Tế bào CAR-T trong điều trị khối u thể rắn: những thách thức và cơ hội (CAR-T cells in solid tumors: challenges and opportunities)

Lược dịch bởi: ThS. Hoàng Thanh Hương (Kỹ thuật viên Liệu pháp Tế bào – Trung tâm Công nghệ cao)

Các tế bào T gắn thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) là các tế bào T được biến đổi để biểu hiện một thụ thể cho phép nhận biết dấu ấn bề mặt cụ thể đã tạo ra những tiến bộ trong điều trị các bệnh rối loạn tế bào máu. Tế bào CAR-T có được các đặc tính sinh lý ưu việt hơn tế bào T thông thường và hoạt động như “thuốc sống” bằng việc thể hiện tác dụng ngay lập tức và lâu dài. Tuy nhiên, hiệu quả của liệu pháp này trong điều trị khối u rắn vẫn chưa được chứng minh. Những thách thức chính trong lĩnh vực điều trị khối u rắn bằng tế bào CAR-T có thể được tóm tắt trong ba đặc điểm chính: nhận dạng, di chuyển và khả năng tồn tại trong khối u. Mặt khác, ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u (tumor microenvironment – TME) cản trở hoạt động của tế bào T; điều này dẫn tới việc sử dụng kết hợp CAR với ngăn chặn sự biểu hiện các phân tử/trạm kiểm soát miễn dịch, cũng như hạn chế các yếu tố ức chế khác trong vi môi trường khối u có thể giảm số lượng tế bào T bị bất hoạtđem lại những kết quả đầy hứa hẹn cho điều trị lâm sàng.

Kết luận: Ngày nay, việc xác định và đảo ngược các cơ chế liên quan đến rối loạn chức năng tế bào CAR-T là rất quan trọng để tạo các tế bào CAR-T có khả năng tăng sinh và ly giải mạnh mẽ khối u. Bài tổng quan này thảo luận về tín hiệu CAR và hiệu quả của tế bào T trong điều trị khối u thể rắn, đánh giá những rào cản quan trọng nhất trong quá trình này và mô tả các phương pháp trị liệu tiên tiến nhằm đạt được kết quả điều trị đầy hứa hẹn đối với các khối u ác tính không thuộc huyết học.

Từ khóa: Thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR), khối u thể rắn, tế bào CAR-T, liệu pháp tế bào.

1. Sự nhận biết các kháng nguyên liên kết khối u, mức độ biểu hiện và độ nhạy của các tế bào CAR-T

So với các rối loạn về máu, khác biệt chủ yếu của khối u thể rắn là sự phức tạp để phát hiện một kháng nguyên hoàn hảo. Không giống như các loại khối u dòng máu ác tính, trong đó các tế bào ung thư thường biểu hiện dấu ấn bề mặt đặc trưng, các khối u thể rắn thường không biểu hiện chỉ một chỉ dấu sinh học cụ thể. Ở các khối u thể rắn, sự tăng cường biểu hiện của các kháng nguyên liên kết khối u (Tumor-associated Antigen – TAA) như CEA, GD2, mesothelin, MUC1 và PSMA, là dấu hiệu phổ biến nhất. Tuy nhiên, những protein có tính kháng nguyên này cũng biểu hiện ở mức độ thấp trên các mô tự nhiên của cơ thể người. Vì vậy, trong trường hợp khối u không biểu hiện các kháng nguyên đặc hiệu, nguy cơ tiêu diệt nhầm các tế bào khỏe mạnh có biểu hiện kháng nguyên đích cũng tăng lên đáng kể.

2. Thách thức của liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị khối u thể rắn

Ba thách thức chính ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của liệu pháp tế bào CAR-T là (i) sự không đồng nhất kháng nguyên của các khối u, (ii) sự thâm nhập sâu vào trong các mô khối u để tấn công tế bào ác tính, và bản chất ức chế miễn dịch của vi môi trường khối u.

3. Sự không đồng nhất kháng nguyên khối u

Một trong những rào cản lớn nhất đối với hiệu quả của liệu pháp tế bào trong tiêu diệt khối u thể rắn là tính không đồng nhất kháng nguyên. Điều này làm giảm khả năng phát hiện tế bào ung thư của tế bào T và làm suy yếu tác động của liệu pháp CAR-T. Vì vậy, mục tiêu tác động hiệu quả nhất của kỹ thuật CAR là các kháng nguyên liên kết khối u (TAA). Tuy nhiên, sự biểu hiện đa dạng của TAA bởi các loại tế bào khối u khác nhau và mức độ biểu hiện kháng nguyên khác nhau ở từng vị trí khối u cũng gây khó khăn cho việc nhận diện kháng nguyên đặc hiệu của tế bào CAR-T.

Cho đến nay, nhiều phương pháp khác nhau đã được sử dụng để hỗ trợ nhắm mục tiêu vào nhiều TAA bằng cách đồng biểu hiện của nhiều hơn 1 cấu trúc CAR trên một tế bào T, biểu hiện CAR có lập trình, điều chỉnh tạm thời các kháng nguyên đích, khai thác nhiều loại tế bào CAR-T khác nhau. Mặt khác, nhắm mục tiêu vào những tế bào gốc ung thư liên quan chặt chẽ đến tính không đồng nhất của khối u là một trong những phương pháp để loại bỏ đặc tính này. Ví dụ, CD133 là một chỉ thị của tế bào gốc khối u được biểu hiện quá mức trong nhiều khối u rắn và hiện được coi là kháng nguyên mục tiêu điển hình cho các tế bào CAR-T.

4. Thâm nhập khối u

Ứng dụng liệu pháp tế bào CAR-T trong việc điều trị các khối u thể rắn hạn chế hơn so với các khối u mềm (dòng máu), bởi khi các tế bào CAR-T quay trở lại dòng máu và hệ bạch huyết, chúng tiếp xúc nhiều hơn với các tế bào khối u máu; trong khi ở các khối u rắn, các tế bào CAR-T có thể không xâm nhập được vào mô khối u thông qua lớp nội mạc mạch máu. Do thiếu biểu hiện của chemokine liên quan đến sự xâm nhập của tế bào T vào mô khối u, cũng như sự hiện diện của ma trận dạng sợi dày đặc trong khối u rắn, khả năng di chuyển và xâm lấn vào tế bào khối u của tế bào CAR-T bị suy giảm đáng kể. Các tế bào CAR-T có thể được biến đổi để biểu hiện các thụ thể đặc hiệu với chemokine để tăng cường hiệu quả tiếp xúc vật lý của CAR-T với tế bào khối u.

5. Vi môi trường khối u ức chế miễn dịch

Một thách thức quan trọng khác cho việc nhắm trúng đích hiệu quả khi điều trị khối u thể rắn với liệu pháp tế bào CAR-T là vi môi trường khối u ức chế miễn dịch. Không giống như nhiều loại u ác tính dòng máu thiếu các con đường ức chế miễn dịch cục bộ, các khối u thể rắn có thể bị thâm nhiễm mạnh mẽ bởi các loại tế bào khác nhau để hỗ trợ khối u phát triển, tăng sinh mạch và di căn. Tế bào T điều hòa (Treg), tế bào ức chế có nguồn gốc myeloid (MDSCs), đại thực bào M2 liên kết với khối u là những loại tế bào ức chế miễn dịch nổi bật nhất trong môi trường khối u. Ngoài các tế bào khối u, những tế bào này thúc đẩy khối u phát triển và tăng sinh bằng cách tiết các yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine trong các khối u rắn, gồm VEGF, IL-2, IL-10 và TGFβ. Các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch như CTLA-4 và PD-1 cũng dẫn đến sụt giảm miễn dịch chống khối u. Tóm lại, một vi môi trường khối u với nhiều tế bào và các chất ức chế có thể hạn chế tác dụng điều trị của liệu pháp tế bào CAR-T. Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc tăng cường chức năng của tế bào CAR-T bằng cách sửa đổi cấu hình trao đổi chất của chúng để cải thiện hoạt tính của tế bào trong các môi trường khắc nghiệt [1] [2]. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng trong TME, việc sử dụng các kháng thể ức chế kết hợp với thao tác can thiệp di truyền để triệt tiêu các tế bào Treg, MDSCs, dẫn đến tăng hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T trên các mô hình động vật [3]. Mặt khác, các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAF) bao gồm các loại tế bào TME phổ biến nhất và protein biểu hiện kích hoạt nguyên bào sợi (FAP) ở mức độ cao có vai trò quan trọng trong việc hình thành môi trường vi mô ức chế miễn dịch và giải phóng các protein ECM để làm giảm sự thâm nhập của tế bào T. Việc áp dụng CAR-T dành riêng cho FAP để giảm hoạt động của tế bào CAF hoặc các kỹ thuật CAR-T mới nhắm vào sự tiết ra các enzym phân giải ECM có thể làm tăng đáng kể khả năng di chuyển và ly giải khối u của chúng [4]. Mặt khác, kỹ thuật tế bào CAR-T kích thích tiết cytokine gây viêm, IL-12, có thể biến đổi TME và đẩy mạnh hoạt động và chức năng của đại thực bào. Một phương pháp trị liệu hết sức tiềm năng khác là sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nhắm vào các con đường PD-1/PD-L1 hoặc CTLA-4. Trong trường hợp này, sự phong tỏa điểm kiểm soát hiệu quả hơn sau khi cải thiện việc chuẩn bị các tế bào T đặc hiệu cho khối u và có thể được kết hợp một cách hợp lý với việc truyền các tế bào CAR T thông thường. Mặt khác, các tế bào CAR-T cụ thể đã được thiết kế để giải phóng các kháng thể kháng PD-L1 để ức chế PD-1 và LAG3 thông qua CRISPR. Mặc dù các kháng thể kháng CTLA-4 có thể làm tăng phản ứng của tế bào T nội sinh đối với bệnh ung thư, cơ chế liên quan mà nhờ đó chúng có thể thúc đẩy phản ứng của tế bào CAR-T vẫn chưa được biết. Hơn nữa, các kháng thể kháng CTLA-4 có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch bên ngoài tế bào sau khi làm giảm các tế bào Treg CTLA-4+, do đó có thể hỗ trợ các tế bào CAR-T [5]. 

6. Kết luận

Liệu pháp tế bào CAR-T là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân mắc ung thư ác tính tiến triển, đặc biệt là các bệnh rối loạn tế bào máu. Cho đến nay, thành công của liệu pháp tế bào CAR-T đang giới hạn cho điều trị những bệnh ung thư liên quan đến sự bất thường của tế bào B. Sự phát triển của phương pháp trị liệu này đối với khối u rắn sẽ đòi hỏi phải vượt qua các trở ngại do TME gây ra liên quan đến tính không đồng nhất của khối u, yêu cầu kết hợp cùng các phương pháp điều trị khác và áp dụng trên các mô hình thử nghiệm khác nhau. Những cách tiếp cận này sẽ tận dụng khả năng thiết lập các tế bào T biến đổi gen để nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u rắn, giúp các tế bào T tồn tại và hoạt động ngay cả trong những điều trị khắc nghiệt.

Tác động chống ung thư điều hòa bởi tế bào T sinh ra bởi các thụ thể kháng nguyên khảm. Các tế bào T được kích hoạt và tiêu diệt các tế bào khối u bằng cách tiết ra granzyme và perforin, cũng như biểu hiện của TRAIL và FasL (để kích hoạt apoptosis). Khả năng xâm lấn khối u của các tế bào miễn dịch cũng có thể được kích hoạt nhờ hàng loạt cytokine khác nhau được tiết ra.

Tài liệu tham khảo

1. David W. Hoskin, Jamie S. Mader, Suzanne J. Furlong, David M. Conrad, Jonathan Blay, “Inhibition of T cell and natural killer cell function by adenosine and its contribution to immune evasion by tumor cell (review),” International Journal of Oncology, vol. 32, no. 3, pp. 527-535, 2008.
2. Eil R, Vodnala SK, Clever D, Klebanoff CA, Sukumar M, Pan JH, Palmer DC, Gros A, Yamamoto TN, Patel SJ, Guittard GC, Yu Z, Carbonaro V, Okkenhaug K, Schrump DS, Linehan WM, Roychoudhuri R, Restifo NP, “Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function,” Nature, vol. 537, pp. 539-543, 2016.
3. Burga RA, Thorn M, Point GR, Guha P, Nguyen CT, Licata LA, DeMatteo RP, Ayala A, Joseph Espat N, Junghans RP, Katz SC, “Liver myeloid-derived suppressor cells expand in response to liver metastases in mice and inhibit the anti-tumor efficacy of anti-CEA CAR-T,” Cancer Immunol Immunotherapy, no. 64, pp. 817-829, 2015.
4. Caruana I, Savoldo B, Hoyos V, Weber G, Liu H, Kim ES, Ittmann MM, Marchetti D, Dotti G., “Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-redirected T lymphocytes,” Nature Medicine, no. 21, pp. 524-529, 2015.
5. Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F, Roddie C, Henry JY, Yagita H, Wolchok JD, Peggs KS, Ravetch JV, Allison JP, Quezada SA, “Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti CTLA-4 therapy against melanoma,” Journal of Experimental Medicine, vol. 210, no. 9, pp. 1695-1710, 2013.

0