MỚI

Piperacillin/tazobactam và các kháng sinh trong viêm nội tâm mạc

Ngày xuất bản: 02/05/2023

Piperacillin/tazobactam là kết hợp giữa beta-lactam và thuốc ức chế betalactamase với tỷ lệ 8:1. Kết hợp này lần đầu tiên được đăng ký vào năm 1993, cefepime được đăng ký bằng sáng chế năm 1982 và được công nhận dùng trong lĩnh vực y học từ năm 1994.

Vị trí viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Vị trí viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

1. Piperacillin/tazobactam

1.1. Lịch sử

Piperacillin/tazobactam là kết hợp giữa beta-lactam và thuốc ức chế betalactamase với tỷ lệ 8:1. Kết hợp Piperacillin/tazobactam lần đầu tiên được đăng ký vào năm 1993. Tuy nhiên, piperacillin là một aminobenzyl penicillin đã được đăng ký bằng sáng chế từ năm 1974 và sử dụng trong y khoa từ năm 1981.

Hiện nay piperacillin hầu như không còn sử dụng đơn độc nữa mà chỉ có mặt trong dạng kết hợp với tazobactam.

Cấu trúc mang chuỗi nhánh phân cực làm cho piperacillin dễ ngấm vào trong vi khuẩn Gram âm và giảm khả năng phá hủy bởi enzyme beta-lactamase của vi khuẩn Gram âm. Nhờ đặc điểm này mà thuốc có tác dụng mạnh đối với trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa nên còn được gọi là “penicillin chống trực khuẩn mủ xanh”.

1.2. Dược lực học và dược động học

Cũng như các beta-lactam khác, piperacillin ức chế tổng hợp vách vi khuẩn do gắn với PBP nhưng với ái lực cao nên hoạt phổ được mở rộng hơn. Hoạt phổ của piperacillin rất rộng với nhiều loại trực khuẩn Gram âm hiếu khí, trong đó có trực khuẩn mủ xanh. Tazobactam hình thành phức ổn định với các beta-lactamase nhóm A của Ambler giúp bảo vệ piperacillin khỏi sự tấn công của các betalactamases từ MSSA, H. influenzae, M. catarrhalis và B. fragilis. Sinh khả dụng sau tiêm bắp của piperacillin đạt 71% và của tazobactam đạt 84%.
Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được 30 phút sau truyền tĩnh mạch. Piperacillin/tazobactam phân bố tốt đến các mô phổi, niêm mạc ruột, tử cung, buồng trứng, vòi trứng, dịch kẽ, túi mật và dịch mật nhưng ngấm kém vào dịch não tủy. Tỷ lệ gắn protein thấp (30%).

Thời gian bán thải của piperacillin là 0,7-1,2h, còn của tazobactam là 0,7-0,9h. Thời gian bán thải của piperacillin tăng 2 lần và của tazobactam tăng 4 lần ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 20 mL/phút.
Piperacillin thải trừ qua nước tiểu (68% dưới dạng thuốc không biến đổi) và phân (10-20%) còn tazobactam thải trừ qua nước tiểu (80% dưới dạng thuốc không biến đổi).

1.3. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng

VNTMNK do trực khuẩn Gram âm: 4,5 g piperacillin/tazobactam truyền tĩnh mạch cách 6h, phối hợp với tobramycin, thời gian điều trị ít nhất 6 tuần. Thông thường truyền tĩnh mạch trong 30 phút nhưng cũng có thể truyền kéo dài 4h để tăng cường tối ưu hiệu quả dược động học/dược lực học.
Không nên dùng piperacillin/tazobactam cho những trường hợp trực khuẩn Gram âm hiếu khí sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL).
Điều chỉnh liều khi suy thận:

  • Mức lọc cầu thận > 40 mL/phút: không cần điều chỉnh liều.
  • Mức lọc cầu thận 20-40 mL/phút: giảm còn 3,375 g mỗi 6h.
  • Mức lọc cầu thận < 20 mL/phút: giảm còn 2,25 g mỗi 6h.
  • Nếu truyền kéo dài thì khi mức lọc cầu thận < 20 mL/phút, cứ cách 12h lại truyền tĩnh mạch 3,375 g trong 4h.

1.4. Tác dụng phụ và xử trí

Cũng như các kháng sinh beta-lactam, khi sử dụng piperacillin/tazobactam có thể xuất hiện phản ứng dị ứng cũng như các tác dụng không mong muốn như sốt, phát ban, buồn nôn/nôn, tiêu chảy, đau đầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu, tăng men gan…
Một số nghiên cứu quan sát cho thấy dường như nguy cơ tổn thương thận cấp tăng lên khi dùng piperacillin/tazobactam. Tuy nhiên, bằng chứng còn chưa chắc chắn và hiện còn chưa rõ cơ chế gì có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận.
Khi dùng đồng thời methotrexat thì làm tăng nồng độ methotrexat.

1.5. Ý nghĩa lâm sàng

Mặc dù tazobactam là thuốc ức chế beta-lactamase mạnh hơn sulbactam, nhưng việc bổ sung tazobactam không làm tăng hoạt tính chống trực khuẩn mủ xanh của piperacillin.
Xu hướng sử dụng kháng sinh xuống thang và điều trị bao vây hiện nay đã làm lu mờ vị trí vốn có của piperacillin/tazobactam trong danh sách các kháng sinh nhằm vào trực khuẩn mủ xanh nói riêng cũng như trực khuẩn Gram âm nói chung.

2. Cefepime

2.1. Lịch sử

Được coi là thuốc đại diện cho kháng sinh cephalosporine thế hệ 4, cefepime được đăng ký bằng sáng chế năm 1982 và được công nhận dùng trong lĩnh vực y học từ năm 1994.

2.2. Dược lực học và dược động học

Cấu trúc phân tử oxyimino beta-lactam với chuỗi nhánh amino thiazolin cho phép cefepime xuyên thấm tốt và nhanh hơn qua thành tế bào trực khuẩn Gram âm hiếu khí. Hoạt phổ kháng khuẩn của cefepime rất rộng, bao gồm MSSA (mạnh hơn các cephalosporine thế hệ 3), Neisseria sp., H. influenzae và một loạt các trực khuẩn Gram âm, trong đó có trực khuẩn mủ xanh P. aeruginosa.
Cefepime có thể có tác dụng với trực khuẩn Gram âm hiếu khí sinh ESBL nếu dùng liều cao (2g mỗi 8h). Tuy nhiên, đây không phải là kháng sinh lựa chọn cho trực khuẩn Gram âm sinh ESBL.
Cefepime bền vững với phần lớn beta-lactamase, nhất là các enzyme AmpC nhiễm sắc thể và qua trung gian plasmid của vi khuẩn Gram âm. Thuốc hấp thu nhanh và hoàn toàn sau tiêm bắp. Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết thanh là 1-2h sau tiêm bắp, 0,5h sau truyền tĩnh mạch.
Thuốc phân bố trong dịch viêm với nồng độ ~80% nồng độ huyết thanh, trong niêm mạc phế quản với nồng độ ~60% nồng độ huyết tương và qua được hàng rào máu não. Thuốc ít gắn protein (20%) và được chuyển hóa tối thiểu ở gan. Thời gian bán thải là 2h, ở trẻ sơ sinh thời gian này là 4-5h. Ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, thời gian bán thải là 13,5h.
Thuốc thải trừ qua nước tiểu (85% ở dạng thuốc không biến đổi).

2.3. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng

VNTMNK do trực khuẩn Gram âm: 2g cách 8h truyền tĩnh mạch trong 30 phút, kết hợp với tobramycin. Thời gian điều trị ít nhất 6 tuần. Điều chỉnh liều khi suy thận:

  • Mức lọc cầu thận > 60 mL/phút: không cần điều chỉnh liều.
  • Mức lọc cầu thận 30-60 mL/phút: giãn khoảng cách liều mỗi 12h.
  • Mức lọc cầu thận 11-29 mL/phút: giãn khoảng cách liều mỗi 24h.
  • Mức lọc cầu thận <11 mL/phút: giảm liều mỗi lần xuống 1g và giãn khoảng cách liều mỗi 24h.

2.4. Tác dụng phụ và xử trí

Các tác dụng phụ thường gặp giống như các kháng sinh beta-lactam khác như phát ban, tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn/nôn, giảm bạch cầu trung tính,tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu, tăng men gan…
Đã có báo cáo hội chứng người đỏ khi dùng cefepime.
FDA cảnh báo nguy cơ trạng thái động kinh không có cơn giật (non-convulsive status epilepticus) khi dùng cefepime. Suy giảm chức năng thận là yếu tố nguy cơ.
Cơ chế là do thuốc ức chế cạnh tranh hệ dẫn truyền GABA. Biểu hiện bao gồm lú lẫn, mất tập trung, rối loạn định hướng, bất thường hành vi, kích động, ảo giác,
rung giật cơ, thất ngôn, suy giảm ý thức và hôn mê. Chẩn đoán tình trạng này dựa vào thay đổi trên điện não đồ.

2.5. Ý nghĩa lâm sàng

Mặc dù có hiệu lực mạnh trên vi khuẩn Gram âm nhưng cefepime không phải là lựa chọn cho vi khuẩn Gram âm sinh ESBL. Điều này khiến cho vai trò của cefepime trong thực hành lâm sàng bị thu hẹp lại nhiều.

3. Meropenem

3.1. Lịch sử

Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem được đăng ký bằng sáng chế năm 1983 và công nhận sử dụng trong lĩnh vực y từ năm 1996.
Với hiệu quả vượt trội so với các kháng sinh khác về hoạt phổ diệt khuẩn, meropenem được sử dụng ngày càng rộng rãi, nhất là trong lĩnh vực hồi sức.

3.2. Dược lực học và dược động học

Meropenem là kháng sinh diệt khuẩn nhanh và mạnh. So với imipenem là kháng sinh cùng nhóm carbapenem, meropenem có tác dụng mạnh hơn đối với trực
khuẩn Gram âm nhưng lại kém hơn về cầu khuẩn Gram dương. Hoạt phổ của meropenem bao gồm trực khuẩn Gram âm cả hiếu khí và kỵ khí, trong đó có trực khuẩn Gram âm hiếu khí sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL). Cũng như các kháng sinh beta-lactam khác, cơ chế tác dụng của meropenem là gắn với protein, gắn penicillin gây ức chế tổng hợp vách vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn bị ly giải.
Thuốc phân bố tốt đến phần lớn các mô và dịch cơ thể bao gồm đường tiết niệu, dịch màng bụng, xương, dịch mật, phổi, niêm mạc phế quản, mô cơ, van tim và dịch não tủy. Ngoại trừ ở dịch mật, phổi và cơ, thuốc đạt nồng độ đỉnh tại mô khoảng 1h sau khi truyền tĩnh mạch. Trong trường hợp màng não viêm, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong dịch não tủy 2-3 giờ sau truyền.
Thuốc rất ít gắn protein (2%). Chuyển hóa tại gan thủy phân mở vòng betalactam để thuốc chuyển thành dạng không còn hoạt tính.
Thời gian bán thải là 1h. Ở trẻ 3 tháng-2 tuổi thời gian này là 1,5h. Ở trẻ sơ sinh và trẻ ≤ 3 tháng tuổi, thời gian bán thải là 2,7h.
Thuốc thải trừ qua nước tiểu (70% dưới dạng thuốc không biến đổi, 28% dưới dạng chất chuyển hóa không còn hoạt tính) và phân (2%). Độ thanh thải thuốc giảm tỷ lệ với mức lọc cầu thận ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

3.3. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng

VNTMNK do trực khuẩn Gram âm: 1g cách 8h truyền tĩnh mạch trong 30 phút, kết hợp với tobramycin. Thời gian điều trị ít nhất 6 tuần.
Điều chỉnh liều dùng khi suy thận:

  • Mức lọc cầu thận > 50 mL/phút: không cần điều chỉnh liều.
  • Mức lọc cầu thận 26-50 mL/phút: giãn khoảng cách liều mỗi 12h.
  • Mức lọc cầu thận 10-25 mL/phút: giảm nửa liều và giãn khoảng cách liều mỗi 12h.
  • Mức lọc cầu thận < 10 ml/phút: giảm nửa liều và giãn khoảng cách liều mỗi 24h.

3.4. Tác dụng phụ và xử trí

Nguy cơ co giật thấp hơn imipenem. Khi dùng cùng thuốc chống co giật, acid valproic, meropenem làm giảm nồng độ của acid valproic nên tránh dùng đồng thời hai thuốc này.
Cũng như nhiều thuốc khác thuộc nhóm beta-lactam, meropenem có nguy cơ dị ứng chéo với penicillin.
Các tác dụng phụ hay gặp bao gồm tiêu chảy, buồn nôn/nôn, tăng men gan, đau đầu, phản ứng quá mẫn, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu.

3.5. Ý nghĩa lâm sàng

Với hoạt phổ rất rộng và cách dùng không quá phức tạp, meropenem đang được sử dụng hết sức rộng rãi trên lâm sàng, nhất là ở các đơn vị hồi sức. Tuy nhiên ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, thể tích phân bố thường tăng cao dẫn đến nguy cơ nồng độ thuốc giảm hơn so với đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh.
Cần sử dụng hợp lý meropenem để hạn chế nguy cơ đề kháng thuốc, giúp bảo tồn tính hiệu quả của thuốc trong tương lai. Bên cạnh việc chỉ định hợp lý, cần lưu ý tối ưu hóa liều dùng và cách dùng (ví dụ như truyền tĩnh mạch liên tục) nhằm đảm bảo duy trì thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương trên nồng độ ức chế tối thiểu (t > MIC).

>>> Xem thêm: Kháng sinh dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

facebook
6

Bài viết liên quan

Tương tác thuốc liên quan

Bình luận0

Đăng ký
Thông báo về
guest
0 Comments
Inline Feedbacks
Xem tất cả bình luận

Bài viết cùng chuyên gia