Hướng dẫn thực hiện quy trình chuyên môn sàng lọc trước sinh phần 1: Sàng lọc trước sinh Trisomy 21, 18 & 13 (test kết hợp) tuần 11 – 13⁺⁶

Người thẩm định: Trưởng tiểu ban Sản 
Người phê duyệt: Phùng Nam Lâm 
Ngày phát hành lần đầu: 09/06/2022 

1. Mục đích 

• Thống nhất quy trình sàng lọc trisomy 21, 18 và 13 ở quý 1.
• Sử dụng được chương tính nguy cơ của FMF (Fetal Medicine Foundation, Anh).
• Sử dụng được chương trình trả kết quả sàng lọc trước sinh tiếng Việt (chạy trên Excel) dựa trên kết quả tính nguy cơ của FMF. 

2. Giới thiệu test kết hợp (Combined test) 

2.1. Test kết hợp (Combined test) 

• Được gọi phổ biến ở Việt Nam là “Double test” 
• Tính nguy cơ thai nhi mắc trisomy 21, 18 và 13 dựa trên kết hợp 1 marker siêu âm là độ mờ da gáy (NT: nuchal translucency) và 2 chỉ số huyết thanh máu mẹ là PAPP-A và free hCG có nguồn gốc từ bánh rau. 

2.2. Cơ sở của việc tính nguy cơ trong chương trình FMF 

• Nguy cơ lệch bội trong chương trình FMF được tính dựa trên 3 thành phần:  
  • Độ mờ da gáy (NT)  
  • Chỉ số sinh hóa huyết thanh mẹ (PAPP-A và free beta hCG)  
  • Các marker siêu âm:  
    • Chỉ số xung ống tĩnh mạch (DV PIV)  
    • Xương mũi (NB) 
    • Dòng chảy qua van ba lá thai nhi (TV) 
• Tỷ lệ phát hiện (DR: detection rate) và tỷ lệ dương tính sai (FPR: false positive rate)  
  • Nếu chỉ dựa trên NT và 2 chỉ số sinh hóa mẹ: DR 92%; FPR 5%  
  • Nếu dựa trên NT +NB, TR, DV và 2 chỉ số sinh hóa mẹ: DR 98%; FPR 5% hoặc DR 96%; FPR 2% 

2.3. Yêu cầu khi sử dụng chương trình tính nguy cơ của FMF 

• Để tính nguy cơ chính xác trên chương trình của FMF, các chỉ số huyết thanh mẹ PAPP-A và free beta hCG phải được phân tích bằng sinh phẩm của Roche (trên máy COBAS) hoặc Perkin Elmer (trên hệ Manual Delfia, AutoDelfia, Delfia Express) hoặc kit chạy trên hệ thống BRAHMS của Kryptor. Các loại sinh phẩm này sẽ phải chọn khi phân tích trên chương trình của FMF để đảm bảo tính chính xác khi tính nguy cơ. Hệ thống Vinmec sử dụng sinh phẩm của Roche. 
• Để có thể sử dụng chương trình FMF với các marker siêu âm, bác sĩ siêu âm thai phải có các chứng chỉ (học online) do FMF cấp đối với từng loại marker siêu âm. 
• Để tính nguy cơ, việc siêu âm thai và lấy máu không nhất thiết phải thực hiện ở cùng một thời điểm 
• Thông thường các marker siêu âm của thai nhi được đánh giá ở giữa tuần thai 11 – 13⁺⁶, Souka và cs (2007) đề nghị tuổi thai tối ưu để đánh giá về mặt giải phẫu thai nhi trên siêu âm là từ 12 tuần cuối 13 tuần thai, siêu âm qua đường âm đạo làm tăng hiệu quả siêu âm hình thái thai nhi đặc biệt là vùng mặt, thận và bàng quang. 

2.4. Thời điểm sàng lọc 

Giữa tuần thai 11 – 13⁺⁶, tốt nhất là ở thời điểm 12 tuần, tương ứng với chiều dài đầu mông (CRL) của của thai nhi từ 45mm đến 84mm 

2.5. Đối tượng sàng lọc 

• Thụ thai tự nhiên  
  • Đơn thai, đa thai cùng trứng hoặc khác trứng 
• Hỗ trợ sinh sản (IUI, IVF, ISCI, có hoặc không làm PGT-A hoặc PGT-SR):   
  • Song thai cùng trứng hoặc khác trứng  
  • Mang thai hộ (surrogate)  
  • Trứng/Phôi hiến tặng  
  • Trứng/Phôi lưu động 
• Trường hợp song thai tiêu biến (Vanishing twin)

2.6. Các trường hợp không chỉ định làm test kết hợp 

• Siêu âm phát hiện độ mờ da gáy ≥ 3 mm 
• Siêu âm phát hiện các bất thường hình thái của thai nhi (VD: Nang bạch huyết [cystic hygroma] vùng gáy của thai nhi) 

3. Sơ đồ sàng lọc trước sinh Trisomy 21, 18 & 13 bằng test kết hợp tuần thai 11 – 13⁺⁶

Sơ đồ sàng lọc trước sinh Trisomy 21, 18 và 13 bằng test kết hợp ở tuần thai 11 – 13⁺⁶. Các chi tiết xem ở phần phụ lục (PL) tương ứng 

3.1. Độ mờ da gáy 

3.1.1. Mối liên quan giữa độ mờ da gáy và nguy cơ mắc bất thường NST, mất thai và dị tật bẩm sinh nặng của thai nhi

• Chương trình FMF sử dụng mô hình phối hợp (mixture model) phân bố NT để tính nguy cơ 
• Thai nhi có NT tăng nhưng karyotype bình thường có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn so với thai có chỉ số NT trong phạm vi bình thường.  
  • Các bất thường bao gồm các dị tật tim nặng, bất thường của hệ cơ-xương, nhiễm trùng bào thai và các hội chứng di truyền hiếm gặp, cũng như tăng nguy cơ tử vong của thai nhi.  
  • Nên siêu âm chi tiết (detailed scan), bao gồm cả đánh giá kỹ hình thái và cấu trúc của tim, được khuyến nghị cho tất cả các thai nhi có NT> 95th bách phân vị.  
  • Tiên lượng rất tốt và tiên lượng lâu dài tương tự như trường hợp thai nhi có NT bình thường nếu karyotype bình thường, tình trạng NT tăng biến mất vào khoảng 20 tuần thai và không phát hiện thấy dị tật cấu trúc. 

Bảng 1: Nguy cơ mất thai trong trường hợp độ mờ da gáy tăng

3.1.2. Độ mờ da gáy 3.0 mm 

• ACOG (2020)1 khuyến cáo nếu NT 3,0mm hoặc >99th bách phân vị (ở CRL tương ứng):  
  • Tăng nguy cơ lệch bội, hội chứng Noonan, hội chứng đa màng (multiple pterygium syndrom), loạn sản xương (skeletal dysplasias), dị tật tim bẩm sinh và các dị tật khác  
  • Đề xuất của ACOG:  
    • Tư vấn di truyền,  
    • Sàng lọc trước sinh không xâm lấn (NIPT), hoặc chẩn đoán trước sinh với mẫu gai rau (CVS) hoặc nước ối (AF)  
    • Siêu âm hình thái chi tiết (detailed getal thai nhi và tim thai ở quý 2) 
• Nghiên cứu của Malgorzata I và cs (2016) cho thấy với NT 3,5mm sẽ có 2 – 10% bất thường của thai nhi trong trường hợp này không được NIPT phát hiện vvaf 
• Không nên chỉ định test tầm soát không xâm lấn (NIPS) vì có từ 2 – 10% bất thường của thai nhi trong trường hợp này không được NIPT phát hiện làm trì hoãn việc chẩn đoán xác định trong khoảng 30% thai kỳ bất thường. 
• Trong hệ thống Vinmec các trường hợp NT 3,0 mm hoặc >99th bách phân vị (ở CRL tương ứng) sẽ không chỉ định sàng lọc trước sinh bằng test kết hợp hoặc NIPT mà sẽ chỉ định chẩn đoán trước sinh qua mẫu gai rau, nước ối. Xét nghiệm chẩn đoán được chỉ định căn cứ theo điều kiện cụ thể của từng thai phụ, khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm có độ phân giải cao (Microarray, giả trình tự thế hệ mới v.v..) 

3.2. Nang bạch huyết (Cystic Hygroma) vùng gáy: Siêu âm phát hiện nang bạch huyết (Cystic Hygroma) vùng gáy 

• ACOG (2020)1 khuyến cáo khi vùng gáy thai nhi có nang dịch lớn hoặc nhiều nang nhỏ, nếu có vách ngăn thì khả năng thai nhi bị lệch bội khoảng 50% 
• ACOG đề xuất:  
  • Tư vấn di truyền  
  • Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu gai rau hoặc nước ối  
  • Siêu âm hình thái chi tiết (detailed scan) thai nhi và tim thai ở quý 2
• Trong hệ thống Vinmec các trường hợp có nang bạch huyết ở vùng gáy thai nhi sẽ không chỉ định sàng lọc trước sinh bằng test kết hợp hoặc NIPT mà sẽ chỉ định chẩn đoán trước sinh qua mẫu gai rau, nước ối. Xét nghiệm chẩn đoán được chỉ định căn cứ theo điều kiện cụ thể của từng thai phụ, khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm theo trình từ (QF-PCR, karyotype, Micro array, giả trình tự thế hệ mới v.v..). 

3.3. Nhịp tim thai (FHR: Fetal Heart Rate) 

• Thai nhi Trisomy 21 có nhịp tim tăng nhẹ tuy nhiên, thai nhi Trisomy 13 có nhịp tim tăng lên đáng kể (75% thai nhi T13 có FHR > 175 bpm) 
• Nhịp tim thai giúp cải thiện khả năng phát hiện trisomy 13. 
• Nếu ghi nhận có nhịp tim cao qua siêu âm nên được siêu âm kỹ để tìm các dấu hiệu bất thường về nhiễm sắc thể. 

3.4. Doppler van ba lá ở 11 – 13⁺⁶ tuần thai 

3.4.1. Vai trò của Doppler van ba lá (Tricuspid Valve Doppler) trong sàng lọc lệch bội  

• Nếu siêu âm doppler phát hiện hở van ba lá (tricuspid regurgitation) ở 11 – 13⁺⁶ tuần thai:  
  • Gặp phổ biến trong trisomy 21 và 18: Hở van ba lá gặp trong 5% thai nhi có bộ NST bình thường, > 65% trong trường hợp trisomy 21 và > 30% trong trường hợp Trisomy 18  
  • Kết hợp sàng lọc Doppler van ba lá vào Combined test (NT + PAPP-A và fb-hCG) làm giảm tỷ lệ dương tính sai từ 5% xuống còn 3% với tỷ lệ phát hiện 90% 

3.4.2. Vai trò của Doppler van ba lá (Tricuspid Valve Doppler) trong sàng lọc dị tật tim bẩm sinh 

• Nếu siêu âm doppler phát hiện hở van ba lá (tricuspid regurgitation) ở 11 – 13⁺⁶ tuần thai:  
  • Tăng nguy cơ thai mắc dị tật tim bẩm sinh (RR: 9,6, 95% CI 5.2-9.8) với độ nhạy 35,2% và độ đặc hiệu 98,6%  
    • RR = 9,6 nghĩa là nhóm thai nhi có siêu âm doppler phát hiện hở van ba lá ở 11 – 13+6 tuần thai có khả năng mắc dị tật tim bẩm sinh gấp 9,6 lần so với nhóm không bị hở ba lá. 

Lưu ý:

• Ở nhóm nguy cơ cao (thai có tăng độ mờ da gáy): Tăng nguy cơ thai mắc dị tật tim bẩm sinh (RR: 7.2, 95% CI 5.2-9.8). 
• Ở nhóm nguy cơ thấp: Không có kết hợp có ý nghĩa thống kê với tỷ lệ mắc dị tật tim bẩm sinh (RR: 9.3, 95% CI 0.8-111.8)  
• Đánh giá chung: Trường hợp Doppler hở van ba lá tồn tại đơn độc ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ không phải là marker có giá trị dự báo dị tật tim bẩm sinh mạnh (độ nhạy 35,2%, độ đặc hiệu 98,6%) 

3.5. Doppler ống tĩnh mạch (ductus venosus doppler) 

3.5.1. Sử dụng chỉ số xung ống tĩnh mạch (ductus venosus pulsatility Index for vains: DV PIV)1 trong sàng lọc lệch bội ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ 

• Sự gia tăng trở kháng dòng chảy trong ống tĩnh mạch (DV) thai nhi ở tuổi thai 11-13 tuần có liên quan đến trường hợp lệch bội thai, dị tật tim và các kết quả thai nghén bất lợi khác.  
  • Hầu hết các nghiên cứu phân loại dòng chảy qua ống tĩnh mạch dựa trên dạng sóng:  
    • Bình thường: khi quan sát được sóng a trong quá trình co bóp tâm nhĩ  
    • Dương tính hoặc bất thường: khi không quan sát được sóng a hoặc sóng a đảo ngược  
  • Phương pháp đo chỉ số xung của ống tĩnh mạch (DV PIV) như một biến liên tục được sử dụng thay thế cho cách trên để ước tính nguy cơ của từng bệnh nhân đối với các biến chứng thai kỳ 
• Sàng lọc lệch bộ trong quý 1 thai kỳ với sự kết hợp giữa tuổi mẹ, độ dày NT của thai nhi, free beta hCG và PAPP-A trong huyết thanh của mẹ, cho tỷ lệ phát hiện (DR) ước tính khoảng 90% với tỷ lệ dương tính sai (FPR) 3%. 
• Kết hợp đo DV PIV trong sàng lọc quý 1 thai kỳ có thể tăng DR lên khoảng 95% và giảm FPR xuống khoảng 2,5%. 
• Ngoài ra, kết hợp NT với DV PIV về cơ bản có hiệu quả giống như sàng lọc bằng cách kết hợp NT với sinh hóa huyết thanh máu mẹ

3.5.2. Siêu âm doppler ống tĩnh mạch (ductus venosus) ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ trong sàng lọc trisomy 21, 18, 13 và hội chứng Turner (45,XO)2 

• Siêu âm doppler ống tĩnh mạch (ductus venosus) ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ giúp cải thiện hiệu quả sàng lọc lệch bội trong quý 1 thai kỳ. 
• Sóng a đảo ngược (Reversed a-wave) được quan sát thấy ở 3,2% thai nhi lệch bội ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ với 66,4% trong trường hợp Trisomy 21, 58,3% trong trisomy 18, 55,0% trong trisomy 13 và 75,0% trong hội chứng Turner (45,XO). 
• Siêu âm doppler ống tĩnh mạch (ductus venosus) ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ sẽ tăng tỷ lệ phát hiện lần lượt 96% trong trường hợp Trisomy 21, 92% trong trisomy 18, 100% trong trisomy 13 và 100% trong hội chứng Turner, với tỷ lệ dương tính giả là 3%. 

3.5.3. Doppler ống tĩnh mạch (ductus venosus) (DV) ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ và dị tật tim bẩm sinh (DTTBS) 

• Papatheodorou SI và cs (2011) trong một phân tích tổng hợp mối liên quan giữa doppler ống tĩnh mạch (DV) bất thường và độ mờ da gáy (NT) cho thấy 
  • Nếu không phân biệt tình trạng NT, độ nhạy và độ đặc hiệu của DV để phát hiện DTTBS lần lượt là 50 và 93%.  
  • Nếu có NT tăng, độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 83 và 80%, và  
  • Nếu NT bình thường, độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 19 và 96%.

3.6. Xương mũi (nasal bone): Vai trò của siêu âm xương mũi thai nhi ở tuần thai 11 – 13⁺⁶ trong sàng lọc trisomy 21 

• Ở tuần thứ 11 – 13⁺⁶, không thấy xương mũi (NB) qua siêu âm gặp ở khoảng 60% thai nhi mắc Trisomy 21, 50% thai nhi mắc Trisomy 18, 40% thai nhi mắc Trisomy 13 và khoảng 2% thai nhi không có bất thường về nhiễm sắc thể. Do đó, sự hiện diện của xương mũi thai nhi sẽ làm giảm nguy cơ cho T21. 
• Tỷ lệ không có xương mũi ở thai nhi thay đổi theo nguồn gốc dân tộc của mẹ, vì vậy điều quan trọng là phải xác định chính xác nguồn gốc chủng tộc của mẹ. 
• Chương trình FMF sẽ không sử dụng xương mũi của thai nhi trong tính nguy cơ nếu nguồn gốc chủng tộc không được nhập theo các phân nhóm có sẵn trong chương trình. 
• Giá trị sàng lọc:  
  • Không sử dụng xương mũi trong sàng lọc: tỷ lệ phát hiện trisomy 21 bằng combined test (NT + PAPP-A và fbhCG) là 90% với tỷ lệ dương tính sai (FPR) là 5%  
  • Có sử dụng xương mũi trong sàng lọc: tỷ lệ phát hiện trisomy 21 là 90% với tỷ lệ dương tính sai (FPR) là 2,5% 

3.8. Nồng độ PAPP-A & fhCG 

3.8.1. Bội số trung vị (MoM: Multiple of Median) 

• Các sinh phẩm PAPP-A, free hCG trong huyết thanh mẹ do các hãng khác nhau cung cấp (Vd: Roche, Perkin Elmer, Beckman Coulter, Abbott hoặc Siemen) để phân tích trên hệ máy tương ứng tại mỗi phòng xét nghiệm sẽ có số trung vị ứng với tuổi thai khác nhau và thường mỗi hãng sẽ có chương trình sàng lọc nguy cơ bất thường NST riêng (Vd: Life Cycle của Perkin Elmer, Prisca của Siemen). 
• Trong các chương trình tính nguy cơ, các chỉ số PAPP-A, free hCG phải được chuyển từ đơn vị đo (vd: IU/L) sang bội số trung vị (MoM: multiple of Median) bằng cách chia số đo của các chất này cho số trung vị của nồng độ chất đó ở tuổi thai tương ứng để đảm bảo sự thống nhất khi sử dụng nồng độ của PAPP-A và free hCG để tính nguy cơ (do công thức tính giống nhau nên nếu sử dụng kết quả đo trực tiếp của mỗi hãng sản xuất sẽ cho kết quả sai) 
• Do đó để tính chính xác nguy cơ lệch bội với chương trình FMF, cần lưu ý khi nhập kết quả PAPPA và free hCG cần phải chọn đúng hãng cung cấp sinh phẩm (hệ thống Vinmec sử dụng sinh phẩm của Roche) trên chương trình FMF. Sinh phẩm của các hãng khác như của Siemen, Beckman Coulter) không dùng được với phần mềm của FMF 

3.8.2. Liên quan giữa MoM của PAPP-A và sự phát triển của thai nhi

• Ngoài giá trị của PAPP-A trong sàng lọc lệch bội và tiền sản giật, căn cứ trên MoM của PAPP-A để tư vấn về sự phát triển của thai nhi (sinh non, thai chậm phát triển trong tử cung). 
• Trong trường hợp không có bất thường nhiễm sắc thể cần lưu ý nồng độ MoM của PAPP-A trong các trường hợp sau để tư vấn cho thai phụ:  
  • < 0,4 MoM (5th bách phân vị)  
    • Có 1 đến 4% nguy cơ sảy thai trước 20 tuần  
    • Tăng nguy cơ chậm tăng trưởng trong tử cung (IUGR), với giá trị dự báo dương (PPV) 14% (OR 2,7, 95% CI 1,9-3,9)  
    • Tăng nguy cơ sinh non trước 34 tuần (OR 2,3, 95% CI 1,1-4,7)  
  • < 0,2 MoM (1st bách phân vị) 
• Tăng đáng kể nguy cơ chậm tăng trưởng trong tử cung, (IUGR), với giá trị dự báo dương (PPV) 24% (OR 5,4, 95% C

3.9. Sử dụng NIPT trong sàng lọc phân nhóm (Contignent Screening) 

• Phương pháp sàng lọc trước sinh NIPT cho tỷ lệ phát hiện, giá trị dự báo dương trisomy 21, 18 và 13 cao hơn và tỷ lệ dương tính sai thấp hơn so với test kết hợp tuy nhiên chi phí cao. 
• Thai phụ có thể chọn làm NIPT hoặc thực hiện sàng lọc phân nhóm (Contignent Screening) theo 2 bước để tăng hiệu quả và giảm chi phí của việc tầm soát thể ba nhiễm 21, 18 và 13 qua việc kết hợp giữa combined test và NIPT nhiều nghiên cứu đã đề xuất phương pháp tầm soát phân nhóm. Trong phương pháp này thai phụ sẽ được sàng lọc bằng test kết hợp (combined test) trước, dựa trên kết quả nguy cơ thai phụ sẽ được chia thành 3 nhóm  
  • Nhóm nguy cơ cao: 1/100  
  • Nhóm nguy cơ trung gian: từ 1/101 đến 1/2500  
  • Nhóm nguy cơ thấp: 1/2500 
• Nhóm nguy cơ cao sẽ được đề xuất làm xét nghiệm chẩn đoán, NIPT hoặc thai phụ có thể quyết định không làm xét nghiệm gì thêm. 
• Nhóm nguy cơ trung gian được đề xuất làm NIPT hoặc thai phụ có thể quyết định không làm xét nghiệm gì thêm 
• Nhóm nguy cơ thấp sẽ không làm xét nghiệm gì thêm. 
• Phương pháp này làm tăng tỷ lệ phát hiện thể ba nhiễm 21 và làm tăng đáng kể độ đặc hiệu và giảm tối đa số ca cần phải sử dụng xét nghiệm xâm lấn để chẩn đoán. 
• Tại Vinmec dựa trên tình hình thực tế thai phụ được chia làm ba nhóm:  
  • Nhóm nguy cơ cao: 1/250  
  • Nhóm nguy cơ trung gian: từ 1/251 đến 1/2500 
  • Nhóm nguy cơ thấp: 1/2500 

Sàng lọc trong trường hợp đa thai bằng chương trình FMF: Chương trình FMF sàng lọc cho cả trường hợp song thai và > 2 thai 

3.9.1. Sàng lọc trong song thai 

• Khi song thai được xác nhận, cần xác định đặc điểm bánh rau dựa trên dấu hiệu lambda. Đặc điểm của bánh rau sẽ ảnh hưởng đến các đặc điểm sinh hóa sử dụng để tính nguy cơ. 
• CRL lớn nhất trong 2 thai sẽ được sử dụng.  
  • Trong trường hợp song thai 2 bánh rau, các nguy cơ riêng biệt sẽ được đưa ra cho từng thai dựa trên những đặc điểm của thai đó.  
  • Trong các trường hợp song thai một bánh rau (một buồng ối hoặc 2 buồng ối), nguy cơ trung bình sẽ được hiển thị cho mỗi thai nhi.  
  • Sự khác biệt lớn (> 20%) giữa độ mờ da gáy của 2 thai trong trường hợp song thai một bánh rau làm tăng khả năng khởi phát sớm và nặng tình trạng truyền máu song thai (TTTS: Twin To Twin Transfusion Syndrome). 

3.9.2. Sàng lọc trong trương hợp > 2 thai 

• Trong các trường hợp đa thai nhiều hơn hai thai, nguy cơ sẽ chỉ được tính dựa trên kết quả siêu âm (NT và các marker khác) cho từng thai. 

3.10. Sàng lọc trong trường hợp hỗ trợ sinh sản 

• Với mục đích tính nguy cơ trong trường hợp lệch bội hoặc biến chứng trong thai kỳ, về cơ bản có hai phương pháp hỗ trợ thụ thai.  
  • Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), bao gồm ICSI, không phân biệt nguồn trứng hay tinh trùng.  
  • Sử dụng thuốc kích thích rụng trứng không thực hiện IVF, bao gồm Clomifene hoặc các loại thuốc khác và hoặc qua quan hệ tình dục hoặc qua thụ tinh nhân tạo với tinh trùng từ bất kỳ nguồn nào. 
• Trong chương trình FMF:  
• Việc thụ thai bằng thụ tinh nhân tạo với tinh trùng từ bất kỳ nguồn nào mà không sử dụng thuốc rụng trứng nên được xếp vào loại ‘tự nhiên” (spontaneous).  
• Trong trường hợp mang thai IVF:  
  • Nếu sử dụng trứng tươi (Fresh Egg): Không phân biệt nguồn trứng tươi, cần ghi ngày thụ tinh, về bản chất là sẽ ghi ngày lấy trứng chứ không phải ngày chuyển phôi vì có thể chênh lệch vài ngày. Phần mềm sẽ tự động tính LMP là ngày thụ tinh trừ đi 14 ngày 
  • Trường hợp sử dụng phôi đông lạnh (frozen Embryo): ghi ngày chuyển phôi. Phần mềm sẽ giả định rằng quá trình đông lạnh xảy ra vào ngày thứ 3 sau khi thụ tinh và sẽ ước tính LMP là 17 ngày trước khi chuyển phôi. 
• Đối với tuổi của mẹ: Cần xác định chính xác sử dụng trứng của chính mẹ, hay của người hiến tặng và trứng có được đông lạnh hay không và nếu có, trong bao lâu.  
  • Chương trình sẽ cho phép nhập ngày sinh (DOB) chính xác cho mẹ, cũng như ngày sinh của người hiến tặng nếu biết trứng của người hiến đã được sử dụng. Việc tính nguy cơ lệch bội sẽ sử dụng tuổi của người cho để tính.  
  • Nếu không biết chính xác ngày sinh của người hiến tặng mà chỉ biết tuổi của người hiến tặng, chương trình sẽ tính nguy cơ dựa trên tuổi của người hiến tặng và ở khoảng giữa ngày sinh.  
  • Tương tự như vậy, chương trình sẽ điều chỉnh chính xác nguy cơ tiên nghiệm (prior risk) nếu trứng đã được đông lạnh. 

3.11. Nội dung tư vấn trước sàng lọc: Các nội dung chính cần trao đổi với thai phụ trước sàng lọc 

• Mục đích xét nghiệm là phát hiện thai kỳ có nguy cơ cao mắc trisomy 21, 18 và 13 
• Không thể phát hiện các bất thường khác của thai nhi như do đột biến gen, các bất thường khác của nhiễm sắc thể, các loại dị tật khác. 
• Là xét nghiệm TẦM SOÁT chứ không phải xét nghiệm CHẨN ĐOÁN 
• Kết quả nguy cơ THẤP vẫn có thể sinh con mắc bất thường NST (giải thích)
• Giới thiệu ngưỡng nguy cơ 1/250 
• Giới thiệu sơ bộ về xét nghiệm NIPT và việc phối hợp với kết quả của test kết hợp khi có nguy cơ cao ( 1/250) hoặc trung bình thấp (1/251 – 1/2500) để giảm nguy cơ do lấy ối/gai rau và để sót trường hợp bất thường NST (Trisomy 21, 18 Và 13) 
• Trả lời các câu hỏi mà thai phụ quan tâm 

3.12. Nội dung tư vấn sau sàng lọc 

3.12.1. Trường hợp nguy cơ thấp (<1/250) 

• Giải thích ý nghĩa của nguy cơ 
• Nhắc lại nguy cơ THẤP vẫn có thể sinh con mắc bất thường NST 
• Nếu ở trong ngưỡng nguy cơ 1/251 đến 1/2500: Khuyến nghị xét nghiệm NIPT để giảm nguy cơ do lấy ối và để sót trường hợp bất thường NST 
• Trả lời các câu hỏi mà thai phụ quan tâm 

3.12.2. Trường hợp nguy cơ cao (1/250) 

• Giải thích nguy cơ. 
• Giải thích trong 100 ca nguy cơ cao chỉ có 2 hoặc 3 trường hợp thật sự có bất thường NST 
• Giới thiệu xét nghiệm NIPT nếu ở ngưỡng nguy cơ từ 1/51 đến 1/250 để giảm nguy cơ do lấy ối ( có thể ở nguy cơ 1/50, nếu thai phụ có yêu cầu). 
• Giải thích về mức độ đau, lượng mẫu sẽ lấy, thời gian nằm lại phòng thủ thuật sau lấy mẫu, các xét nghiệm cần làm, các triệu chứng có thể có sau lấy mẫu ối/gai rau để thai phụ yên tâm. 
• Tư vấn về việc lấy gai rau: làm ở tuần thai 13 – 14, nguy cơ mất thai khoảng từ 1/280 đến 1/500. Thông báo các nguy cơ có thể xảy ra và lưu ý tình trạng mất thai có thể xảy ra không liên quan đến việc lấy gai rau. 
• Tư vấn về việc lấy nước ối: làm từ tuần thai 16, nguy cơ cơ mất thai khoảng từ 1/280 đến 1/1000 (phụ thuộc kỹ năng và kinh nghiệm của người làm thủ thuật). Thông báo các nguy cơ có thể xảy ra và lưu ý tình trạng mất thai có thể xảy ra không liên quan đến việc lấy nước ối. 
• Tư vấn về các xét nghiệm cần có trước khi lấy gai rau hoặc lấy ối: Rh, tình trạng nhiễm HBV, HIV, HCV 
• Tư vấn về các xét nghiệm chẩn đoán sẽ làm và chi phí (bào gồm chi phí lấy mẫu ối/gai rau và xét nghiệm chẩn đoán)
• Trả lời các câu hỏi mà thai phụ quan tâm

3.13. Nguyên tắc tính nguy cơ trong chương trình FMF 

3.13.1. Các marker sử dụng để tính nguy cơ trong chương trình FMF 

• Nguy cơ lệch bội trong chương trình FMF được tính dựa trên 3 thành phần:  
  • Độ mờ da gáy (NT)  
  • Chỉ số sinh hóa huyết thanh mẹ (PAPP-A và free beta hCG)  
  • Các marker siêu âm bổ sung thêm 
    • Chỉ số xung ống tĩnh mạch (DV PIV)  
    • Sự hiện diện của xương mũi (NB)  
    • Doppler van ba lá (TV)  
    • Nhịp tim thai  
    • Các bất thường hình thái phát hiện qua siêu âm thai 

3.13.2. Nguyên tắc tính nguy cơ lệch bội trong sàng lọc phân đoạn (contingent screening) 

• Đầu tiên việc sàng lọc được thực hiện dựa trên tuổi mẹ, NT của thai nhi và f-hCG & PAPP-A trong huyết thanh mẹ.  
  • Nguy cơ cao nếu kết quả sàng lọc >1/50, nguy cơ thấp nếu <1/1000. 2 nhóm này sẽ chiếm khoảng 85% trường hợp được sàng lọc. 
• Trong trường hợp nguy cơ nằm trong khoảng từ 1/50 đến 1/1000, sẽ được điều chỉnh bằng cách bổ sung thêm 1 hoặc 1 số các marker siêu âm thai sau:  
  • Chỉ số xung ống tĩnh mạch DV-PIV)  
  • Doppler van ba lá (TV) 
  • Xương mũi (NB) 
• Nếu nguy cơ <1/1000 trong trường hợp sàng lọc được thực hiện dựa trên tuổi mẹ, NT của thai nhi và f -hCG & PAPP-A, thì thêm một marker bất thường sẽ không làm tăng nguy cơ đáng kể và thai phụ có thể vẫn được xếp vào nhóm nguy cơ thấp. 
• Nếu nguy cơ >1/50 trong trường hợp sàng lọc được thực hiện dựa trên tuổi mẹ, NT của thai nhi và f -hCG & PAPP-A. Bổ sung thêm các marker bổ sung cũng không thể cải thiện được nguy cơ. 
• Trong nhóm có nguy cơ nằm trong khoảng từ 1/50 đến 1/1000 sử dụng marker siêu âm bổ sung sẽ giúp chỉ định chúng vào nhóm rủi ro cao hoặc thấp

3.14. Ngưỡng nguy cơ, tỷ lệ phát hiện (độ nhạy) và tỷ lệ dương tính sai 

3.14.1. Ngưỡng nguy cơ, tỷ lệ phát hiện (độ nhạy) và tỷ lệ dương tính sai khi sử dụng các marker khác nhau trong sàng lọc hội chứng Down trong tuần thai 11 – 13⁺⁶ 

• Đánh giá của Nicolaides KH (2011) với ngưỡng nguy cơ 1/250, kết quả sàng lọc quý 1 và quý 2 của trisomy 21, với các marker tuổi mẹ, siêu âm và sinh hóa máu cho tỷ lệ phát hiện (DR: detection rate) và tỷ lệ dương tính sai (FPR: False positive rate) như bảng 2:

Bảng 2: Tỷ lệ phát hiện trisomy 21 theo các phương pháp sàng lọc khác nhau với ngưỡng nguy cơ 1/250

β-hCG, β-human chorionic gonadotrophin; PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein-A. 

• Nghiên cứu của H, Wagner và cs(2015) cho thấy việc kết hợp tuổi mẹ, độ mờ da gáy, xương mũi, doppler ống tĩnh mạch và van ba lá và KHÔNG sử dụng các chỉ số huyết thanh của mẹ, tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ dương tính sai trong sàng lọc hội chứng Down với chương trình FMF cho kết quả:  
  • Với ngưỡng 1/50: Tỷ lệ phát hiện 95,7% ; tỷ lệ dương tính sai 4,3%  
  • Với ngưỡng 1/2500: Tỷ lệ phát hiện 100% ; tỷ lệ dương tính sai 21,8% – 
• Nghiên cứu của Ghaffari SR và cs (2012) cho thấy kết hơp các chỉ số tuổi mẹ, chỉ số huyết thanh mẹ, độ mờ da gáy, xương mũi, doppler ống tĩnh mạch và van ba lá, tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ dương tính sai trong sàng lọc hội chứng Down với chương trình FMF ở ngưỡng 1/300 cho tỷ lệ phát hiện 100%; tỷ lệ dương tính sai 3,4%. 
• Nghiên cứu của E. J. Stenhouse và cs (2004) cho thấy test kết hợp (tuổi mẹ, độ mờ da gáy thai nhi, 2 chỉ số huyết thanh mẹ) để sàng lọc trisomy 21, 18 và 13 bằng chương trình FMF ở ngưỡng nguy cơ 1/250 có tỷ lệ phát hiện trisomy 21 là 93% với tỷ lệ dương tính sai (FPR): 5,9%; tỷ lệ phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể (trisomy 21, 18, 13, tam bội và khảm) là 96% với tỷ lệ dương tính sai (FPR): 6,3%. 
• Nghiên cứu của Li SW và cs (2015) cho thấy test kết hợp (tuổi mẹ, độ mờ da gáy thai nhi, 2 chỉ số huyết thanh mẹ) để sàng lọc trisomy 21, 18 và 13 bằng chương trình FMF ở ngưỡng nguy cơ 1/250 có tỷ lệ phát hiện 87,8%, tỷ lệ dương tính sai là 2,4%, tỷ lệ âm tính sai là 0,06%. Tỷ lệ phát hiện trisomy 21 ở phụ nữ 35 tuổi là 86,5 – 85,7%; dưới 35 tuổi là 87,5%. 
• Để tăng hiệu quả và giảm chi phí của việc tầm soát thể ba nhiễm 21, 18 và 13 qua việc kết hợp giữa combined test và NIPT nhiều nghiên cứu đã đề xuất phương pháp tầm soát phân nhóm (contignent screening). Gil MM và cs (2015) thai phụ sẽ được sàng lọc bằng test kết hợp (combined test) trước, dựa trên kết quả nguy cơ thai phụ sẽ được chia thành 3 nhóm  
  • Nhóm nguy cơ cao: 1/100  
  • Nhóm nguy cơ trung gian: từ 1/101 đến 1/2500  
  • Nhóm nguy cơ thấp: 1/2500  
    • Nhóm nguy cơ cao sẽ được đề xuất làm xét nghiệm chẩn đoán, NIPT hoặc thai phụ có thể quyết định không làm xét nghiệm gì thêm.  
    • Nhóm nguy cơ trung gian được đề xuất làm NIPT hoặc thai phụ có thể quyết định không làm xét nghiệm gì thêm 
    • Nhóm nguy cơ thấp sẽ không làm xét nghiệm gì thêm. 
    • Phương pháp này làm tăng tỷ lệ phát hiện thể ba nhiễm 21 và làm tăng đáng kể độ đặc hiệu và giảm tối đa số ca cần phải sử dụng xét nghiệm xâm lấn để chẩn đoán. 

3.14.2. Sử dụng chương trình FMF để sàng lọc lệch bội tại Vinmec 

• Tại Vinmec, 3 marker siêu âm bổ sung đều được sử dụng để tính nguy cơ theo chương trình FMF để tăng độ nhạy và giảm tỷ lệ dương tính sai. 
• Ngưỡng nguy cơ trong sàng lọc trisomy 21 ,18 và 13 là 1/250 
• Căn cứ kết quả sàng lọc thai phụ được chia làm ba nhóm để tư vấn làm NIPT hoặc xét nghiệm xâm lấn để chẩn đoán trước sinh:  
  • Nhóm nguy cơ cao: 1/250  
  • Nhóm nguy cơ trung gian: từ 1/251 đến 1/2500  
  • Nhóm nguy cơ thấp: 1/2500 

3.15. Trường hợp song thai tiêu biến (vanishing twin) 

Nghiên cứu của Chaveeva P và cs (2020) bội số trung vị (MoM) của fβ-hCG không có khác biệt có ý nghĩa so với trường hợp đơn thai bình thường nhưng MoM của PAPP-A MoM cao hơn so với trường hợp đơn thai do đó sàng lọc quý 1 ở những trường hợp đơn thai có tình trạng song thai tiêu biến nên chỉ dựa trên sự kết hợp giữa tuổi mẹ, độ mờ da gáy của thai nhi và chỉ số fβ-hCG trong huyết thanh mẹ, không sử dụng PAPP-A huyết thanh.

3.16. Vai trò của các dị tật thai trong sàng lọc lệch bội 

• Một số dị tật lớn (major defect) của thai nhi có mối liên quan chặt chẽ với các bất thường nhiễm sắc thể và do đó nguy cơ bất thường của các nhiễm sắc thể điển hình liên quan tới dị tật đó là cố định bất kể các phát hiện siêu âm hoặc sinh hóa khác. 
• Các dị tật lớn bao gồm:  
  • Não thất duy nhất (Holoprosencephaly)  
  • Thoát vị hoành (Diaphragmatic hernia)  
    • Tăng độ dày của độ mờ da gáy (NT) được thấy ở khoảng 40% thai nhi bị thoát vị hoành, bao gồm hơn 80% trường hợp tử vong sơ sinh do thiểu sản phổi và ở khoảng 20% trẻ sống. Điều này gợi ý những thai nhi bị thoát vị hoành và tăng NT có thoát vị nội lồng ngực của tạng bụng trong 3 tháng đầu và sự chèn ép kéo dài của phổi gây ra thiểu sản phổi (pulmonary hypoplasia). 
  • Kênh nhĩ thất (Atrioventricular septal defect)  
  • Thoát vị cuống rốn (Exomphalos/Omphalocele)
    • Phát hiện dị tật thoát vị cuống rốn ở thai nhi làm tăng nguy cơ thể ba nhiễm 18 lên đến 1/4 và nguy cơ thể ba nhiễm 13 lên đến 1/10, bất kể các phát hiện siêu âm và sinh hóa khác.  
    • Dị tật thoát vị cuống rốn được gặp với tỷ lệ 1/1000 trường hợp mang thai ở 11 – 13 + 6 tuần. Khoảng 60% trường hợp này sẽ có bất thường về nhiễm sắc thể, phổ biến nhất là thể ba nhiễm 18.  
    • Tuy nhiên, cần thận trọng để tránh nhầm lẫn giữa thoát vị cuống rốn sinh lý với bệnh lý khi CRL < 55mm và một thoát vị cuống rốn chỉ chứa ruột. Trong trường hợp này chương trình FMF sẽ hiển thị thông báo cảnh báo sau: Đề nghị siêu âm lại sau một tuần để xác nhận vì trong phần lớn trường hợp thoát vị cuống rốn có thể biến mất. Việc phát hiện thoát vị cuống rốn trong lần siêu âm hôm nay sẽ không làm thay đổi nguy cơ. Thông báo này sẽ không xuất hiện và nguy cơ sẽ được tính lại nếu trong túi thoát vị có chứa gan.  
  • Bàng quang to thai nhi (Megacystis)  
    • Bàng quang của thai nhi được thấy ở khoảng 80% thai nhi ở tuần thai thứ 11 và ở tất cả thai nhi ở tuần thai thứ 12.  
    • Ở tuổi thai này, chiều dài bàng quang của thai nhi thường < 7mm. Chiều dài bàng quang 7mm được gặp với tỷ lệ 1/1500.  
    • Thể ba nhiễm 13/18 được gặp trong khoảng 20% trường hợp có chiều dài bàng quang từ 7 đến 15mm, nhưng khoảng 90% trường hợp này nếu có karyotype bình thường tình trạng bàng quang to biến mất tự nhiên với kết quả thai nhi tốt.  
    • Ngược lại, trường hợp có chiều dài bàng quang >15mm chỉ có khoảng 10% nguy cơ mắc thể ba nhiễm 13 / 18, nhưng hầu hết đều phát triển thành bệnh lý đường tiết niệu tắc nghẽn tiến triển (progressive obstructive uropathy). 
• Các dị tật thai nhi trên có thể được xem như các dị tật riêng lẻ, nhưng việc phát hiện một trong số các dị tật trên cần tiến hành kiểm tra rất kỹ thai nhi để tìm các dấu hiệu khác. Nguy cơ của các dị tật trên như sau (bảng 3):

Bảng 3: Nguy cơ Trisomy 21, 18 và 13 của các dị tật bẩm sinh 

• Nếu các dấu hiệu siêu âm hoặc sinh hóa khác bất thường và nguy cơ được tính cao hơn nguy cơ cố định thì nguy cơ cao hơn sẽ được áp dụng.

3.17. Các biểu mẫu 

Trong thực hành sàng lọc trước sinh quý 1, có ba biểu mẫu đã được phê duyệt sử dụng 

• Mẫu 1: Phiếu đồng ý sàng lọc trước sinh (chung cho sàng lọc lệch bội quý 1, quý 2, sàng lọc tiền sản giật quý 1 và sàng lọc bệnh tan máu bẩm sinh) 
• Mẫu 2: Kết quả sàng lọc trước sinh tiếng Việt quý 1 (in màu, thực hiện trên chương trình Excel) 
• Mẫu 3: Phiếu ghi thông tin thai phụ để nhập thông tin tính nguy cơ trisomy 21, 18, 13 và tiền sản giật quý 1 trên chương trình FMF 

Tài liệu tham khảo  Do số lượng tài liệu tham khảo lớn và tập trung cho từng phần, người dùng có thể truy xuất nguồn tham khảo trên bộ quy trình “Clinical Pathway sàng lọc trước sinh”
Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của Vinmecdr. Việc sao chép, sử dụng phải được Vinmecdr chấp thuận trước bằng văn bản.
Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. Vinmecdr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. Vinmecdr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.
Đường link liên kết Vinmecdr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc Vinmecdr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó

0