Liệu pháp tế bào gốc hướng đi mới trong điều trị và làm chậm quá trình lão hóa

Sự suy yếu về mặt thể chất ở người lớn tuổi được xác định bởi sự giảm khả năng vận động và suy giảm chức năng miễn dịch (2, 3). Có 5 tiêu chí dùng để sàng lọc nhưng người suy yếu về mặt thể chất bao gồm: sự kiệt sức do chính người bệnh cảm nhận, hoạt động chậm lại (dự trên tốc độ đi bộ), sự suy nhược (theo lực nắm), sụt cân không rõ lý do (khoảng 4,5 kg trong năm trước đó) và hoạt động thể chất thấp (3). Theo thống kê thì ở các nước phương Tây, tỷ lệ thể chất yếu ở người trên 65 tuổi là vào khoảng 15%, còn ở những người trên 85 tuổi là 25% (2). Tình trạng này sẽ làm tăng nguy cơ bị té ngã, tàn tật và nhập viện (4). Các biện pháp can thiệp trị liệu hiện nay chủ yếu là tập thể dục và bổ sung dinh dưỡng (2, 5, 6), và chưa có phương pháp điều trị tận gốc nguyên nhân sinh học giúp ngăn ngừa, trì hoãn hoặc đảo ngược tình trạng suy giảm thể chất do lão hóa (7, 8). Các kết quả tích cực về cải thiện thể chất, giảm viêm và tăng chất lượng cuộc sống đã được ghi nhận với hai nghiên cứu sử dụng tế bào gốc: một là nghiên cứu pha II sử dụng Lomecel-B tiêm tĩnh mạch (một chế phẩm tế bào gốc tủy xương đồng loài -hBMMSCs) và một là nghiên cứu pha I/II sử dụng chế phẩm tế bào gốc từ dây rốn đồng loài (1). 

Nghiên cứu có mã số NCT02065245, sử dụng Lomecel-B tiêm tĩnh mạch, gồm 2 thử nghiệm đó là thử nghiệm tăng liều nhãn mở ở giai đoạn 1 (9) và thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng ở giai đoạn 2 (8). Ở thử nghiệm giai đoạn 1 (9), 15 người cao tuổi (có tuổi trung bình là 78,4 tuổi) được chia thành 3 nhóm theo liều truyền hBMSCs : 20 triệu tế bào, 100 triệu tế bào và 200 triệu tế bào. Kết quả cho thấy không có biến cố bất lợi hay nghiêm trọng nào xảy ra trong suốt giai đoạn thử nghiệm, không có dấu hiệu của tế bào T hoạt hóa (một dấu hiệu của sự thải ghép) xuất hiện sau 6 tháng trị liệu, chỉ có 1 người duy nhất xuất hiện sự kháng kháng thể đặc hiệu của người cho ở mức độ nhẹ. Trong nghiên cứu này, người ta đã sử dụng bài kiểm tra khoảng cách đi bộ trong 6 phút (6 MWD) để đánh giá khả năng tập thể dục, kết quả cho thấy đã có sự cải thiện đáng kể ở nhóm truyền 20 triệu tế bào hBMMSCs trong 6 tháng (trung bình tăng 37,2 m) và nhóm truyền 100 triệu tế bào hBMMSCs ở 3 tháng là 36,3 m và 6 tháng là 76,6 m. Tuy nhiên không ghi nhận được sự cải thiện đáng kể ở nhóm truyền 200 triệu tế bào hBMMSCs. Nồng độ TNF-alpha giảm đáng kể ở nhóm được truyền 100 triệu và 200 triệu tế bào hBMMSCs. Ở thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên giai đoạn 2, 30 người cao tuổi (có độ tuổi trung bình là 75,5 tuổi) được chia thành 3 nhóm: nhóm truyền 100 triệu tế bào hBMMSCs, nhóm truyền 200 triệu tế bào hBMMSCs và nhóm đối chứng. Thử nghiệm pha 2 (8) này cũng cho kết quả tương tự pha 1, nhóm truyền 100 triệu tế bào hBMMSCs cũng cho thấy sự cải thiện trong bài kiểm tra 6 MWD so với nhóm đối chứng, trung bình là 345,9 m và sau 6 tháng ghép là 410,5 m. Kết quả này khi đem so sánh với kết quả phân tích tổng hợp từ 13 nghiên cứu của tác giả Bohannon thì giá trị trung bình của bài kiểm tra 6 MWD ở những người khỏe mạnh có độ tuổi từ 70 đến 79 tuổi là 510 m (nam là 490 m và nữ là 530 m) (10), thì thấy liệu pháp tế bào gốc sau 6 tháng ghép đã giúp phục hồi 12,7% giá trị bình thường. Khả năng dung nạp miễn dịch của nhóm được ghép là ở mức chấp nhận được. 

Nghiên cứu có mã số NCT04314011 (1) là một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên giai đoạn I/II đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ghép tế bào gốc trung mô từ dây rốn (hUCMSCs) ở người cao tuổi (60-80 tuổi). Đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được ghép 2 lần tế bào hUCMSCs với liều truyền là 106 tế bào/kg cân nặng hoặc nước muối với khoảng cách là 1 tháng và được theo dõi trong 6 tháng. Nghiên cứu mới được hoàn thành gần đây và kết quả vẫn chưa được công bố trên trang ClinicalTrials.gov. 

Điều trị tình trạng thể chất yếu bằng truyền tế bào gốc trung mô qua đường tĩnh mạch có thể làm tăng tuổi thọ cũng như giảm gánh nặng cho hệ thống y tế. Tuy nhiên, một điểm yếu của việc truyền tế bào gốc qua đường tĩnh mạch đó là 90% tế bào gốc có nguy bị giữ lại ở phổi và sau đó bị tiêu hủy bởi quá trình thực bào của bạch cầu đơn nhân trong vòng 24 giờ (11), do đó làm giảm hiệu quả điều trị do tế bào không di chuyển được đến vị trí bị tổn thương.     

Lão hóa da mặt xảy ra chủ yếu do 2 nguyên nhân chính đó là tự nhiên và ảnh hưởng của các yếu tố bên ngoài đặc biệt là phơi nắng (12, 13). Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc trong điều trị lão hóa da mặt tập trung vào đánh giá hiệu quả của chúng trong việc tái tạo da, trẻ hóa da hoặc phục hồi da và đã thu được các kết quả tích cực khi sử dụng tế bào gốc tự thân có nguồn gốc từ mô mỡ (1). Nghiên cứu có mã số NCT02923219 là một trong các nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả của ghép phân đoạn mạch nền (SVF) của mỡ tự thân so với chuyển mỡ lên sự phục hồi thể tích mặt và cải thiện chất lượng da (14). 50 phụ nữ có độ tuổi trung bình 35,4  tuổi đã tham gia vào nghiên cứu. Sau 6 tháng trị liệu, thể tích của khuôn mặt tăng cao ở nhóm ghép (77,6%) so với nhóm đối chứng (56,2%), nếp nhăn và kết cấu da mặt cũng như tỷ lệ sống sót của mảnh ghép của nhóm can thiệp cũng cao hơn so với nhóm đối chứng. 

Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc trong điều trị lão hóa hiện nay còn có hạn chế đó là: (i) chưa có một quy trình chuẩn, (ii) ít thông tin về dược động học và liều dùng, (iii) đối tượng can thiệp là người lớn tuổi, đó là nhóm người dùng nhiều loại thuốc điều trị và có các bệnh lý đi kèm. Tuy nhiên bỏ qua những thiếu xót trong nghiên cứu này, trị liệu tế bào gốc vẫn là một phương pháp đầy tiềm năng giúp làm chậm lại quá trình lão hóa bởi các lý do sau:

• Liệu pháp tế bào gốc là an toàn cho cả người trưởng thành và người lớn tuổi (15, 16). 
• Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy tuổi thọ tăng lên sau khi ghép tế bào gốc. Theo nghiên cứu của Shen và công sự (17), việc cấy ghép tế bào gốc trung mô giúp tăng tuổi thọ của những con chuột già. Nghiên cứu của Mansilla và cộng sự cũng cho thấy khi tiêm tế bào gốc trung mô từ tủy xương cho những con chuột 6 tháng tuổi thì thấy tuổi thọ của nó tăng lên 44 tháng so với mức trung bình 36 tháng ở nhóm đối chứng (18). 
• Một số nghiên cứu điều trị thể chất yếu do tuổi già ở giai đoạn pha I và pha I/II và các nghiên cứu về lão hóa da đã cho thấy các kết quả tích cực (1).

Hi vọng rằng trong tương lai không xa với các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã và đang tiến hành trên thế giới, chúng ta sẽ khắc phục được các hạn chế của liệu pháp sử dụng tế bào gốc trong điều trị lão hóa và có các sản phẩm chống lão hóa có nguồn gốc từ tế bào gốc. 

Tài liệu tham khảo

1. Garay RP. Recent clinical trials with stem cells to slow or reverse normal aging processes. Frontiers in Aging. 2023;4.
2. Dent E, Morley JE, Cruz-Jentoft AJ, Woodhouse L, Rodríguez-Mañas L, Fried LP, et al. Physical Frailty: ICFSR International Clinical Practice Guidelines for Identification and Management. The journal of nutrition, health & aging. 2019;23(9):771-87.
3. Fedarko NS. The biology of aging and frailty. Clinics in geriatric medicine. 2011;27(1):27-37.
4. Xue QL. The frailty syndrome: definition and natural history. Clinics in geriatric medicine. 2011;27(1):1-15.
5. Mohd Suffian NI, Adznam SN. Frailty Intervention through Nutrition Education and Exercise (FINE). A Health Promotion Intervention to Prevent Frailty and Improve Frailty Status among Pre-Frail Elderly-A Study Protocol of a Cluster Randomized Controlled Trial. 2020;12(9).
6. Zheng L, Li G, Qiu Y, Wang C, Wang C, Chen L. Clinical practice guidelines for the prevention and management of frailty: A systematic review. 2022;78(3):709-21.
7. Cesari M, Bernabei R, Vellas B, Fielding RA, Rooks D, Azzolino D, et al. Challenges in the Development of Drugs for Sarcopenia and Frailty – Report from the International Conference on Frailty and Sarcopenia Research (ICFSR) Task Force. The Journal of frailty & aging. 2022;11(2):135-42.
8. Tompkins BA, DiFede DL, Khan A, Landin AM, Schulman IH, Pujol MV, et al. Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. The Journals of Gerontology: Series A. 2017;72(11):1513-22.
9. Golpanian S, DiFede DL, Pujol MV, Lowery MH, Levis-Dusseau S, Goldstein BJ, et al. Rationale and design of the allogeneiC human mesenchymal stem cells (hMSC) in patients with aging fRAilTy via intravenoUS delivery (CRATUS) study: A phase I/II, randomized, blinded and placebo controlled trial to evaluate the safety and potential efficacy of allogeneic human mesenchymal stem cell infusion in patients with aging frailty. Oncotarget. 2016;7(11):11899-912.
10. Bohannon RW. Six-Minute Walk Test: A Meta-Analysis of Data From Apparently Healthy Elders. Topics in Geriatric Rehabilitation. 2007;23(2):155-60.
11. Elman JS, Murray RC, Wang F, Shen K, Gao S, Conway KE, et al. Pharmacokinetics of natural and engineered secreted factors delivered by mesenchymal stromal cells. PloS one. 2014;9(2):e89882.
12. Wong QYA, Chew FT. Defining skin aging and its risk factors: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):22075.
13. Zhang S, Duan E. Fighting against Skin Aging:The Way from Bench to Bedside. Cell transplantation. 2018;27(5):729-38.
14. Yin Y, Li J, Li Q, Zhang A, Jin P. Autologous fat graft assisted by stromal vascular fraction improves facial skin quality: A randomized controlled trial. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS. 2020;73(6):1166-73.
15. Marini C, Maia T, Bergantim R, Pires J, Aguiar E, Guimarães JE, et al. Real-life data on safety and efficacy of autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma. Annals of hematology. 2019;98(2):369-79.
16. Wang Y, Yi H, Song Y. The safety of MSC therapy over the past 15 years: a meta-analysis. Stem cell research & therapy. 2021;12(1):545.
17. Shen J, Tsai YT, Dimarco NM, Long MA, Sun X, Tang L. Transplantation of mesenchymal stem cells from young donors delays aging in mice. Sci Rep. 2011;1:67.
18. Mansilla E, Roque G, Sosa YE, Tarditti A, Goya RG. A Rat Treated with Mesenchymal Stem Cells Lives to 44 Months of Age. Rejuvenation research. 2016;19(4):318-21.

0