Nhồi máu não cấp do rung nhĩ – Thời điểm nào sử dụng thuốc chống đông là hợp lý?

2. Các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông sau nhồi máu não cấp hoặc TIA ở bệnh nhân rung nhĩ

Sự không chắc chắn về mặt lâm sàng trong các khuyến cáo vẫn còn tồn tại, từ kết quả của các nghiên cứu quan sát về việc điều trị chống đông sớm sau khi đột quỵ khởi phát đã thúc đẩy một số thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên:

2.1. Các khuyến cáo đã có

Trong khuyến cáo của Hội đột quỵ Châu âu (ESC) năm 2016, ở bệnh nhân nhồi máu não cấp hoặc TIA do rung nhĩ cần loại trừ xuất huyết nội sọ bằng CT scan hoặc MRI sọ não trước khi chỉ định thuốc chống đông. Với cơn TIA có thể chỉ định lại thuốc chống đông sau 1 ngày xảy ra biến cố, còn nhồi máu não cấp được phân tầng dựa vào mức độ nặng của đột quỵ thông qua thang điểm NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) và các tiêu chuẩn lâm sàng kèm theo để có căn cứ chỉ định thuốc chống đông phù hợp. Các tiêu chuẩn kèm theo bao gồm: vùng lõi nhồi máu, hình ảnh siêu âm tim có huyết khối nguy cơ tái phát thuyên tắc cao, can thiệp ngoại khoa các bệnh lý phối hợp của đường tiêu hóa, diễn tiến lâm sàng, tuổi và tình trạng kiểm soát huyết áp. Với NIHSS < 8 có thể chỉ định thuốc chống đông sau 3 ngày, NIHSS 8-15 chỉ định sau 6 ngày và NIHSS ≥ 16 chỉ định sau 12 ngày.

Khuyến cáo năm 2021 của Hội tim mạch – Hội đột quỵ Hoa kỳ, ở bệnh nhân TIA có nguyên nhân từ rung nhĩ không do van tim được chỉ định thuốc chống đông ngay sau khi xảy ra biến cố (khuyến cáo 2a). Với bệnh nhân nhồi máu não cấp có nguy cơ chuyển dạng xuất huyết thấp được chỉ định thuốc chống đông sau 2-14 ngày (khuyến cáo 2b). Rõ ràng là các mốc thời gian này chưa cụ thể và mức khuyến cáo chưa đủ mạnh để có thực hành lâm sàng phù hợp.

2.2. Nghiên cứu TIMING (Timing of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation)

Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, thiết kế theo tiêu chuẩn không thua kém, nhãn mở, có mù trong đánh giá nghiên cứu tại 34 đơn vị đột quỵ của Thụy Điển. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị sớm trong vòng 4 ngày sau biến cố và muộn từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 10. Tiêu chuẩn đánh giá là nhồi máu não tái phát, xuất huyết nội sọ có triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân tại thời điểm 90 ngày. Thời gian nghiên cứu từ tháng 4 năm 2017 đến tháng 12 năm 2020 với 888 bệnh nhân theo dõi ở nhóm điều trị sớm 450 bệnh nhân, nhóm điều trị muộn 438 bệnh nhân.

Kết quả nghiên cứu có 6,89% bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm ghi nhận các biến cố nhồi máu tái phát hoặc tử vong so với 8,68% ở nhóm điều trị muộn, đạt được tiêu chuẩn không thua kém với p = 0,004. Điều quan trong không ghi nhận các biến cố xuất huyết nội sọ có triệu chứng ở cả hai nhóm. Nghiên cứu đưa đến kết luận điều trị chống đông sớm (trong 4 ngày đầu) sau nhồi máu não cấp mang lại lợi ích và tính an toàn không thua kém việc trì hoãn điều trị (từ ngày thứ 5 – 10)

2.3. Nghiên cứu ELAN (Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation)

Nghiên cứu với 2032 trường hợp tại 103 trung tâm của 15 quốc gia trong đó có cộng đồng người Á – Úc. Là nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, công bố năm 2023, bệnh nhân được phân theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm điều trị sớm thuốc chống động sau nhồi máu não (trong vòng 48 giờ nếu đột quỵ nhẹ hoặc trung bình và sau 6-7 ngày nếu đột quỵ nặng) với nhóm điều trị muộn (sau 3-4 ngày nếu đột quỵ nhẹ, sau 6-7 ngày nếu đột quỵ trung bình và sau 12-14 ngày nếu đột quỵ nặng). Tiêu chuẩn đánh giá bao gồm nhồi máu não tái phát, thuyến tắc mạch hệ thống, xuất huyết nặng ngoại sọ, xuất huyết nội sọ có triệu chứng và tử vong do nguyên nhân mạch máu trong vòng 30 ngày sau biến cố. Tiêu chuẩn thứ phát được đánh giá sau 30 ngày và 90 ngày.

Mức độ nặng của đột quỵ dựa vào hình ảnh học sọ não, với những lõi tổn thương nhỏ ≤ 1,5 cm được phân loại mức độ nhẹ, tổn thương của 1 phân nhánh mạch máu nội sọ mức độ trung bình và tổn thương từ 2 phân nhánh hoặc 1 nhánh mạch máu nội sọ là mức độ nặng (theo hình ảnh minh họa)

Hình 1. Phân loại mức độ nặng của đột quỵ dựa vào hình ảnh học theo nghiên cứu ELAN
(màu đỏ thể hiện vùng lõi nhồi máu não)

Kết quả nghiên cứu cho thấy các tiêu chuẩn đánh giá đều tốt hơn ở nhóm được điều trị chống động sớm, các biến cố xảy ra ở nhóm điều trị sớm 2,9% so với nhóm điều trị muộn 4,1% với điểm nguy cơ 1,18 điểm phần trăm (khoản tin cậy 95%: -2,84 – 0,47). Các phân tích hậu kiểm cũng cho thấy hiệu quả điều trị sớm không khác nhau giữa các nhóm đột quỵ nhẹ, vừa hay nặng theo phân loại trên. Kết luận của nghiên cứu: Điều trị sớm không liên quan đến tỷ lệ cao hơn các tác dụng phụ, đặc biệt là xuất huyết nội sọ có triệu chứng đối với bất kỳ kích thước nhồi máu nào, bao gồm cả đột quỵ nặng.

2.4. Nghiên cứu OPTIMAS (Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation)

Đây là nghiên cứu RCT, đa trung tâm, mù trong đánh giá kết quả tại 100 bệnh viện của Anh quốc và được công bố năm 2024. Các đối tượng nghiên cứu được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm điều trị sớm (≤ 4 ngày từ thời điểm khởi phát đột quỵ) và điều trị muộn (7-14 ngày sau khởi phát), được thiết kế theo tiêu chuẩn đánh giá không thua kém. Tiêu chuẩn đánh giá bao gồm nhồi máu não tái phát, xuất huyết nội sọ có triệu chứng, đột quỵ không phân loại hoặc thuyên tắc mạch hệ thống sau biến cố 90 ngày.

Kết quả nghiên cứu cho thấy các tiêu chuẩn đánh giá không khác nhau giữa hai nhóm điều trị:

Hình 2. Biểu đồ thể hiện kết quả nghiên cứu OPTIMAS

Nghiên cứu kết luận: Bắt đầu dùng thuốc chống đông máu sớm trong vòng 4 ngày sau nhồi máu não do rung nhĩ không kém so với bắt đầu điều trị muộn.

Sau công bố của nghiên cứu OPTIMAS, phân tích gộp CATALYST (2024) về lợi ích của điều trị chống đông sớm sau nhồi máu não do rung nhĩ được tiến hành đã khẳng định: khởi phát điều trị chống đông sớm đã giảm nguy cơ nhồi máu não tái phát có ý nghĩa (p = 0,03) và không làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ có triệu chứng (p = 0,79) tại thời điểm 30 ngày sau biến cố.

3. Thực hành lâm sàng trong thế giới thực

Từ những nghiên cứu trên cho thấy lợi ích của điều trị chống đông sớm sau nhồi máu não do rung nhĩ là cần thiết, tuy nhiên tính chất cá thể hóa của người bệnh trong thế giới thực khác với những tiêu chuẩn được chọn lựa trong các nghiên cứu, đòi hỏi quá trình thực hành lâm sàng cần cân nhắc giữa lợi ích dự phòng thuyết tắc huyết khối với nguy cơ xuất huyết.

Các yếu tố xem xét khi quyết định khởi trị thuốc chống đông sau nhồi máu não bao gồm: tuổi, bệnh lý kèm theo, chức năng gan thận, chức năng đông máu, hình ảnh học nhu mô não và tình trạng kiểm soát huyết áp trên bệnh nhân.

Trong lâm sàng hằng ngày chúng tôi thực hành theo nghiên cứu ELAN dựa trên cá thể hóa người bệnh với các yếu tố nêu trên, đây là một nghiên cứu có cộng đồng người Á – Úc, đồng thời cũng có những tiêu chuẩn lượng giá mức độ nặng theo hình ảnh học sẽ đảm bảo tính an toàn của điều trị, giảm thiểu xuất huyết thứ phát. Song song đó việc chọn lựa loại thuốc chống đông và liều lượng phù hợp theo từng đối tượng người bệnh cũng giúp góp phần thành công cho điều trị. Thuốc chống đông đường uống không phải kháng vitamin k (NOAC) là lựa chọn ưu tiên ở người bệnh rung nhĩ không do van tim, Dabigatran ưu thế khi có chế phẩm thuốc đối kháng (Idarucizumab) thuận lợi khi xử trí với tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch trong những lần nhồi máu não tái phát về sau, Rivaroxaban thuận lợi khi chỉ dung liều một lần trong ngày, Apixaban và Edoxaban phù hợp với đối tượng người cao tuổi có nguy cơ xuất huyết cao.

Ở đối tượng người cao tuổi, đa bệnh kèm thật sự rất cẩn trọng để quyết định điều trị chống đông sớm. Tình trạng huyết áp phải thật sự được kiểm soát tốt và ổn định trước khi điều trị, hình ảnh cộng hưởng từ sọ não với xung SWI/T2^* khá nhạy để phát hiện những tổn thương chuyển dạng xuất huyết mà đôi lúc CT scan không ghi nhận được, những điều này sẽ giúp đưa ra lựa chọn điều trị an toàn cho người bệnh.

Khởi trị chống đông muộn với những trường hợp có xuất huyết nhu mô hoặc dưới nhện, nhiều vi xuất huyết hoặc bệnh não thoái hóa dạng bột amyloid kèm theo.

Một vấn đề tiên quyết liên quan đến quy trình xử trí nhồi máu não cấp góp phần quan trọng vào chỉ định điều trị chống đông sớm dự phòng tái phát là bệnh nhân đến sớm, được xử trí kịp thời tái thông sớm và thủ thuật can thiệp an toàn. Bệnh nhân sẽ có cơ hội phục hồi khiếm khuyết thần kinh và tránh phải rơi vào tình thế phải điều trị chống động muộn, tránh biến chứng và tái phát.

4. Kết luận

– Điều trị chống đông sớm sau nhồi máu não cấp có nguyên nhân rung nhĩ không do van tim là xu thế ưu tiên hiện tại nhằm dự phòng tái phát sớm.

– Quy trình tiếp cận thực hành lâm sàng bao gồm:

          + Bệnh nhân được phát hiện đột quỵ, tiếp cận điều trị cấp sớm, tái thông sớm và thủ thuật can thiệp an toàn.

          + Đánh giá hình ảnh học sọ não bằng CT scan hoặc MRI từ 24 – 48 giờ sau điều trị cấp để quyết định điều trị. Hình ảnh học cho lượng giá mức độ nặng của nhồi máu não để xác định thời điểm tái khởi trị chống đông: với những lõi tổn thương nhỏ ≤ 1,5 cm được phân loại mức độ nhẹ, tổn thương của 1 phân nhánh mạch máu nội sọ mức độ trung bình và tổn thương từ 2 phân nhánh hoặc 1 nhánh mạch máu nội sọ là mức độ nặng.

          + Đánh giá bệnh nhân và lựa chọn thuốc điều trị phù hợp để khởi phát sớm, kiểm soát các yếu tố tăng nguy cơ xuất huyết. Các yếu tố đánh giá để khởi phát điều trị bao gồm: tuổi, bệnh lý kèm theo, chức năng gan thận, chức năng đông máu, hình ảnh học nhu mô não và tình trạng kiểm soát huyết áp trong thời gian điều trị.

          + Loại trừ những trường hợp khởi trị chống đông muộn: có xuất huyết nhu mô hoặc dưới nhện, nhiều vi xuất huyết hoặc bệnh não thoái hóa dạng bột amyloid kèm theo.

          + Cá thể hóa điều trị là quan trọng, mốc thời gian điều trị sớm thuốc chống đông sau nhồi máu não: trong vòng 48 giờ nếu đột quỵ nhẹ hoặc trung bình và sau 6-7 ngày nếu đột quỵ nặng (xét theo tiêu chuẩn của nghiên cứu ELAN)

          + Theo dõi sau khởi trị bằng lâm sàng và hình ảnh học để phát hiện kịp thời các biến chứng và xử trí kịp thời.

Tài liệu tham khảo

1. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx039
2. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000375
3. Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study https://doi.org/10.1161/circulationaha.122.060666
4. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. for the ELAN Investigators. Published May 24, 2023. N Engl J Med 2023;388:2411-2421. DOI: 10.1056/NEJMoa2303048. https://www.nejm.org/toc/nejm/388/26
5. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(24)02197-4

Tác giả: BS CKII. Võ Đăng Nhật – Khoa Thần kinh – Đột quỵ, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Đà Nẵng

0