Hướng dẫn thực hiện quy trình chuyên môn điều trị bệnh xơ cứng hệ thống (Systemic sclerosis) bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Người thẩm định: Giám đốc trung tâm Y học tái tạo và trị liệu tế bào

Người phê duyệt: Phùng Nam Lâm

Ngày phát hành: 30/06/2020

Ngày hiệu chỉnh: 25/02/2022 1. Định nghĩa về kỹ thuật điều trị bệnh xơ cứng hệ thống

Hiểu một cách đơn giản đây là kỹ thuật điều trị bệnh xơ cứng hệ thống (SSc) bằng phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Bệnh ơ cứng hệ thống (SSc) là một bệnh miễn dịch phức tạp, đặc trưng bởi tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao. Sự không đồng nhất về mức độ tổn thương, mức độ nghiêm trọng và tốc độ tiến triển tổn thương của da và các cơ quan nội tạng gây ra nhiều khó khăn trong việc tìm ra các liệu pháp điều trị tối ưu cho bệnh xơ cứng hệ thống và cho tới nay không có phương pháp nào chữa khỏi bệnh. 
Trong những thập kỷ gần đây, ghép tế bào gốc tạo máu nổi lên như là một phương pháp điều trị bệnh xơ cứng hệ thống kháng trị bằng cách giảm các tế bào miễn dịch bất thường. Sau đó thiết lập một hệ thống miễn dịch tự dung nạp mới. Ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây đã cho thấy những lợi ích của ghép tế bào gốc tạo máu đối với các triệu chứng da, chức năng các cơ quan và chất lượng cuộc sống so sánh với việc sử dụng Cyclophosphamide hàng tháng. Mặc dù ghép tế bào gốc tạo máu cũng có nguy cơ gây tử vong, nhưng tỷ lệ sống còn là tốt hơn khi so sánh với nhóm sử dụng Cyclophosphamide. Những bằng chứng gần đây cho thấy ghép tế bào gốc tạo máu có tác dụng tốt nhất đối với nhóm bệnh nhân xơ cứng hệ thống có triệu chứng da tiến triển lan tỏa và có những biểu hiện mức độ nhẹ ở các cơ quan nội tạng.

2. Chỉ định điều trị bệnh xơ cứng hệ thống (Systemic sclerosis) bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn (đáp ứng các tiêu chuẩn sau)

Bệnh nhân bị SSc nặng theo định nghĩa của Hội thấp học Hoa kỳ và có nguy cơ tử vong cao dựa trên các yếu tố tiên lượng trong các nhóm sau:

• Nhóm 1: Bệnh nhân phải có cả tiêu chuẩn a và b; và có ít nhất một trong các tiêu chuẩn c, d hoặc e dưới đây:
  • Xơ cứng bì lan tỏa với điểm da lớn hơn hoặc bằng 16 (thang điểm Rodnan sửa đổi [mRSS]).
  • Thời gian mắc bệnh xơ cứng toàn thân ít hơn hoặc bằng 7 năm kể từ khi bắt đầu có triệu chứng không Raynaud đầu tiên.
  • Bằng chứng của bệnh phổi kẽ (dung tích sống gắng sức [FVC] hoặc khả năng khuếch tán đã điều chỉnh của phổi đối với carbon monoxide [DLCOcorr] dưới 70% dự đoán và bằng chứng của viêm phế nang (rửa phế quản phế nang bất thường (BAL) hoặc chụp cắt lớp vi tính ngực độ phân giải cao sau khi điều trị bằng Cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch ≥ 2 gam trong ít nhất 3 tháng; đối với bệnh nhân không thể hoàn thành đầy đủ các xét nghiệm chức năng phổi (PFT), phải có bằng chứng của bệnh tiến triển trên CT ngực.
  • Suy tim trái với phân suất tống máu thất trái (LVEF) <50% (đã đáp ứng với điều trị mục tiêu của bệnh xơ cứng bì); Block nhĩ thất (AV) cấp 2 hoặc cấp 3 với các bằng chứng khác về bệnh cơ tim liên quan đến SSc; bệnh cơ tim thứ phát không phải do SSc phải được loại trừ bởi bác sĩ tim mạch.
  • Tiền sử bệnh thận liên quan đến SSc không hoạt động tại thời điểm sàng lọc; tiền sử bệnh thận do tăng huyết áp xơ cứng bì được đưa vào tiêu chí này.

• Nhóm 2: Bệnh phổi tiến triển được xác định bằng mức giảm FVC hoặc DLCOcorr ≥15 % so với FVC hoặc DLCOcorr trước đó trong khoảng thời gian mười hai tháng; Ngoài ra, bệnh nhân có thể có ít tổn thương da hơn nhóm 1 (mRSS < 16) và FVC hoặc DLCOcorr < 70% hoặc cả FVC và DLCOcorr ≥ 70% nếu họ bị bệnh da lan tỏa (mRSS > 16 điểm) lúc sàng lọc. Bệnh nhân cũng phải có bằng chứng của viêm phế nang được xác định bằng CT ngực bất thường hoặc BAL bất thường. Đối với những bệnh nhân không thể thực hiện đầy đủ đo chức năng hô hấp phải có bằng chứng của bệnh tiến triển trên CT ngực.
• Nhóm 3: Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn đưa vào nhóm 1 nhưng có thể có FVC hoặc DLCO được điều chỉnh < 70% cộng với đã có tác dụng phụ với Cyclophosphamide ngăn cản việc sử dụng thêm (cụ thể là viêm bàng quang xuất huyết, giảm bạch cầu với bạch cầu [WBC] <2000 hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] <1000 hoặc số lượng tiểu cầu <100.000).
• Nhóm 4: Xơ cứng bì lan tỏa với thời gian mắc bệnh ít hơn hoặc bằng 2 năm kể từ khi phát triển dấu hiệu dày da đầu tiên cộng với điểm số da Rodnan sửa đổi ≥ 25 cộng với tốc độ lắng hồng cầu (ESR)> 25 mm / giờ đầu và / hoặc Hemoglobin (Hb) <11g / dL, không giải thích được do nguyên nhân nào khác ngoài bệnh xơ cứng bì thể hoạt động. Trừ bệnh nhân có DLCO điều chỉnh < 45%, các bệnh nhân trong tất cả các nhóm phải thất bại với phác đồ Cyclophosphamide uống hoặc tiêm tĩnh mạch được định nghĩa là: dùng Cyclophosphamide IV trong ít nhất > 3 tháng giữa liều Cyclophosphamide đầu tiên và cuối cùng với tổng liều IV tích lũy ít nhất 2 gam, dùng Cyclophosphamide uống trong > 4 tháng bất kể liều dùng, hoặc kết hợp Cyclophosphamide uống và IV trong ít nhất > 6 tháng không phụ  thuộc vào liều

2.2. Tiêu chí loại trừ (khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau):

• Nam giới hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không muốn sử dụng các biện pháp tránh thai trong và trong 12 tháng sau khi cấy ghép
• Có bằng chứng về tình trạng nhiễm trùng đang hoạt động
• Đang mang thai
• Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <60 ml / phút / 1.73 m2 diện tích bề mặt cơ thể
• Rối loạn nhịp tim nghiêm trọng về mặt lâm sàng không kiểm soát được
• Bằng chứng lâm sàng về suy tim sung huyết đáng kể (CHF) (Hiệp hội Tim mạch New York [NYHA] Loại III hoặc IV)
• LVEF < 45% bằng siêu âm tim
• Rối loạn chức năng phổi nghiêm trọng với DLCO hiệu chỉnh Hemoglobin < 30% hoặc FVC < 40% dự đoán hoặc SPO2 < 92% khi nghỉ mà không có oxy bổ sung
• Tăng áp động mạch phổi không kiểm soát được đáng kể được xác định là: Áp suất đỉnh tâm thu động mạch phổi > 55 mmHg khi siêu âm tim, hoặc áp suất đỉnh tâm thu động mạch phổi 45-55 mmHg qua siêu âm tim và áp lực động mạch phổi trung bình khi thông tim phải vượt quá 25 mmHg khi nghỉ (hoặc 30mmHg khi tập luyện); hoặc NYHA / Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Loại III hoặc IV
• Viêm gan đang hoạt động hoặc bằng chứng sinh thiết gan của xơ gan hoặc xơ hóa quanh khoảng cửa; xét nghiệm chức năng gan: bilirubin toàn phần> 2 lần mức bình thường, GPT > 4 lần giới hạn trên của mức bình thường
• Bệnh nhân tăng huyết áp được kiểm soát kém
• Bệnh nhân có tuổi thọ bị giới hạn nghiêm trọng do bệnh tật không phải bệnh tự miễn
• Bệnh nhân bị chảy máu được kiểm soát kém do chứng tăng mạch máu dạ dày (GAVE) hoặc các vị trí khác ở đường tiêu hóa (GI)
• Bệnh tâm thần không được điều trị, lạm dụng ma túy / rượu
• Không có khả năng đưa ra sự đồng ý tự nguyện hoặc sự đồng ý của người giám hộ
• Có bằng chứng chứng tỏ thiếu tuân thủ các chăm sóc y tế trước đây.
• Bệnh ác tính trong vòng 2 năm trước khi điều trị, ngoại trừ ung thư da tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tại chỗ được điều trị thích hợp; Điều trị phải đã được hoàn thành (ngoại trừ liệu pháp nội tiết tố cho ung thư vú) với tình trạng chữa khỏi / thuyên giảm được xác minh trong ít nhất 2 năm tại thời điểm điều trị
• Dương tính với vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV)

3. Bilan trước ghép

Bệnh nhân được thăm khám đánh toàn trạng, sức khỏe và tình trạng bệnh, nếu người bệnh đáp ứng tiêu chuẩn ghép tế bào gốc sẽ được làm các xét nghiệm chuyên sâu (Phụ lục 1) được tư vấn tâm lý, dinh dưỡng và ký các cam kết trước điều trị (Phụ lục 1: Bilan trước ghép, tùy thuộc vào tình trạng diễn biến bệnh nhân mà chỉ định thêm những xét nghiệm khác)

4. Huy động và thu thập tế bào gốc

• Bệnh nhân nhập viện và làm xét nghiệm cơ bản: tổng phân tích tế bào máu, sinh hóa cơ bản, đông máu cơ bản.
• Bù dịch: NaCl 0.9% 500ml truyền tĩnh mạch trong 2h trước khi dùng Cyclophosphamide.
• Ngày truyền Cyclophosphamide tổng lượng dịch vào bằng xấp xỉ 3000ml/m2, tổng lượng dịch truyền giảm 50% mỗi ngày.
• Truyền Cyclophosphamide liều 2000 mg/m2 pha với 1000ml NaCl 0.9% truyền tĩnh mạch trong 4 giờ (N0)
• Mesna liều 2000mg/m2 (tương đương 100% liều Cyclophosphamide) pha với NaCl 0.9% truyền tĩnh mạch chia 3 lần: lần 1 ngay trước truyền Cyclophosphamide, lần 2 sau đó 4 giờ, lần 3 sau đó 8 giờ
• Tiêm 1 ống aloxi tĩnh mạch trước truyền Cyclophosphamide 30 phút
• G-CSF 5-10 mcg / kg tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch mỗi ngày từ D5 hoặc khi bạch cầu trung tính < 0,5 G/l đến khi hoàn thành quá trình thu thập tế bào gốc.
• Kiểm tra CTM hàng ngày. Khi số lượng bạch cầu cầu ≥ 20 G/l và/hoặc tế bào CD34+ ở máu ngoại vi ≥ 10-20 tế bào/ µl thì tiến hành thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi. Nếu thu hoạch số lượng tế bào gốc không đủ, tiếp tục tiêm G-CSF và tiếp tục thu hoạch tế bào gốc. Tối đa thu hoạch trong 3 ngày.
• Mục tiêu truyền được liều CD34 + ≥ 2 x 106/kg (liều tối ưu 5 x 106/kg, liều tối đa 10 x 106/kg)
• Truyền máu nếu hemoglobin < 80 g/l, tiểu cầu < 20G, các chế phẩm huyết tương theo chỉ định.
• Để tránh tích lũy độc tính của cyclophosphamid trên tim và để đủ thời gian nuôi cấy kiểm tra chất lượng sản phẩm tế bào gốc, thì thời gian bắt đầu huy động tế bào gốc và điều kiện hóa bằng Cyclophosphamid phải cách nhau 2- 3 tuần

5. Phác đồ điều kiện hoá

• Bù dịch: Nước muối sinh lý (Normal saline) truyền tốc độ 150-200 ml/giờ truyền 2 giờ trước khi dùng Cyclophosphamide và tiếp tục cho đến 24 giờ sau liều Cyclophosphamide cuối cùng, tùy theo tình trạng cân bằng dịch của bệnh nhân.
• Cyclophosphamide: 50 mg / kg / ngày được truyền tĩnh mạch trên 2 giờ, pha trong 500ml nước muối sinh lý. Nếu cân nặng thực tế < cân nặng lý tưởng, liều Cyclophosphamide sẽ được tính dựa trên cân nặng thực tế. Nếu cân nặng thực tế > cân nặng lý tưởng, Cyclophosphamide sẽ được tính dựa trên cân nặng đã điều chỉnh. Cân nặng điều chỉnh = cân nặng lý tưởng + 25% (cân nặng thực tế – cân nặng lý tưởng). Được truyền từ ngày D-5 đến ngày D-2
• Mesna liều 50 mg/kg pha với NaCl 0.9% truyền tĩnh mạch chia 3 lần: lần 1 ngay trước truyền Cyclophosphamide, lần 2 sau đó 4 giờ, lần 3 sau đó 8 giờ, số ngày truyền Mesna tương đương số ngày truyền Cyclophosphamide rATG 0,5 mg / kg truyền vào ngày D-5, sau đó 1,0 mg/kg truyền vào ngày D-4, sau đó 1,5 mg/kg tiêm vào các ngày D-3 đến D-1. rATG được truyền trong 10 giờ. (Pha 1ml Grafalon với 6 ml NaCl 0,9%, truyền tĩnh mạch).
• Trước khi truyền rATG. Truyền tĩnh mạch Paracetamol 1g, Solumedrol 1000mg pha với 250 ml NaCl 0.9% truyền tĩnh mạch trong 60 phút, tiêm tĩnh mạch 2 ống Dimedrol 10mg trước truyền ATG 30 phút.
• G-CSF: 5-10 mcg/kg/ngày sẽ được bắt đầu vào ngày D+4 và tiếp tục cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối đạt ít nhất 1 G/L.

6. Truyền tế bào gốc

• Tế bào gốc được truyền vào ngày D0.
• Dự phòng dị ứng:

• • Dimedrol 10mg tiêm TM trước truyền tế bào gốc 30 phút.
  • Solu-medrol 40mg tiêm TM trước truyền tế bào gốc 30 phút.

• Có thể sử dụng thêm Diazepam 10mg pha 100ml NaCl 0,9% truyền TM trong 30 phút trước truyền tế bào gốc 30 phút nếu người bệnh lo lắng, kích thích.
• Truyền tế bào gốc bảo quản âm sâu: Truyền càng nhanh càng tốt sau khi rã đông, trung bình mỗi túi trong 5-7 phút.
• Theo dõi người bệnh bằng monitor liên tục trong quá trình truyền tế bào gốc
• Tráng đường truyền bằng NaCl 0,9%.

7. Chăm sóc hỗ trợ

• G-CSF liều 5-10 mcg/kg/ngày tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch từ D+4 đến khi ANC > 1 G/l trong 3 ngày liền)
• Kháng sinh dự phòng: Piperacillin/tazobactam hoặc Ceftazidime truyền tĩnh mạch từ ngày D+1, dừng khi ANC > 1 G/l trong 3 ngày liên tiếp hoặc tùy diễn biến lâm sàng.
• Dự phòng nhiễm nấm: Posaconazole 600mg/ ngày hoặc Voriconazole 200mg uống 2 lần/ngày hoặc Fluconazole 300mg/ngày từ D+1, dừng khi ANC > 1 G/l trong 3 ngày liên tiếp hoặc tùy diễn biến lâm sàng .
• Dự phòng nhiễm virus: Acyclovir uống 800mg/ngày hoặc Valganciclovir uống 900 mg/ngày khi ANC < 0,5 G/l, dừng khi ANC > 1 G/l trong 3 ngày liên tiếp.
• Truyền khối hồng cầu: khi Hb < 80 g/l
• Truyền khối tiểu cầu: truyền tiểu cầu khuyến cáo khi TC < 20 x 10^9/L, và/hoặc có triệu chứng chảy máu trên lâm sàng
• Các chế phẩm huyết tương theo chỉ định. Các chế phẩm máu phải được lọc bạch cầu, chiếu xạ và sàng lọc CMV.
• Chống nôn: Ondansetron 8mg uống/TM mỗi 12 giờ nếu người bệnh còn triệu chứng nôn.
• Ức chế bơm Proton.
• CTM hàng ngày (từ D-5 đến khi ANC>1 G/l trong 3 ngày liên tiếp)
• Bộ xét nghiệm sinh hóa cơ bản, điện giải đồ, LDH, Ca++ ion, đông máu cơ bản 2-3 lần/tuần hoặc khi bệnh nhân có diễn biến lâm sàng
• Khi có biểu hiện lâm sàng cho người bệnh làm ECG, X-quang ngực thẳng.
• Xét nghiệm đo tải lượng CMV, EBV 2 lần/ tuần khi ANC < 0,5 G/l.

8. Ra viện và theo dõi sau ghép 

8.1. Ra viện:

• Dấu hiệu sinh tồn: 90 mmHg ≤ Huyết áp tối đa ≤ 140 mmHg, Mạch ≤ 100 lần/phút, SpO2 ≥ 93%, nhiệt độ ≤ 37,50C.
• Xét nghiệm công thức máu: Hb ≥ 90 g/l, Số lượng tiểu cầu ≥ 50 G/l, hoặc nhu cầu truyền tiểu cầu < 3 lần/tuần. Số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 G/l.
• Người bệnh không có các triệu chứng nhiễm trùng, suy gan, suy thận.

8.2. Theo dõi sau ghép:

• Tiêm phòng theo lịch hàng năm
• Dự phòng Pneumonia Carrini: Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX) uống 480mg/ lần x 2 lần/ ngày x 3 ngày/ tuần, bắt đầu uống khi mảnh ghép mọc ổn định, duy trì đến tháng thứ 6 sau ghép.
• Dự phòng virus: Acyclovir uống 800mg/ngày trong 6 tháng.
• Dự phòng nấm: Fluconazole uống 300mg/ngày trong 6 tháng.
• Kiểm tra CMV, EBV mỗi 15 ngày trong 3 tháng đầu, sau đó 3 tháng một lần trong năm đầu tiên.
• Tái khám lại vào tháng thứ 1, 3, 6, 9, 12 sau ghép. Sau đó mỗi năm tái khám 1 lần.
• Đánh giá tình trạng bệnh xơ cứng hệ thống, 36 FS,… mỗi lần tái khám. Làm các xét nghiệm: công thức máu, sinh hóa cơ bản (Phụ lục 2: Bộ xét nghiệm sinh hóa cơ bản), protein toàn phần, globulin, điện giải đồ, đông máu toàn bộ, các xét nghiệm khác tùy tình trạng người bệnh.

Từ viết tắt:

• CTM: công thức máu
• D: ngày D-2, D-3 ngày trước ghép tế bào gốc 2 ngày, 3 ngày. 
• D0: ngày truyền tế bào gốc,
• D+1, D+2… là ngày sau ghép tế bào gốc 1 ngày, 2 ngày
• ANC: bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối

Tài liệu tham khảo

1. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-systemicsclerosis-scleroderma-inadults?search=systemic%20sclerosis&source=search_resul&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
2. https://www.uptodate.com/contents/immunomodulatory-and-antifibrotic-approaches-tothe-treatment-of-systemic-sclerosisscleroderma?search=systemic%20sclerosis%2hematopoiectic%20stem%20cell%20transplantation&source=search_result&selecteditle=1~150&usage_type=default&display_r ank=1
3. NCCN Guideline for G-CSF
4. IDSA Guideline for Febrile Neutropenia

Ghi chú: Văn bản được phát hành lần thứ 02, thay thế văn bản “Hướng dẫn điều trị bệnh xơ cứng hệ thống (systemic sclerosis) bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân” – Mã VMEC_CM115 phát hành ngày 30/06/2020.
Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của VinmecDr. Việc sao chép, sử dụng phải được VinmecDr chấp thuận trước bằng văn bản.
Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. VinmecDr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. VinmecDr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.
Đường link liên kết VinmecDr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc VinmecDr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0