Vai trò của các công cụ chẩn đoán In Vivo và Ex Vivo trong phản ứng quá mẫn muộn trầm trọng khi sử dụng kháng sinh

Tác giả

• Ana Copaescu, MD, FRCPC
• Effie Mouhtouris, BSc 
• Sara Vogrin, MBBS, MBiostat
• Fiona James, BBiomedSci 
• Kyra Y.L. Chua, MBBS, FRACP, FRCPA, PhD.
• Natasha E. Holmes, MBBS, FRACP, PhD
• Abby Douglas, MBBS, FRACP
• Monica A. Slavin, MBBS, FRACP 
• Heather Cleland, MMBS 
• Celia Zubrinich, MBBS
• Ar Kar Aung, MBBS, FRACP, MPHTM 
• Michelle S.Y. Goh, MBBS, FACD
• Elizabeth J. Phillips, MD, FRCPC, FRACP
• Jason A. Trubiano, MBBS, BBiomedSci, FRACP, PhD
• for Australasian Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (AUS-SCAR) 

Ngày xuất bản: 12/1/2021

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.12.052

Tóm tắt

Quá mẫn thuốc muộn là một nhóm phản ứng có hại của thuốc qua trung gian miễn dịch (IM-ADR), trải dài từ những phản ứng nhẹ khu trú cho đến những phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) và thậm chí còn có thể dẫn đến  

các bệnh lý nghiêm trọng và tử vong. Các phương pháp chẩn đoán như test da thì bị giới hạn sử dụng trong thực hành lâm sàng vì có thể xảy ra nhiều thể đáp ứng nhạy cảm. Những xét nghiệm máu trong các phòng lab như là điểm miễn dịch liên kết enzym đặc biệt (ELISpot) cho phép kích thích máu của bệnh nhân với nhiều loại thuốc nghi ngờ và tạo điều kiện để tránh sử dụng thuốc đó lại lần nữa.

Copaescu và các cộng sự trong Tạp chí dị ứng và miễn dịch lâm sàng: Thực hành lâm sàng đã tiến hành tìm hiểu việc sử dụng các loại phương pháp chẩn đoán trên 81 bệnh nhân có phản ứng kháng sinh IM-ADR từ một nghiên cứu thuần tập tiến cứu 1,346 bệnh nhân tuyển chọn từ 2 trung tâm ở Úc.

Các tác giả đã hoàn thành các điều tra nghiên cứu về dị ứng tiêu chuẩn ví dụ như test da với các loại thuốc liên quan cho 68 bệnh nhân (84%) và thực hiện xét nghiệm ELISpot cho 63 bệnh nhân (78%). Công cụ xét nghiệm đã góp phần chẩn đoán được loại thuốc nghi ngờ với bằng chứng là có 15 ca bệnh đã bị bỏ sót nếu chỉ sử dụng test da. Khi nhìn vào mối liên quan giữa những công cụ này, 51 bệnh nhân (63%) có phản ứng dương tính với ít nhất 1 kháng sinh nghi ngờ. Tỷ lệ này tăng lên phụ thuộc vào phản ứng của thuốc và loại thuốc gây nên triệu chứng.

Các điều tra viên đã thực hiện nghiên cứu trên một trong những nhóm thuần tập lớn nhất của IM-ADR muộn trầm trọng liên quan đến kháng sinh và chứng minh được sự hữu hiệu của ELISpot trong việc tiếp cận hỗ trợ chẩn đoán thay vì test da truyền thống. Họ cam đoan rằng ELISpot hoàn toàn có tiềm năng được thực hiện phổ thông tại các phòng xét nghiệm miễn dịch đặc biệt khi mà sử dụng thuốc không an toàn hoặc không phù hợp. Các mạng lưới hợp tác quốc tế lớn thì yêu cầu cần phải phát triển và chuẩn hóa các tiếp cận chẩn đoán như là test da kết hợp các phương pháp xét nghiệm lab và các công cụ khác như là kiểm tra gen để nhằm cải thiện tính an toàn của điều trị sau IM-ADR muộn trầm trọng.

Tạp chí dị ứng và miễn dịch lâm sàng: Thực hành lâm sàng là một cơ quan thông tin chính thức của Hội Hen – Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Hoa Kỳ (AAAAI), tập trung vào các thông tin thực hành nhắm đến đối tượng các nhà thực hành lâm sàng.

Chi tiết bài báo

Chủ đề

Sử dụng các công cụ chẩn đoán in vivo và ex vivo trong các phản ứng quá mẫn muộn qua trung gian miễn dịch trầm trọng thì vẫn còn đang được biết đến một cách sơ khai nhất.

Mục tiêu

Nhằm xác định được xem liệu kết hợp giữa test da và/hoặc xét nghiệm điểm miễn dịch liên kết enzym IFN-γ (ELISpot) có thể giúp chẩn đoán được các thể dị ứng thuốc.

Phương pháp

Bệnh nhân có quá mẫn muộn qua trung gian miễn dịch trầm trọng do kháng sinh, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc, phản ứng thuốc tăng bạch cầu ưa acid và các triệu chứng toàn thân (DRESS), hội chứng mụn mủ ngoại ban toàn thân cấp tính (AGEP), ban đỏ nhiễm sắc cố định thể bọng nước lan tỏa và dị ứng thuốc thể ban đỏ nghiêm trọng thì lần lượt được xét đến. Test In vivo được thực hiện hoàn toàn với các thuốc nghi ngờ và ex vivo được thực hiện với các tế bào đơn nhân máu ngoại vi bằng cách kích thích với nồng độ kháng sinh tương ứng từ đó cho phép IFN-γ giải phóng và tính toán được thông số ELISpot.

Kết quả

Có 81 bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn, với DRESS thì là 42 bệnh nhân (51.9%) khi xem xét đến phần lớn các ca. Trong số 63 bệnh nhân (78%) được thực hiện xét nghiệm ELISpot, có 34 bệnh nhân (54%) dương tính với ít nhất 1 kháng sinh nghi ngờ (99.5 đơn vị thể hiện điểm miễn dịch trung gian/triệu tế bào; độ trải giữa là 68-187), với glycopeptid có dự đoán dương tính mạnh (tỷ số chênh điều chỉnh: 6.11; độ tin cậy 95%, 1.74-21.42). Khi kết hợp in vivo và ex vivo, có 51 bệnh nhân (63%) test dương tính với kháng sinh. Với DRESS và dị ứng thuốc thể ban đỏ nghiêm trọng liên quan đến penicilin và cephalosporin, kết hợp này xác nhận được loại thuốc gây dị ứng với 11/12 ca và 6/7 ca DRESS liên quan đến glycopeptid.

Kết luận

Nghiên cứu này chỉ ra rằng sử dụng in vivo kết hợp với ex vivo cho phép tiếp cận chẩn đoán được nhiều thể dị ứng trầm trọng bằng việc hỗ trợ xác định các kháng sinh nghi ngờ dị ứng có khả năng nhất.

Từ khóa

• Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCARs)
• Quá mẫn muộn
• Quá mẫn qua trung gian tế bào T
• Phản ứng có hại của thuốc (ADRs)
• Test dị ứng da 
• Test nội bì
• Xét nghiệm điểm miễn dịch liên kết enzym IFN-γ
• Chẩn đoán Ex vivo

Các từ viết tắt được sử dụng

AGEP (Hội chứng mụn mủ ngoại ban toàn thân cấp tính), delayed IM-ADR (phản ứng quá mẫn muộn qua trung gian miễn dịch do thuốc), DRESS (Phản ứng tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân do thuốc), ELISpot (Xét nghiệm điểm miễn dịch liên kết enzym), IDT (Test nội bì), IQR (Độ trải giữa), MPE (dị ứng thể ban đỏ), PT (Test áp bì), SCAR (Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da), SFU (Đơn vị hợp thành điểm), SJS (Hội chứng Stevens-Johnson), TEN (Hoại tử thượng bì nhiễm độc)

Tài liệu tham khảo

• Lin Y.F.
• Yang C.H.
• Sindy H.
• Lin J.Y.
• Rosaline Hui C.Y.
• Tsai Y.C.
• et al.

Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics.

Clin Infect Dis. 2014; 58: 1377-1385

• Barbaud A.
• Collet E.
• Milpied B.
• Assier H.
• Staumont D.
• Avenel-Audran M.
• et al.

A multicentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions.

Br J Dermatol. 2013; 168: 555-562

• Konvinse K.C.
• Phillips E.J.
• White K.D.
• Trubiano J.A.

Old dog begging for new tricks: current practices and future directions in the diagnosis of delayed antimicrobial hypersensitivity.

Curr Opin Infect Dis. 2016; 29: 561-576

• Trubiano J.A.
• Strautins K.
• Redwood A.J.
• Pavlos R.
• Konvinse K.C.
• Aung A.K.
• et al.

The combined utility of ex vivo IFN-gamma release enzyme-linked immunoSpot assay and in vivo skin testing in patients with antibiotic-associated severe cutaneous adverse reactions.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1287-1296.e1

• Bensaid B.
• Rozieres A.
• Nosbaum A.
• Nicolas J.F.
• Berard F.

Amikacin-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: delayed skin test and ELISPOT assay results allow the identification of the culprit drug.

J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1413-1414

• Kato K.
• Kawase A.
• Azukizawa H.
• Hanafusa T.
• Nakagawa Y.
• Murota H.
• et al.

Novel interferon-γ enzyme-linked immunoSpot assay using activated cells for identifying hypersensitivity-inducing drug culprits.

J Dermatol Sci. 2017; 86: 222-229

•  
• Trubiano J.A.
• Chua K.Y.L.
• Holmes N.E.
• Douglas A.P.
• Mouhtouris E.
• Goh M.
• et al.

Safety of cephalosporins in penicillin class severe delayed hypersensitivity reactions.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8: 1142-1146.e4

• Naranjo C.A.
• Busto U.
• Sellers E.M.
• Sandor P.
• Ruiz I.
• Roberts E.A.
• et al.

A method for estimating the probability of adverse drug reactions.

Clin Pharmacol Ther. 1981; 30: 239-245

•  
• Sassolas B.
• Haddad C.
• Mockenhaupt M.
• Dunant A.
• Liss Y.
• Bork K.
• et al.

ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis.

Clin Pharmacol Ther. 2010; 88: 60-68

• Kardaun S.H.
• Sekula P.
• Valeyrie-Allanore L.
• Liss Y.
• Chu C.Y.
• Creamer D.
• et al.

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study.

Br J Dermatol. 2013; 169: 1071-1080

• Sidoroff A.
• Halevy S.
• Bavinck J.N.
• Vaillant L.
• Roujeau J.C.

Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)–a clinical reaction pattern.

J Cutan Pathol. 2001; 28: 113-119

• Barbaud A.
• Goncalo M.
• Bruynzeel D.
• Bircher A.
• European Society of Contact Dermatitis

Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions.

Contact Dermatitis. 2001; 45: 321-328

• Brockow K.
• Garvey L.H.
• Aberer W.
• Atanaskovic-Markovic M.
• Barbaud A.
• Bilo M.B.
• et al.

Skin test concentrations for systemically administered drugs — an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper.

Allergy. 2013; 68: 702-712

• Keane N.M.
• Roberts S.G.
• Almeida C.A.
• Krishnan T.
• Chopra A.
• Demaine E.
• et al.

High-avidity, high-IFNgamma-producing CD8 T-cell responses following immune selection during HIV-1 infection.

Immunol Cell Biol. 2012; 90: 224-234

• Keane N.M.
• Pavlos R.K.
• McKinnon E.
• Lucas A.
• Rive C.
• Blyth C.C.
• et al.

HLA Class I restricted CD8+ and class II restricted CD4+ T cells are implicated in the pathogenesis of nevirapine hypersensitivity.

AIDS. 2014; 28: 1891-1901

• Rozieres A.
• Hennino A.
• Rodet K.
• Gutowski M.C.
• Gunera-Saad N.
• Berard F.
• et al.

Detection and quantification of drug-specific T cells in penicillin allergy.

Allergy. 2009; 64: 534-542

• Khalil G.
• El-Sabban M.
• Al-Ghadban S.
• Azzi S.
• Shamra S.
• Khalife S.
• et al.

Cytokine expression profile of sensitized human T lymphocytes following in vitro stimulation with amoxicillin.

Eur Cytokine Netw. 2008; 19: 131-141

• El-Ghaiesh S.
• Monshi M.M.
• Whitaker P.
• Jenkins R.
• Meng X.
• Farrell J.
• et al.

Characterization of the antigen specificity of T-cell clones from piperacillin-hypersensitive patients with cystic fibrosis.

J Pharmacol Exp Ther. 2012; 341: 597-610

• Konvinse K.C.
• Trubiano J.A.
• Pavlos R.
• James I.
• Shaffer C.M.
• Bejan C.A.
• et al.

HLA-A∗32:01 is strongly associated with vancomycin-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms.

J Allergy Clin Immunol. 2019; 144: 183-192

0