.-L., Ju Z., et al. Immuno-genomic landscape of osteosarcoma. Nat. Commun. 2020;11:1008. doi: 10.1038/s41467-020-14646-w.
8. Heymann MF, Lézot F, Heymann D. The contribution of immune infiltrates and the local microenvironment in the pathogenesis of osteosarcoma. Cell Immunol. 2019;343:103711. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.10.011.
9. Kan W.-S., Zhao Z.-G., Ding F., Liu M., Ma D.-Z., Zheng C.-K. Association between P-Glycoprotein expression and response to chemotherapy in patients with osteosarcoma: A systematic and meta-analysis. J. Cancer Res. Ther. 2014;10:206. doi: 10.4103/0973-1482.145874. 

Tác giả: TS. BS Trần Văn Công – Bệnh viện Vinmec Times City

0