Xét nghiệm di truyền với bệnh Tăng cholesterol tính chất gia đình (Familial hypercholesterolemia): Quá khứ, hiện tại và tương lai.

Tổng hợp và lược dịch bởi: TS. Trần Thị Thanh Huyền, Khối Di truyền Y học, Trung tâm Công nghệ cao Vinmec

Ngày nay chúng ta biết rằng FH là bệnh đơn gen, di truyền trội, gây ra bởi các biến thể gây bệnh của 3 gen (APOB / PCSK9 / APOE). Chúng ta cũng biết rõ rằng tăng nồng độ LDL-C (“Cholesterol xấu”) trong huyết tương và nguy cơ mắc bệnh mạch vành ở độ tuổi sớm (trước 45 tuổi ở nam giới và trước 55 tuổi ở nữ giới)  (Premature coronary heart disease, viết tắt là PCAD) là khác nhau tùy vị trí của biến thể di truyền. Ở thời điểm hiện tại, giải trình tự thế hệ 2 (giải trình tự tất cả các exon của các gen liên quan đến FH và thực hiện nhiều mẫu trên một lần xét nghiệm) cho phép tăng tốc độ kết quả xét nghiệm và giảm chi phí. Tiến bộ công nghệ này đã cho phép không chỉ xác định các biến thể (đột biến) gây FH mà còn cho phép nhận biết được các biến thể chưa rõ ý nghĩa lâm sàng hoặc lành tính. Việc xác định được biến thể gây FH ở cá thể mang bệnh đầu tiên sẽ là chỉ điểm nhanh và rõ ràng cho các thành viên còn lại của gia đình. Khoảng 20-40% bệnh nhân FH có thể hiện triệu chứng mang một biến thể gây bệnh FH. Với kiến thức cập nhật, chúng ta hiểu rõ rằng nếu một bệnh nhân bị bệnh không phải nguyên nhân đơn gen, thì khả năng kiểu hình là do nguyên nhân từ đa gen (1). So với người mắc bệnh do nguyên nhân đơn gen, người mắc bệnh do đa gen có nguy cơ mắc bệnh mạch vành thấp hơn đáng kể (2). Việc sử dụng các phương pháp chẩn đoán di truyền phân tử để phân biệt đặc tính di truyền của FH là một ví dụ điển hình về lợi ích của y học chính xác hoặc y học cá thể hóa. 

Từ khóa: monogenic; polygenic; LDL-C; SNP score; variants of unknown significance; clinical utility; coronary heart disease; next-generation sequencing; index case; LDLR

1. Tóm lược quá trình tìm hiểu nguyên nhân di truyền của FH

Kể từ khi phát hiện được đột biến trên gen mã hóa thụ thể LDL (LDLR) là nguyên nhân gây ra FH năm 1983, các đột biến gây bệnh trên gene APOB, PCSK9, APOE cũng được biết đến là nguyên nhân gây bệnh (di truyền trội) với bệnh FH. Đối với gen LDLR, trên 2300 biến thể đã được báo cáo. Các chủng tộc khác nhau có một số biến thể đặc trưng (3). 

Kiến thức này cho phép mở ra hướng mới trong chẩn đoán phân tử nhằm làm rõ các đặc điểm còn chưa sáng tỏ của FH và chứng minh rằng các cá thể biểu hiện FH mang các đột biến gen và rất khác biệt với các cá thể tăng cholesterol do nguyên nhân môi trường hoặc các yếu tố đa gen. 

Phương pháp xét nghiệm đầu tiên được sử dụng để phân biệt các biến thể trên LDLR là phân tích liên kết (cosegregation) các biến thể thường xuất hiện ở một vị trí cụ thể trên gen LDLR, nhưng sau đó phương pháp này được thay thế bằng phương pháp sàng lọc nhanh hơn cho tất cả các biến thể trên các exons của LDLR; tiếp theo là giải trình tự Sanger (4, 5, 6). 

Một trong những phát hiện quan trọng nhất về FH nổi lên từ các nghiên cứu giải trình tự thế hệ 2 (NGS), xác định tỷ lệ người mang biến thể gây FH là ∼1/250 ở người da trắng trên toàn thế giới. Trong khi đó, tần suất người mắc FH được công bố tại các ấn bản giáo khoa là 1/500. Như vậy, kiến thức mới này về cơ bản đã tăng gấp đôi số bệnh nhân FH được dự đoán là tồn tại và nhấn mạnh giá trị kinh tế lâm sàng và sức khỏe của việc xét nghiệm người thân, để xác định các cá nhân ở độ tuổi trẻ, cung cấp cho họ lối sống phù hợp và liệu pháp hạ lipid máu (LLT) để giảm nguy cơ mắc bệnh mạch vành sớm (CHD) trong tương lai. Quá trình này được gọi là xét nghiệm tầng (CT) và đã dẫn đến việc xác định hàng ngàn cá nhân chưa được chẩn đoán trước đây mắc FH. Những người này tiếp theo có thể được cung cấp lời khuyên về lối sống phù hợp và định hướng điều trị hạ lipid máu (7).  

Tại Vương quốc Anh, kế hoạch dài hạn của Hệ thống Y tế Quốc gia 2019 cam kết tìm và cung cấp phương pháp điều trị cho 25% số bệnh nhân FH dự đoán vào năm 2023 (https://www.longtermplan.nhs.uk/). Xét nghiệm DNA trong các trường hợp chỉ số với chẩn đoán lâm sàng FH và CT của người thân của họ đối với biến thể gia đình là yếu tố cốt lõi trong các chương trình tầm soát để tìm ra những cá nhân mang đột biến gây bệnh trước khi họ bắt đầu tiến triển bệnh mạch vành.

2. Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán FH

Trước đây, phương pháp chẩn đoán đầu tiên sử dụng kỹ thuật RFLP (tạm dịch là phân tích đa hình chiều dài của các phân đoạn DNA). Phương pháp này về cơ bản sử dụng enzyme giới hạn ở vị trí gen gây bệnh, và đòi hỏi người mang bệnh có kiểu gen dị hợp. Các phương pháp tiếp theo bao gồm Southern blot (phát hiện thêm/mất đoạn gen), PCR (phát hiện mất đoạn nhanh, chi phí thấp, sàng lọc được nhiều mẫu và so sánh đặc điểm của các cá thể mang biến dị khác nhau).Để hỗ trợ xét nghiệm ban đầu nhanh chóng, một số phương pháp dựa trên ktx thuật PCR được sử dụng để phát hiện các đột biến phổ biến trong dân số. Tại Anh, việc chẩn đoán nhạnh được thực hiện đầu tiên bằng phương pháp multiplex PCR phát hiện khoảng 12 đột biến trên gen LDLR và đột biến APOB c.10580G>A, p.(Arg3527Gln). Phương pháp đơn giản và giá thành thấp này mang lại lợi ích tức thì cho bệnh nhân có kết quả dương tính. Tuy nhiên với bệnh nhân có kết quả âm tính, việc phân tích bao quát hơn đòi hỏi nhiều phương pháp phức tạp và tốn thời gian (thường là vài tháng) để hoàn thành như SSCP hoặc dHPLC và cần giải trình tự Sanger hoặc MLPA. Sau này, khi giá thành giải trình tự giảm hơn nữa, Giải trình tự Sanger hoặc MLPA (khảo sát nhiều exons; dựa trên các probes và điện di mao quản để đánh giá mất đoạn dị hợp tử) được áp dụng phổ biến hơn và dần thay thế các phương pháp dài hơi như SSCP hoặc dHPLC (5, 6, 8). 

Ngày nay áp dụng giải trình tự thế hệ 2 (NGS) và các phương pháp sinh tin phân tích bản sao (CNV) thay thế rộng rãi các phương pháp cũ. NGS cho phép so sánh độ sâu của số liệu trình tự trên mỗi một exon của từng mẫu phân tích, cho phép phát hiện phần lớn các thêm/mất đoạn tập trung tại vùng 1 -8 và 12 ở vùng không mã hóa đầu 3’. Thú vị hơn, một bện nhân có kiểu hình FH và đáp ứng kém với Statin đã được báo cáo có phần nhân đôi vùng gen PCSK9 (duplication), dẫn đến biểu hiện triệu chứng FH rất rõ rệt bao gồm nồng độ protein PCRSK9 huyết tương cao hơn và sự phân hủy LDLR cao hơn ở gan (3).  Các phòng thí nghiệm chẩn đoán DNA hiện đã phát triển các phương pháp xét nghiệm sử dụng công nghệ NGS, trong đó giải trình tự đồng thời tất cả các vùng mã hóa protein cho tất cả bốn gen gây FH di truyền trội đã biết và gen LDLRAP1 di truyền lặn, và phân tích nhiều mẫu cùng một lúc (9, 10, 11). NGS cho phép tăng phát hiện các biến thể, bao gồm cả biến thể đã được biết ý nghĩa lâm sàng rõ rệt và những biến thể chưa rõ ý nghĩa (VUS), do đó cũng tạo ra các vấn đề khá hóc búa về phiên giải kết quả và đưa ra nhận định chẩn đoán (11). 

3. Cơ sở dữ liệu đột biến liên quan đến FH

Khi ngày càng có nhiều quốc gia thành lập các phòng thí nghiệm chẩn đoán phân tử để xét nghiệm FH và khi xét nghiệm FH thương mại đã phát triển, số lượng báo cáo được công bố về các biến thể gây ra FH đã tăng lên đáng kể. 

University College London đã thiết lập một cơ sở dữ liệu đột biến LDLR vào năm 1998 (12) với các bản cập nhật thường xuyên kể từ đó. Phân tích các biến thể được báo cáo trên toàn thế giới đã xác định rằng LDLR exon 4 là một “hot spot” cho những thay đổi gây bệnh, với nhiều biến thể được báo cáo so với bất kỳ exon đơn lẻ nào khác (13). Exon này mã hóa protein quan trọng (7-finger repeat motifs) liên quan đến liên kết LDL (14), điều này cho thấy rằng bất kỳ đột biến sai lầm nào làm thay đổi cấu trúc của phần protein này đều có thể gây bệnh. Một trong những vấn đề chính trong việc quản lý một cơ sở dữ liệu như vậy là phải có sự đồng thuận về phiên mã và danh pháp chính xác để báo cáo DNA hoặc dự đoán sự thay đổi protein. Một vấn đề khác là tìm ra sự thay đổi DNA ở bệnh nhân FH không chứng minh rằng sự thay đổi đó thực sự là nguyên nhân gây ra FH. Năm 2015, ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) đã công bố hướng dẫn phân loại các biến thể (15), với năm loại để phân loại biến thể: lành tính, có khả năng lành tính, các biến thể không rõ ý nghĩa (VUS), có khả năng gây bệnh và gây bệnh. Cơ sở dữ liệu biến thể LDLR được cập nhật gần đây với các biến thể được phân loại theo các hướng dẫn này có thể được truy cập qua http://databases.lovd.nl/shared/genes/LDLR . Mặc dù 93% các biến thể LDLR trong bản nâng cấp cơ sở dữ liệu hiện tại đã được phân loại khả năng gây bệnh, ∼7% không thể được phân loại với dữ liệu có sẵn và vẫn là VUS. Gần đây, ClinVar đã công bố các tiêu chí LDLR cụ thể (16), và là cơ sở dữ liệu cực kỳ hữu ích, giúp các phòng thí nghiệm đưa ra quyết định thống nhất về việc liệu một biến thể mới có gây bệnh hay không.

4. Ứng dụng lâm sàng của chẩn đoán đơn gen gây FH

Khi một cá nhân có chẩn đoán lâm sàng về FH được phát hiện mang một biến thể gây ra FH, điều này tạo ra chẩn đoán dựa trên DNA xác định về FH đơn gen . Tất cả các hướng dẫn gần đây về quản lý FH đều công nhận tiện ích của chẩn đoán xác nhận DNA. Ở những bệnh nhân mang biến thể đơn gen, thành viên gia đình khuyến cáo xét nghiệm chẩn đoán dựa trên biến thể đã xác định của người mang bệnh. Các đối tượng được xác định mang biến thể gây bệnh được điều trị LLT để giảm nguy cơ mắc bệnh mạch vành. Việc xét nghiệm người thân của bệnh nhân FH đã được báo cáo khả thi và hiệu quả kinh tế ở nhiều quốc gia (17). 

5. Điểm số đánh giá nguy cơ LDL-C (PRS – polygenic risk score)

Tỷ lệ những người có chẩn đoán lâm sàng về FH được phát hiện mang biến thể gây FH tất nhiên phụ thuộc rất nhiều vào các tiêu chí lựa chọn chính xác đang được sử dụng. Trong khi ở những người có nghi ngờ lâm sàng cao nhất về FH (Simon Broome DFH hoặc điểm Mạng lưới Phòng khám Lipid Hà Lan >8) từ 40 đến 80% có nguyên nhân đơn gen, ở những người có nghi ngờ lâm sàng thấp hơn, tỷ lệ phát hiện thường là 20-30% (18, 19, 20). Với việc giảm chi phí NGS, việc chỉ chọn những cá nhân có xác suất mang biến thể gây FH cao nhất trở nên ít quan trọng hơn, vì việc xác định nguyên nhân đơn gen ở một cá nhân có điểm thấp rất hữu ích về mặt lâm sàng để quản lý điều trị và xét nghiệm người thân. Ở những bệnh nhân có FH lâm sàng nhưng không tìm thấy biến thể gây FH, cần xem xét nguyên nhân đa gen vì đồng di truyền của LDL-C cao hơn trung bình sẽ làm tăng biến thể di truyền (SNP). Điều này có thể được xác định bằng cách sử dụng 12-SNP”LDL-SNP score” để đưa ra chỉ số nguy cơ đa gen. Dữ liệu nghiên cứu tại Anh (và trong các hợp tác quốc tế) cho thấy rằng trong hơn 80% những người được chẩn đoán lâm sàng về FH nhưng không có nguyên nhân đơn gen, yếu tố đa gen là nguyên nhân chính gây tăng cholesterol máu (21). Hiện có bằng chứng ngày càng tăng về việc sử dụng PRS vào báo cáo chẩn đoán của những người không tìm thấy biến thể gây FH. Đối với bác sĩ lâm sàng, những bệnh nhân có PRS lớn (decile 8), nên xem xét rằng, do gánh nặng di truyền cao, và do đó nguy cơ cao với tăng LDL-C và phát triển bệnh mạch vành, do đó cần xem xét điều trị chuyên sâu. Bệnh nhân có PRS lớn cũng có nhiều khả năng chấp nhận điều trị loạn lipid máu với statin và ít có khả năng theo đuổi những nỗ lực lâu dài nhưng vô ích chỉ bằng các biện pháp ăn kiêng và lối sống. Cuối cùng, đối với những người có FH lâm sàng và cả nguyên nhân đơn gen và điểm đa gen cao, có bằng chứng cho thấy có nguy cơ bệnh mạch vành cao hơn những người có FH đơn gen và điểm thấp đa gen thấp. 

6. Triển vọng tương lai

Mặc dù CT đã được sử dụng rất hiệu quả ở Hà Lan (22) và đã được chứng minh là có hiệu quả chi phí cao bằng cách sử dụng mô hình kinh tế (23), nhưng điều này vẫn chưa được phổ biến rộng rãi ở nhiều quốc gia (24). Ngoài sự do dự của các thành viên trong gia đình khi chấp nhận xét nghiệm DNA (25), các rào cản chính đối với việc này là thiếu các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được đào tạo (tức là y tá FH) để thực hiện việc xây dựng phả hệ cần thiết, cộng với các khó khăn liên hệ với người thân (đặc biệt là những người sống ở xa) để có được sự đồng ý của xét nghiệm di truyền và vận chuyển mẫu máu. Các chương trình xét nghiệm cần được tài trợ và đòi hỏi một nỗ lực phối hợp từ các tổ chức lâm sàng địa phương, và các nhóm bệnh nhân. Nâng cao nhận thức cộng đồng và chuyên môn về y học di truyền và y học chính xác là điều cần thiết để thuyết phục các nhà tài trợ rằng đầu tư ngắn hạn cho quá trình này là tiết kiệm chi phí trong dài hạn, giảm thiểu gánh nặng bệnh tật liên quan khi ngăn chặn được tiến triển bệnh tim mạch. 

Các chỉ số mở rộng khác như Lp(a) cần được xem xét để hỗ trợ chăm sóc bệnh nhân FH. Ngoài việc mở rộng chỉ số đánh giá cần xem xét tính khả thi trong việc xét nghiệm ở trẻ em đặcbiệt là khi các yếu tố đạo đức được chấp thuận cho phép xét nghiệm WES/WGS ở trẻ sơ sinh. Các vấn đề về phát hiện các đột biến gây bệnh không liên quan đến FH cũng cần được cân nhắc khi báo cáo và định hướng điều trị và tư vấn cho bệnh nhân một cách phù hợp. 

7. Kết luận

Kể từ khi xác định gen LDLR vào năm 1983 và chứng minh rằng các biến thể gây bệnh trong gen này gây ra FH, các tiến bộ vượt bậc trong kỹ thuật di truyền đã cho phép phát triển các phương pháp nhanh chóng, nhạy và chi phí hợp lý để xác định nguyên nhân phân tử cơ bản của kiểu hình FH ở một cá nhân. Tỷ lệ mắc FH ước tính trong dân số da trắng là 1/250 cá nhân và mặc dù dữ liệu còn hạn chế với các chủng tộc khác, nhưng nếu tỷ lệ lưu hành tương tự ở tất cả các nhóm dân tộc, có thể có tới 31 triệu cá thể mang biến thể FH trên toàn thế giới. Mặc dù tất cả bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng FH cần quản lý yếu tố nguy cơ cholesterol và CHD, việc xác định được người mang đột biến đơn gen sẽ xác định được mức độ nguy cơ xơ vữa động mạch cao hơn, từ đó có cơ sở để điều trị giảm LDL-C chuyên sâu và tích cực hơn. Ngược lại, ở những người không có nguyên nhân đơn gen cho kiểu hình tăng lipid, ước tính nguy cơ CHD của họ bằng cách sử dụng các thuật toán tính điểm số nguy cơ cũng mang lại lợi ích quản lý chăm sóc sức khỏe. Việc sử dụng thông tin di truyền để phân tầng nguy cơ bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng FH là một ví dụ mô hình của ứng dụng di truyền trong y học chính xác (26).

Tài liệu tham khảo:

1. Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A, Tu JV. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017 Sep 1;7(9):e016461. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016461. PMID: 28864697; PMCID: PMC5588988.
2. Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, van Leeuwen EM, Natarajan P, Emdin CA, Bick AG, Morrison AC, Brody JA, Gupta N, Nomura A, Kessler T, Duga S, Bis JC, van Duijn CM, Cupples LA, Psaty B, Rader DJ, Danesh J, Schunkert H, McPherson R, Farrall M, Watkins H, Lander E, Wilson JG, Correa A, Boerwinkle E, Merlini PA, Ardissino D, Saleheen D, Gabriel S, Kathiresan S. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016 Jun 7;67(22):2578-89. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520. Epub 2016 Apr 3. PMID: 27050191; PMCID: PMC5405769.
3. Iacocca MA, Chora JR, Carrié A, Freiberger T, Leigh SE, Defesche JC, Kurtz CL, DiStefano MT, Santos RD, Humphries SE, Mata P, Jannes CE, Hooper AJ, Wilemon KA, Benlian P, O’Connor R, Garcia J, Wand H, Tichy L, Sijbrands EJ, Hegele RA, Bourbon M, Knowles JW; ClinGen FH Variant Curation Expert Panel. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants. Hum Mutat. 2018 Nov;39(11):1631-1640. doi: 10.1002/humu.23634. PMID: 30311388; PMCID: PMC6206854.
4. Humphries SE, Kessling AM, Horsthemke B, Donald JA, Seed M, Jowett N, Holm M, Galton DJ, Wynn V, Williamson R. A common DNA polymorphism of the low-density lipoprotein (LDL) receptor gene and its use in diagnosis. Lancet. 1985 May 4;1(8436):1003-5. doi: 10.1016/s0140-6736(85)91611-3. PMID: 2859461.
5. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM, Repo P, Kanninen T, Kontula K. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Nov;17(11):3127-38. doi: 10.1161/01.atv.17.11.3127. PMID: 9409302.
6. Jensen HK, Jensen LG, Hansen PS, Faergeman O, Gregersen N. High sensitivity of the single-strand conformation polymorphism method for detecting sequence variations in the low-density lipoprotein receptor gene validated by DNA sequencing. Clin Chem. 1996 Aug;42(8 Pt 1):1140-6. PMID: 8697568.
7. Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A, Tu JV. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017 Sep 1;7(9):e016461. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016461. PMID: 28864697; PMCID: PMC5588988.
8. Aalto-Setälä K, Helve E, Kovanen PT, Kontula K. Finnish type of low density lipoprotein receptor gene mutation (FH-Helsinki) deletes exons encoding the carboxy-terminal part of the receptor and creates an internalization-defective phenotype. J Clin Invest. 1989 Aug;84(2):499-505. doi: 10.1172/JCI114192. PMID: 2760198; PMCID: PMC548909.
9. Hinchcliffe M, Le H, Fimmel A, Molloy L, Freeman L, Sullivan D, Trent RJ. Diagnostic validation of a familial hypercholesterolaemia cohort provides a model for using targeted next generation DNA sequencing in the clinical setting. Pathology. 2014 Jan;46(1):60-8. doi: 10.1097/PAT.0000000000000026. PMID: 24300713.
10. Norsworthy PJ, Vandrovcova J, Thomas ER, Campbell A, Kerr SM, Biggs J, Game L, Soutar AK, Smith BH, Dominiczak AF, Porteous DJ, Morris AD, Scotland G, Aitman TJ. Targeted genetic testing for familial hypercholesterolaemia using next generation sequencing: a population-based study. BMC Med Genet. 2014 Jun 23;15:70. doi: 10.1186/1471-2350-15-70. PMID: 24956927; PMCID: PMC4083361.
11. Huijgen R, Kindt I, Defesche JC, Kastelein JJ. Cardiovascular risk in relation to functionality of sequence variants in the gene coding for the low-density lipoprotein receptor: a study among 29,365 individuals tested for 64 specific low-density lipoprotein-receptor sequence variants. Eur Heart J. 2012 Sep;33(18):2325-30. doi: 10.1093/eurheartj/ehs038. Epub 2012 Mar 4. PMID: 22390909.
12. Wilson DJ, Gahan M, Haddad L, Heath K, Whittall RA, Williams RR, Humphries SE, Day IN. A World Wide Web site for low-density lipoprotein receptor gene mutations in familial hypercholesterolemia: sequence-based, tabular, and direct submission data handling. Am J Cardiol. 1998 Jun 15;81(12):1509-11. doi: 10.1016/s0002-9149(98)00215-x. PMID: 9645910.
13. Esser V, Limbird LE, Brown MS, Goldstein JL, Russell DW. Mutational analysis of the ligand binding domain of the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem. 1988 Sep 15;263(26):13282-90. PMID: 3417658.
14. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat. 1992;1(6):445-66. doi: 10.1002/humu.1380010602. PMID: 1301956.
15. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25741868; PMCID: PMC4544753.
16. Chora JR, Iacocca MA, Tichý L, Wand H, Kurtz CL, Zimmermann H, Leon A, Williams M, Humphries SE, Hooper AJ, Trinder M, Brunham LR, Costa Pereira A, Jannes CE, Chen M, Chonis J, Wang J, Kim S, Johnston T, Soucek P, Kramarek M, Leigh SE, Carrié A, Sijbrands EJ, Hegele RA, Freiberger T, Knowles JW, Bourbon M; ClinGen Familial Hypercholesterolemia Expert Panel. The Clinical Genome Resource (ClinGen) Familial Hypercholesterolemia Variant Curation Expert Panel consensus guidelines for LDLR variant classification. Genet Med. 2022 Feb;24(2):293-306. doi: 10.1016/j.gim.2021.09.012. Epub 2021 Nov 30. PMID: 34906454.
17. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ; International Familial Hypercholesterolemia Foundation. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Eur J Prev Cardiol. 2015 Jul;22(7):849-54. doi: 10.1177/2047487314533218. Epub 2014 Apr 28. PMID: 24776375.
18. Taylor A, Wang D, Patel K, Whittall R, Wood G, Farrer M, Neely RD, Fairgrieve S, Nair D, Barbir M, Jones JL, Egan S, Everdale R, Lolin Y, Hughes E, Cooper JA, Hadfield SG, Norbury G, Humphries SE. Mutation detection rate and spectrum in familial hypercholesterolaemia patients in the UK pilot cascade project. Clin Genet. 2010 Jun;77(6):572-80. doi: 10.1111/j.1399-0004.2009.01356.x. Epub 2010 Mar 13. PMID: 20236128.
19. Futema M, Whittall RA, Kiley A, Steel LK, Cooper JA, Badmus E, Leigh SE, Karpe F, Neil HA; Simon Broome Register Group; Humphries SE. Analysis of the frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic. Atherosclerosis. 2013 Jul;229(1):161-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.04.011. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23669246; PMCID: PMC3701838.
20. Graham CA, McIlhatton BP, Kirk CW, Beattie ED, Lyttle K, Hart P, Neely RD, Young IS, Nicholls DP. Genetic screening protocol for familial hypercholesterolemia which includes splicing defects gives an improved mutation detection rate. Atherosclerosis. 2005 Oct;182(2):331-40. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.02.016. PMID: 16159606.
21. Futema M, Shah S, Cooper JA, Li K, Whittall RA, Sharifi M, Goldberg O, Drogari E, Mollaki V, Wiegman A, Defesche J, D’Agostino MN, D’Angelo A, Rubba P, Fortunato G, Waluś-Miarka M, Hegele RA, Aderayo Bamimore M, Durst R, Leitersdorf E, Mulder MT, Roeters van Lennep JE, Sijbrands EJ, Whittaker JC, Talmud PJ, Humphries SE. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries. Clin Chem. 2015 Jan;61(1):231-8. doi: 10.1373/clinchem.2014.231365. Epub 2014 Nov 20. PMID: 25414277; PMCID: PMC4892342.
22. Kerr M, Pears R, Miedzybrodzka Z, Haralambos K, Cather M, Watson M, Humphries SE. Cost effectiveness of cascade testing for familial hypercholesterolaemia, based on data from familial hypercholesterolaemia services in the UK. Eur Heart J. 2017 Jun 14;38(23):1832-1839. doi: 10.1093/eurheartj/ehx111. PMID: 28387827; PMCID: PMC5837803.
23. Kerr M, Pears R, Miedzybrodzka Z, Haralambos K, Cather M, Watson M, Humphries SE. Cost effectiveness of cascade testing for familial hypercholesterolaemia, based on data from familial hypercholesterolaemia services in the UK. Eur Heart J. 2017 Jun 14;38(23):1832-1839. doi: 10.1093/eurheartj/ehx111. PMID: 28387827; PMCID: PMC5837803.
24. Sturm AC, Knowles JW, Gidding SS, Ahmad ZS, Ahmed CD, Ballantyne CM, Baum SJ, Bourbon M, Carrié A, Cuchel M, de Ferranti SD, Defesche JC, Freiberger T, Hershberger RE, Hovingh GK, Karayan L, Kastelein JJP, Kindt I, Lane SR, Leigh SE, Linton MF, Mata P, Neal WA, Nordestgaard BG, Santos RD, Harada-Shiba M, Sijbrands EJ, Stitziel NO, Yamashita S, Wilemon KA, Ledbetter DH, Rader DJ; Convened by the Familial Hypercholesterolemia Foundation. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 7;72(6):662-680. doi: 10.1016/j.jacc.2018.05.044. PMID: 30071997.
25. Gidding SS, Sheldon A, Neben CL, Williams HE, Law S, Zhou AY, Wilemon K, Ahmed CD, Kindt I. Patient acceptance of genetic testing for familial hypercholesterolemia in the CASCADE FH Registry. J Clin Lipidol. 2020 Mar-Apr;14(2):218-223.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2020.02.001. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32143996.
26. 26*. Futema M, Taylor-Beadling A, Williams M, Humphries SE. Genetic testing for familial hypercholesterolemia-past, present, and future. J Lipid Res. 2021;62:100139. doi: 10.1016/j.jlr.2021.100139. Epub 2021 Oct 16. PMID: 34666015; PMCID: PMC8572866.
27. http://databases.lovd.nl/shared/genes/LDLR

* Tài liệu chính được sử dụng để lược dịch và tổng hợp thông tin. 

0