Thể tiết ngoại bào từ tế bào gốc: một phương thuốc mới và tiềm năng cho bệnh suy buồng trứng nguyên phát

Tổng hợp và lược dịch bởi: KTV – Hoàng Hương Diễm, Khối Liệu pháp Tế bào, Trung tâm Công nghệ cao

Gần đây, thể tiết ngoại bào (EV) từ tế bào gốc đang ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học. Đã có nhiều tài liệu chứng minh hiệu quả của thể tiết ngoại bào có nguồn gốc từ tế bào gốc trong việc điều trị bệnh suy buồng trứng nguyên phát. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng thể tiết ngoại bào có nguồn gốc từ tế bào gốc có khả năng cải thiện dự trữ buồng trứng, tăng sự phát triển của các nang trứng, giảm thiểu tình trạng teo nang trứng và khôi phục nồng độ hormone FSH và E2. Các cơ chế của nó bao gồm ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào hạt ở buồng trứng (GC), các gốc oxy hóa hoạt động (ROS), phản ứng viêm và thúc đẩy sự tăng sinh và hình thành mạch của tế bào hạt. Như vậy, thể tiết ngoại bào từ tế bào gốc là một phương pháp triển vọng và tiềm năng cho bệnh nhân suy buồng trứng nguyên phát, nhưng vẫn còn một chặng đường dài từ nghiên cứu cho đến ứng dụng trong lâm sàng. 

1. Tổng quan/ đặt vấn đề

Suy buồng trứng nguyên phát, còn được gọi là suy buồng trứng sớm hoặc mãn kinh sớm, được định nghĩa là ngừng kinh nguyệt trước tuổi mãn kinh dự kiến [7]. Trong những năm gần đây, theo các khảo sát dịch tễ học, POI đang trở thành một căn bệnh phổ biến trong hệ thống sinh sản của phụ nữ, với tỷ lệ mắc là 1% [10]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, trong độ tuổi từ 15 đến 29 cứ 1.000 phụ nữ thì có 1 người mắc POI, còn trong độ tuổi từ 30 đến 39 cứ 100 phụ nữ thì có 1 người gặp phải tình trạng này [5, 6]. Chất lượng tế bào GC và sự xuất hiện của POI có mối quan hệ chặt chẽ vì sự lão hóa và rối loạn chu kỳ tế bào GC dẫn đến sự giảm đáng kể dự trữ buồng trứng [4]. Tại các phòng khám, liệu pháp thay thế hormone là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất cho bệnh nhân POI, nhưng bệnh nhân lại có nguy cơ cao mắc các biến chứng khác như ung thư vú và ung thư buồng trứng [10]. Do đó, điều cần thiết là tìm ra phương pháp an toàn và hiệu quả hơn để điều trị POI.

Không ngạc nhiên khi các liệu pháp dựa trên tế bào gốc có tiềm năng lớn trong điều trị POI trong cả thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng [11]. Nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào gốc có thể mang lại hiệu quả điều trị bằng các tín hiệu cận tiết (paracrine), đặc biệt là sử dụng các thể tiết ngoại bào bao gồm exosome [3]. EV là quần thể thể tiết ngoại bào gồm ba loại là thể tế bào chết theo chương trình, vi thể và exosome, có đường kính dao động từ khoảng 30 – 3.000 nm, và có chứa các thành phần phân tử sinh học phản ánh chức năng, nguồn gốc cũng như điều kiện tiết của EV [3]. Ban đầu, chúng được coi là các mảnh vỡ của tế bào hoặc là một cách để loại bỏ các sản phẩm phụ độc hại/ không cần thiết ra khỏi tế bào, chúng đóng vai trò sinh lý quan trọng trong giao tiếp giữa tế bào với tế bào [3]. Thông thường các tế bào đều tiết ra EV, và những EV này có thể được tìm thấy trong môi trường nuôi cấy tế bào và nhiều loại dịch cơ thể khác nhau như huyết tương, nước bọt, nước tiểu, dịch ối và sữa mẹ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng EV từ tế bào gốc đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị các bệnh khác nhau. Điều đáng chú ý là EV có nguồn gốc từ tế bào gốc đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị POI. 

Các cơ chế tiềm năng của thể tiết ngoại bào (EV). rBMSCs: tế bào gốc trung mô tủy xương chuột; mBMSCs: tế bào gốc trung mô tủy xương chuột; hUCMSCs: tế bào gốc trung mô dây rốn; hESCs: tế bào gốc phôi người; hAFSCs: tế bào gốc nước ối người; mAFSCs: tế bào gốc nước ối chuột; hADSC: tế bào gốc mỡ người; MenSCs: tế bào gốc máu kinh nguyệt; ROS: các gốc oxy phản ứng; GC: tế bào hạt.

2. Cơ chế bệnh sinh của POI và ứng dụng của EV từ tế bào gốc

Cơ chế bệnh sinh của POI liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm các yếu tố di truyền, miễn dịch và các tác động từ môi trường. Trong các khiếm khuyết di truyền có liên quan đến POI, khiếm khuyết trên nhiễm sắc thể X chiếm tổng cộng 10%–25% các trường hợp [1]. Hơn 80 gen liên quan đến sự phát triển tuyến sinh dục, sao chép/giảm phân DNA, sửa chữa DNA và tổng hợp hormone cũng có thể tham gia vào cơ chế sinh bệnh [2]. Bên cạnh đó, một số bệnh nhân POI mắc các bệnh tự miễn, chủ yếu là bệnh tự miễn tuyến giáp. Các phương pháp điều trị chống ung thư phổ biến như hóa trị và xạ trị cũng có thể gây rối loạn chức năng sinh sản nữ [3]. Thuốc Cyclophosphamide và cisplatin thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng và trở thành phác đồ phổ biến nhất để thiết lập mô hình POI trên động vật [3]. Ngoài ra, các yếu tố như rối loạn chuyển hóa, nhiễm trùng, độc tố và các yếu tố môi trường cũng đã được xác nhận là nguyên nhân gây ra POI.

Năm 2017, lần đầu tiên các nhà khoa học đã sử dụng EV tiết từ tế bào gốc trung mô dây rốn (hUCMSC-EV) trong mô hình chuột mắc POI. Họ đã chứng minh được rằng hUCMSC-EV giúp cải thiện tình trạng căng thẳng của tế bào GC và quá trình tế bào chết theo chương trình thông qua cơ chế điều hòa tăng biểu hiện BCL2 và giảm biểu hiện của BAX, enzyme capase-3 đã phân cắt (cleaved capase-3) và PARP đã phân cắt (cleaved PARP) nhằm bảo vệ tế bào GC ở buồng trứng [9]. Kể từ đó, ngày càng nhiều nghiên cứu ứng dụng EV từ tế bào gốc điều trị POI đã được thực hiện và thu hút được sự quan tâm đáng kể về mặt lâm sàng. Các nghiên cứu này sử dụng EV từ nhiều nguồn khác nhau bao gồm tế bào gốc trung mô từ dây rốn, tế bào gốc trung mô từ tủy xương, tế bào gốc phôi, tế bào gốc từ nước ối, tế bào gốc mô mỡ và tế bào gốc máu kinh nguyệt (Bảng 1) [3]. EV chứa nhiều loại lipid, axit nucleic và protein, đồng thời đóng vai trò quan trọng trong giao tiếp giữa tế bào với tế bào bằng cách vận chuyển một số phân tử từ tế bào cho sang tế bào nhận, đặc biệt là miRNA. miRNA là các phân tử RNA nhỏ, chuỗi đơn, và không mã hóa (xấp xỉ 22 nucleotit), đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen của tế bào bằng cách liên kết với các trình tự bổ sung trong các mRNA đích, dẫn đến ức chế dịch mã hoặc phân hủy các mRNA cụ thể. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng miRNA đóng gói trong EV có vai trò then chốt trong việc điều trị POI. Ví dụ như trong mô hình chuột suy buồng trứng gây ra bởi cyclophosphamide và cisplatin, nhóm nghiên cứu của tác giả Sun (2019) đã tiêm trực tiếp 125 µg EV vào tĩnh mạch đuôi chuột (vào các ngày 1, 5 và 10) và nhóm của Yang (2020) đã tiêm trực tiếp 150 µg EV vào ổ phúc mạc bụng chuột (tiêm hàng ngày trong vòng 2 tuần). Các nhóm tác giả đã ghi nhận được rằng miR-144-5p và miR-644-5p trong EV từ tế bào gốc tủy xương (BMSC-EV) ức chế các gen PTEN và p53 dẫn đến hiệu quả ức chế tế bào GC chết theo chương trình [8,12]. Bên cạnh đó, các nhà khoa học đã khám phá ra những cơ chế tiềm năng (Hình 1) và giá trị ứng dụng của EV khác nhau [3].  

EV có nguồn gốc từ tế bào gốc có nhiều triển vọng lớn trong điều trị POI, nhưng vẫn còn nhiều thách thức cần được nghiên cứu và làm rõ như: 1) tối ưu nguồn gốc của EV; 2) tính an toàn của EV; 3) nuôi cấy hàng loạt và bảo quản EV; 4) hiệu quả lâm sàng của EV; và 5) cơ chế tác động của EV. Do vậy, cần có thêm nhiều nghiên cứu hơn để làm rõ các vấn đề nêu trên tiến tới ứng dụng an toàn và hiệu quả EV trong điều trị bệnh nhân mắc POI. 

Tài liệu tham khảo

1. Chen, A., Tiosano, D., Guran, T., Baris, H. N., Bayram, Y., Mory, A., … & Buchner, D. A. (2018). Mutations in the mitochondrial ribosomal protein MRPS22 lead to primary ovarian insufficiency. Human molecular genetics, 27(11), 1913-1926.
2. França, M. M., & Mendonca, B. B. (2020). Genetics of primary ovarian insufficiency in the next-generation sequencing era. Journal of the Endocrine Society, 4(2), bvz037.
3. Geng, Z., Guo, H., Li, Y., Liu, Y., & Zhao, Y. (2023). Stem cell-derived extracellular vesicles: A novel and potential remedy for primary ovarian insufficiency. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11.
4. Liu, T., Jing, F., Huang, P., Geng, Z., Xu, J., Li, J., … & Chen, C. (2021). Thymopentin alleviates premature ovarian failure in mice by activating YY2/Lin28A and inhibiting the expression of let‐7 family microRNAs. Cell Proliferation, 54(8), e13089.
5. Nippita, T. A., & Baber, R. J. (2007). Premature ovarian failure: a review. Climacteric, 10(1), 11-22.
6. Panay, N., & Fenton, A. (2008). Premature ovarian failure: a growing concern. Climacteric, 11(1), 1-3.
7. Qin, Y., Jiao, X., Simpson, J. L., & Chen, Z. J. (2015). Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Human reproduction update, 21(6), 787-808.
8. Sun, B., Ma, Y., Wang, F., Hu, L., & Sun, Y. (2019). miR-644-5p carried by bone mesenchymal stem cell-derived exosomes targets regulation of p53 to inhibit ovarian granulosa cell apoptosis. Stem cell research & therapy, 10(1), 1-9.
9. Sun, L., Li, D., Song, K., Wei, J., Yao, S., Li, Z., … & Li, L. (2017). Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells protect against cisplatin-induced ovarian granulosa cell stress and apoptosis in vitro. Scientific reports, 7(1), 1-13.
10. Szeliga, A., Calik-Ksepka, A., Maciejewska-Jeske, M., Grymowicz, M., Smolarczyk, K., Kostrzak, A., … & Meczekalski, B. (2021). Autoimmune Diseases in Patients with Premature Ovarian Insufficiency—Our Current State of Knowledge. International journal of molecular sciences, 22(5), 2594.
11. Wang, L., Mei, Q., Xie, Q., Li, H., Su, P., Zhang, L., … & Xiang, W. (2022). A comparative study of Mesenchymal Stem Cells transplantation approach to antagonize age-associated ovarian hypofunction with consideration of safety and efficiency. Journal of advanced research, 38, 245-259.
12. Yang, M., Lin, L., Sha, C., Li, T., Zhao, D., Wei, H., … & Zhu, X. (2020). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-144-5p improves rat ovarian function after chemotherapy-induced ovarian failure by targeting PTEN. Laboratory Investigation, 100(3), 342-352.

0