Leukotriene và thuốc đối vận thụ thể leukotriene

**Lưu ý các từ viết tắt:

• LT và cysLT: leukotriene và cysteinyl leukotriene
• cysLTR: thụ thể của cysLT (cysLT receptor)
• LTRA: chất ức chế thụ thể của cysLT (leukotriene receptor antagonist)
• 5-LO: 5- lipoxygenase
• ICS: thuốc corticosteroid dạng hít (inhaled corticosteroid)
• LABA: thuốc đồng vận beta tác dụng dài (long-acting beta agonist)

1. Leukotriene (LT) và cysteinyl leukotriene (CysLT)

Năm 1938, LT được gọi là những “chất phản ứng chậm trong phản ứng phản vệ” (slow-reacting substance of anaphylaxis) và chúng được tìm thấy trong dịch tiết phế quản ở chuột lang bị co thắt phế quản sau khi tiêm độc rắn hổ mang. Từ những năm 1940, người ta tìm thấy sự liên hệ giữa các chất này với co thắt phế quản ở bệnh nhân hen suyễn. Tên gọi leukotriene là vì chất này được sản xuất bởi các leukocyte và trong phân tử của chúng có cấu trúc triene gồm 3 nối đôi của mạch carbon. Ngoài 3 nối đôi trong cấu trúc triene, các LT và cysLT có thêm một nối đôi nữa trong cấu trúc phân tử, tổng cộng là 4 nối đôi. Vì thế tên của chúng có thêm số “4” để chỉ 4 nối đôi này.

Ngày nay, người ta tìm thấy LTs và cysLTs được sản xuất bởi các tế bào bạch cầu và tế bào hạt trong hệ miễn dịch tự nhiên, như là mast cell, eosinophil, basophil, neutrophil và macrophage. Khi các tế bào này bị kích thích bởi các dị ứng nguyên hay các cytokine, hệ thống các men phospholipase A2 được hoạt hoá và giải phóng arachidonic acid từ phospholipid của màng tế bào. Arachidonic acid sau đó được oxy hoá bởi men 5’-lipoxygenase (5-LO) và chuyển hoá thành leukotriene (LT) A4. LTA4 được chuyển hoá thành LTB4 bởi men LTA4-hydrolase, hoặc được gắn thêm gốc cysteinyl và chuyển hoá thành các cysLTs, bắt đầu là LTC4 bởi men LTC4 synthase. LTC4 được huyển hoá thành LTD4 (bởi men g-glutamyl leukotrienase), rồi LTD4 được chuyển hoá thành LTE4 (bởi men LTD4 dipeptidase). LTC4 và LTD4 không ổn định vì được huyển hoá thành sản phẩm cuối cùng là LTE4 và được bài tiết ra nước tiểu (hình 1).

Các cysLTs sẽ gắn lên các thụ thể của chúng gọi là các cysLT receptors (cysLTRs) nằm trên các tế bào đích và gây ra các phản ứng sinh-hoá học.

Hình 1. Con đường chuyển hoá của các leukotriene (LT) và cysteinyl lekotriene.

2. Thụ thể của cysLT: cysLT receptor (cysLTR)

cysLTR1 và cysLTR2 là hai thụ thể được tìm thấy sớm nhất và được nghiên cứu nhiều nhất. CysLTR1 là thụ thể gắn với LTD4 với ái lực cao. CysLTR1 được biểu hiện trên các tế bào cơ trơn phế quản và các tế bào dòng tuỷ như mast cell,  macrophage, eosinophil, dendritic cell và neutrophil. Trong các bệnh dị ứng đường hô hấp, kích hoạt cysLTR1 có thể gây ra co thắt cơ trơn phế quản, tăng tiết dịch nhầy đường hô hấp, gây hoá hướng động lôi kéo các tế bào viêm và dẫn đến tái cấu trúc đường thở.

CysLTR2 gắn với C4 với ái lực hơi cao hơn LTD4, nhưng thấp hơn 10 lần so với ái lực của cysLTR1 đối với LTD4. Điều này có nghĩa là, để kích hoạt cysLTR2 phải cần lượng LTD4 nhiều gấp 10 lần lượng LTD4 cần để kích hoạt cysLTR1. CysLTR2 được biểu hiện trên nhiều loại tế bào, ngoài các tế bào đồng biểu hiện cysLTR1, CysLTR2 còn được biểu hiện trên các tế bào nội mạc mạch máu, tế bào Purkinje ở tim, tế bào ở tuỷ thượng thận và não.

Gần đây, LTE4 được tìm thấy có khả năng gắn với thụ thể P2Y12 và đóng vai trò trong phản ứng viêm đường hô hấp.

Như vậy, có thể tóm tắt ái lực của các cysLTR như sau:

• cysLTR1: LTD4 > LTC4 = LTE4
• cysLTR2: LTC4 > LTD4 = LTE4
• P2Y12: LTE4

3. Vai trò của cysLT trong hen và viêm mũi dị ứng (VMDU)

Tác dụng quan trọng của cysLT trong hen và dị ứng là khả năng gây co thắt cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch máu. LTC4 và LTD4 có khả năng gây co thắt phế quản cao gấp nhiều chục lần so với histamine. Thậm chí LTE4, là chất gây co thắt cơ trơn yếu nhất trong các cysLT, cũng có tác dụng cao hơn 10 lần so với histamine. Ngoài ra, LTE4 còn có khả năng lôi kéo các tế bào viêm như eosinophil và basophil đến phế quản. LTD4 không có tác dụng hoá hướng động như LTE4, nhưng có khả năng kéo dài thời gian sống của các eosinophil. LTB4 còn có khả năng hoá hướng động và hoạt hoá neutrophil.

Khi đường hô hấp bị kích thích bởi dị ứng nguyên, nồng độ các cysLT tăng lên, phản ánh sự hoạt hoá tức thì của các mast cell và eosinophil cư trú tại đường hô hấp.

Trên lâm sàng, các thuốc làm thay đổi con đường chuyển hoá và tác dụng của các LTs và cysLTs được dùng trong điều trị, gọi chung là “Leukotriene modifiers”. Leukotriene modifiers bao gồm hai nhóm: 1. Nhóm thuốc ức chế sự tổng hợp các LT và cysLT bằng cách ức chế men 5-LO (5-LO inhibitors); và 2. Nhóm thuốc đối vận với các cysLT bằng cách cạnh tranh để gắn lên các thụ thể của chúng (leukotriene receptor antagonists, LTRAs). Trong bài viết này, xin được bàn đến các LTRA, 5-LO inhibitors sẽ được bàn đến trong bài viết sau.

4. Leukotriene receptor antagonists

Cho tới thời điểm bài này được viết, chỉ có các thuốc đối vận với CysLTR1 được áp dụng trên lâm sàng, các thuốc đối vận với cysLTR2 vẫn còn được nghiên cứu và chưa được áp dụng trong điều trị bệnh. Các LTRA có ái lực với các thụ thể cao gấp 2 lần so với các cysLT tự nhiê.

Các thuốc đối vận với cysLTR1 được dùng phổ biến là montelukast (SingulairÒ, Merck, Mỹ), zafirlukast (AccolateÒ, AstraZeneca, Mỹ), và pranlukast (OnonÒ, Ono Pharmaceutical, Nhật).

4.1. Tác dụng của LTRAs

Các cysLT có thể gây co thắt phế quản khi được hít vào đường hô hấp. Trong đáp ứng co thắt phế quản sớm của phản ứng hen, xảy ra 15-20 phút sau khi hít phải dị nguyên, nồng độ các cysLT được thấy tăng lên trong dịch rửa phế quản, cũng như nước tiểu của bệnh nhân. Vì thế, các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên tập trung vào đánh giá hiệu quả của các LTRA trên sự giảm mức độ co thắt phế quản trong đáp ứng sớm gây ra bởi các cysLT và dị ứng nguyên. Trong đáp ứng hen sớm, LTRA cạnh tranh với cysLT để gắn vào cysLTR trên cơ trơn của phế quản.

Hơn nữa, các LTRA cũng có tác dụng làm giảm co thắt phế quản trong đáp ứng muộn của phản ứng hen, xảy ra 3-12 giờ sau khi hít phải dị ứng nguyên. Các cysLT được tiết ra trong đáp ứng sớm có tác dụng kích thích sự sản xuất các cytokine, lôi kéo các tế bào viêm đến phổi, và do đó gây ra các phản ứng ở thì muộn. Như vậy, tác dụng của LTRA trong đáp ứng muộn có lẽ không phải do ức chế trực tiếp các cysLTR trên cơ trơn phế quản, mà do khả năng làm giảm hoạt hoá của các tế bào viêm gây ra bởi các cysLT.

4.2. LTRA trong điều trị hen suyễn và viêm mũi dị ứng

Trong điều trị hen mạn tính, LTRA có tác dụng cải thiện chức năng hô hấp (FEV1) từ 10-30% ở người lớn và khoảng 8% ở trẻ em có hay không có sử dụng corticosteroid hít (ICS). LTRA còn có tác dụng giảm tần suất sử dụng thuốc giãn phế quản (đồng vận thụ thể b giao cảm) và giảm các cơn kịch phát. Ngoài ra, khi so sánh giữa LTRA đơn trị và ICS, không có sự khác biệt về tác dụng cải thiện chức năng hô hấp giữa hai nhóm thuốc. Tác dụng của việc kết hợp của LTRA và ICS trên cải thiện chức năng hô hấp vẫn chưa thống nhất giữa các nghiên cứu, tuy nhiên LTRA được thấy có tác dụng hỗ trợ kiểm soát bệnh khi giảm liều ICS.

Tác dụng của thuốc đồng vận b tác dụng kéo dài (LABA) trong kết hợp điều trị với ICS được thấy tốt hơn so với LTRA qua nhiều nghiên cứu, xét về phương diện cải thiện FEV1 và các triệu chứng của hen suyễn. Tuy nhiên LTRA trong kết hợp với ICS tỏ ra hiệu quả hơn so với LABA trong việc giảm hiện tượng viêm (giảm eosinophil máu và FeNO).

Trong hướng dẫn của GINA 2015, LTRA có thể thay thế ICS liều thấp (step 2) trên những bệnh nhân có cả hen và VMDU, hoặc không thể dùng ICS. Tuy nhiên, tác dụng của LTRA đơn trị có thể kém hơn so với ICS. Trong step 3 và 4, ngoài việc kết hợp ICS với LABA, hoặc tăng liều ICS, có thể sử dụng kết hợp LTRA với ICS.

Trong điều trị VMDU, montelukast đơn trị hoặc kết hợp với antihistamine đều giảm nghẹt mũi, tuy nhiên tác dụng của LTRA vẫn thấp hơn nhiều so với corticosteroid xịt mũi. Tác dụng của LTRA đơn trị và antihistamine đơn trị không khác nhau. Trong các hướng dẫn của GINA và ARIA, LTRA được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có cả hen và VMDU. 

4.3. Liều dùng và tác dụng phụ

Montelukast có thể dùng ở trẻ từ 2 tuổi trở lên, ngày 1 lần trước khi đi ngủ. Có 3 liều: 4 mg cho trẻ 2-5 tuổi; 5 mg cho trẻ 6-14 tuổi, và 10 mg cho người từ 15 tuổi trở lên.

Zafirlukast được kê toa cho người từ 5 tuổi trở lên, và ngày phải dùng 2 lần. Có 2 liều: 10 mg/lần x 2 cho trẻ 5-12 tuổi, và 20 mg/lần x 2 cho người từ 12 tuổi trở lên. Cần lưu ý, zafirlukast nên được uống trước 1 tiếng, hoặc sau 2 tiếng cách bữa ăn.

Pranlukast chỉ được lưu hành ở châu á, viên nang liều 112.5 mg. Liều dùng cho người lớn là 225 mg/lần x 2 lần một ngày (2 viên x 2). Từ tháng 1 năm 2000, dạng si-rô cho trẻ em (OnonÒ Dry Syrup) được sản xuất và được chấp nhận để điều trị viêm mũi dị ứng cho trẻ em từ tháng 12 năm 2011 (thông tin thêm về sản phẩm có thể xem tại https://www.ono.co.jp/eng/news/pdf/sm_cn111222.pdf).

Tất cả các LTRA đang có đều được chuyển hoá qua gan (cytochrome P-450), do đó các thuốc này có thể tương tác với các thuốc chống động kinh mặc dù chưa có nghiên cứu nào báo cáo. Zafirlukast có thể tương tác với warfarin và do đó có khuyến cáo giảm liều warfarin xuống một nửa khi có sử dụng zafirlukast. Không có báo cáo về tương tác thuốc của montelukast. FDA có khuyến cáo về tác dụng phụ gây rối loạn tâm thần kinh trên bệnh nhân sử dụng LTRA, tuy nhiên, chính bản thân bệnh hen cũng có thể là nguyên gây trầm cảm cho bệnh nhân. Tác dụng phụ này vẫn còn đang tranh cãi. 

Tóm tắt

• Leukotriene là các chất trung gian lipid chuyển hoá từ arachidonic acid.
• Cysteinyl leukotriene bao gồm LTC4, LTD4 và LTE4 có khả năng gây co thắt phế quản, lôi kéo eosinophil đến đường hô hấp và tăng trình trạng viêm trong hen.
• Leukotriene modifer bao gồm thuốc ức chế thụ thể cysLT (LTRA), và ức chế men 5-LO (5-LO inhibitor).
• LTRA đơn trị có tác dụng tương tự antihistamine, nhưng kém hơn ICS và LABA.
• LTRA được khuyến cáo như add-on therapy trên bệnh nhân có cả hen và VMDU

TS.BS.Phạm Lê Duy
Bộ môn Sinh Lý, Khoa Y; Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 
Ban chấp hành Hội thành viên trẻ; Tổ chức dị ứng thế giới (WAO)

Tài liệu tham khảo

• Adkinson N, Bochner B, Burks W, et al. Middleton’s allergy: principles and practices. 8th edition. Elsevier 2014.
• Krawiec M, Jarjour N. Leukotriene receptor antagonists. Semin Respirt Crit Care Med 2002; 23:399-410.
• Kanaoka Y, Boyce J. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: emercing concepts. Allergy Asthma Immunol Res 2014; 6:288-295.
• Lipworth B. Leukotriene-receptor antagonists. The Lancet 1999; 353:57-62.
• Miligkos M, Bannuru R, Alkofide H, et al. Leukotriene-receptor antagonists versu placebo in the treatment of asthma in adults and adolescents: a systemic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 17:756-767.
• Theron A, Steel H, Tintinger G, et al. Cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonists as modulators of innate immune cell function. J Immunol Res 2014; 2014:608930.
• Wei C. The efficacy and safety of H1-antihistamine versus Montelukast for allergic rhinitis: A systemic review and meta-analysis. Biomed Pharmacother 2016; 83:989-997.
• Pham LD, Kim JH, Trinh TH, Park HS. What we know about nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity. Korean J Intern Med 2016; 31:417-32.
• Pham LD, Lee JH, Park HS. Aspirin-exacerbated respiratory disease: an update. Curr Opin Pulm Med 2017; 23:89-96 

Trích nguồn: https://www.hoihendumdlstphcm.org.vn/index.php/chuyen-khoa/di-ung/225-leukotriene-va-thuoc-doi-van-thu-the-leukotriene

Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của VinmecDr. Việc sao chép, sử dụng phải được VinmecDr chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. VinmecDr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. VinmecDr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết

VinmecDr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc VinmecDr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0