Sử dụng thụ thể kháng nguyên khảm CARs dựa trên KIR giúp tế bào biến đổi di truyền NK khắc phục hiện tượng tự tiêu diệt và góp phần kiểm soát khối u

Tác giả: Ye Li, Rafet Basar, Guohui Wang, Enli Liu, Judy S. Moyes, Li Li, Lucila N. Kerbauy, Nadima Uprety, Mohsen Fathi, Ali Rezvan, Pinaki P. Banerjee, Luis Muniz-Feliciano, Tamara J. Laskowski, Emily Ensley, May Daher, Mayra Shanley, Mayela Mendt, Sunil Acharya, Bin Liu, Alexander Biederstädt, Hind Rafei, Xingliang Guo, Luciana Melo Garcia, Paul Lin, Sonny Ang, David Marin, Ken Chen, Laura Bover, Richard E. Champlin, Navin Varadarajan, Elizabeth J. Shpall & Katayoun Rezvani*.

Đơn vị công tác: Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

Thông tin tác giả liên hệ: krezvani@mdanderson.org

Tóm tắt: 

Bằng việc sử dụng các mô hình khối u trên chuột và dữ liệu lâm sàng, cuối năm 2022 vừa qua Ye Li và cộng sự công bố một kết quả hết sức tiềm năng để cải tiến và ứng dụng liệu pháp điều trị ung thư dựa trên tế bào diệt tự nhiên (NK). Trong đó, sự kích hoạt thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptor – CAR) ở tế bào NK tăng cường việc chuyển kháng nguyên tương đồng với CAR từ khối u sang tế bào NK, từ đó dẫn đến: (i) hạ thấp mật độ kháng nguyên từ khối u, từ đó gây suy giảm khả năng tiếp xúc của tế bào NK được gắn kháng nguyên dạng khảm (CAR-NK) với mục tiêu; và (ii) sự tiếp xúc điều hòa bởi CAR và nhận biết kháng nguyên tự thân, tạo ra sự quá miễn của tế bào NK và tự diệt của các tế bào NK tham gia vào quá trình trogocytosis.

Hiện tượng này có thể được can thiệp bằng chiến lược ‘chèn 2 CAR’, trong đó: CAR đầu tiên có chức năng chống lại cognate tumor antigen (CAR hoạt hóa), và CAR thứ hai được thiết kế để ức chế việc nhận biết kháng nguyên tự thân bằng cách truyền 1 tín hiệu ‘đừng làm hại’ đến tế bào NK giúp hạn chế đáng kể việc các tế bào cùng nguồn gốc tiêu diệt lẫn nhau. Phương pháp mới này giúp ngăn chặn việc các tế bào bạch cầu NK tiêu diệt các tế bào khác trong cùng 1 quần thể, đồng thời đẩy mạnh đáng kể hoạt tính tiêu diệt khối u của tế bào CAR-NK.

Tổng quan: 

Trogocytosis là hiện tượng phổ biến và được hiểu rõ ở bạch cầu như tế bào T, NK. Quá trình này ảnh hưởng đến đáp ứng của các tế bào tiếp nhận 1 cách tiêu cực hoặc tích cực. Thật vậy, các kết quả tiền lâm sàng cho thấy việc chuyển kháng nguyên từ tế bào khối u đến bề mặt của tế bào CAR-T thông qua trogocytosis đóng góp vào suy giảm kháng nguyên và sự tái phát ung thư.

Tế bào NK là tế bào miễn dịch bẩm sinh với khả năng diệt khối u mạnh mẽ. Khác với tế bào T, tế bào miễn dịch bẩm sinh này không phụ thuộc vào kháng nguyên khi tiêu diệt tế bào ung thư. Trogocytosis được biết đến là có thể điều hòa các đáp ứng của tế bào NK trong các bối cảnh khác nhau, và sự điều hòa này được sắp đặt bởi sự gắn của các thụ thể kích hoạt của tế bào NK.

Khám phá của chúng tôi rằng trogocytosis có tác động tiêu cực đến khả năng chống khối u của tế bào CAR-NK, có tiềm năng trị liệu đáng kể bằng cách sử dụng hệ thống CAR kích hoạt-ức chế (CAR-AI system) để vô hiệu hóa hiện tượng trogocytosis.

Kết luận:

Nhóm chúng tôi báo cáo một hiện tượng mới có vai trò quan trọng trong tái phát bệnh ung thư – đó là trogocytosis điều hòa bởi CAR kích hoạt (aCAR) đóng góp vào sự duy giảm mật độ kháng nguyên đích, tự tiêu diệt (fratricide) của tế bào NK, và sự giảm miễn. Chúng tôi cũng cung cấp một phương pháp bằng chứng khái niệm (proof of concept approach) để ngăn tế bào aCAR-NK khỏi hệ quả mang tính thay đổi miễn dịch sử dụng CAR ức chế (iCAR) cảm ứng bởi kháng nguyên TROG (trogocytic antigen). iCAR ức chế thành công sự tự tiêu diệt của tế bào NK, đồng thời lưu giữ các chức năng hiệu ứng quan trọng để tiêu diệt tế bào khối u. Sự thay đổi động này có thể giúp tăng cường sự tồn tại trong cơ thể sống và hiệu quả trị liệu của phương pháp chuyển tế bào NK nuôi (adoptive NK cell therapy).

0