Hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng 2020 về Xơ gan

Hitoshi Yoshiji1,3 • Sumiko Nagoshi1 • Takemi Akahane1 • Yoshinari Asaoka1 • Yoshiyuki Ueno1 • Koji Ogawa1 • Takumi Kawaguchi1 • Masayuki Kurosaki1 • Isao Sakaida1 • Masahito Shimizu1 • Makiko Taniai1 • Shuji Terai1 •Hiroki Nishikawa1 • Yoichi Hiasa1 • Hisashi Hidaka1 • Hiroto Miwa1 •Kazuaki Chayama2 • Nobuyuki Enomoto1 • Tooru Shimosegawa1 • Tetsuo Takehara2 •Kazuhiko Koike1

• Nhận ngày: 25/02/2021
• Chấp thuận: 25/02/2022
• Xuất bản trực tuyến: 07/07/2021

Phiên bản gốc tiếng Nhật của bài báo này là ”Hướng dẫn Kankouhen Shinryo 2020”, từ Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản và Hiệp hội Gan mật Nhật Bản, xuất bản bởi Nankodo, Tokyo, 2020. Vui lòng xem bài viết về các tiêu chuẩn, phương pháp, và quy trình phát triển các hướng dẫn.

Bài báo này đã được đồng xuất bản với sự cho phép của Nghiên cứu Gan mật và Tạp chí Tiêu hóa, theo giấy phép Creative Commons CC-BY. Có các bài báo tương đồng, ngoại trừ những khác biệt nhỏ về văn phong và chính tả để phù hợp với phong cách của từng tạp chí. Có thể sử dụng cả trích dẫn khi dẫn nguồn bài viết này.

Các thành viên của Hội đồng Hướng dẫn được liệt kê trong Phụ lục. & Hitoshi Yoshiji yoshijih@naramed-u.ac.jp

1. Hội đồng Hướng dẫn Tạo và Đánh giá ”Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Dựa trên Bằng chứng cho Bệnh Xơ gan”, Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản/Hiệp hội Gan mật Nhật Bản, Tòa nhà 6F Shimbashi i-MARK, 2-6-2 Shimbashi, Minato- ku, Tokyo 105-0004, Nhật Bản
2. Hiệp hội Gan mật Nhật Bản, Tòa nhà 5F Kashiwaya 2, 3-28-10 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Nhật Bản
3. Khoa Tiêu hóa, Đại học Y Nara, Shijo-cho 840, Kashihara, Nara 634-8522, Nhật Bả

Tóm tắt

Ấn bản đầu tiên của hướng dẫn thực hành lâm sàng cho bệnh xơ gan được xuất bản vào năm 2010, ấn bản thứ hai được xuất bản vào năm 2015 bởi Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản (JSGE). Phiên bản thứ ba sửa đổi gần đây được xuất bản vào năm 2020. Phiên bản này đã trở thành hướng dẫn chung của JSGE và Hiệp hội Gan mật Nhật Bản (JSH). Các mục mới quan trọng về mặt lâm sàng bên cạnh các câu hỏi lâm sàng (CQ), câu hỏi cơ bản (BQ) là các mục mới bổ sung cho kiến ​​thức lâm sàng cơ bản, và các câu hỏi nghiên cứu trong tương lai (FRQ) . Những phát hiện mới liên quan đến điều trị lâm sàng bệnh xơ gan đã được báo cáo trong vòng 5 năm qua kể từ lần xuất bản thứ hai. Trong lần sửa đổi này, chúng tôi hướng đến việc xây dựng tài liệu phù hợp nhất với các tiêu chuẩn quốc tế bằng cách tham khảo các hướng dẫn mới nhất trên thế giới. Các tác nhân mới được phát triển cho các biến chứng khác nhau cũng đã cho thấy những tiến bộ vượt bậc. So với những hướng dẫn toàn cầu gần đây, chẳng hạn như Hiệp hội Nghiên cứu về Gan của Châu Âu (EASL) và Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan của Hoa Kỳ (AASLD), chúng tôi đang giới thiệu dữ liệu dựa trên bằng chứng thực hành lâm sàng ở Nhật Bản. Lưu đồ cho liệu pháp dinh dưỡng đã được công nhận về lợi ích đối với hệ thống chăm sóc y tế hàng ngày sau khi tham khảo các hướng dẫn ở nước ngoài. Chúng tôi cũng giải thích một số mục quan trọng về mặt lâm sàng được chú ý gần đây và không được đề cập trong các ấn bản trước. Phiên bản về tiêu hóa này mô tả các vấn đề liên quan đến việc quản lý bệnh xơ gan và một số biến chứng trong thực hành lâm sàng. Nội dung bắt đầu với một thuật toán chẩn đoán, sơ đồ điều trị dinh dưỡng được sửa đổi và cổ trướng khó chữa – những yếu tố có ảnh hưởng lớn đối với bệnh nhân xơ gan. Ngoài liệu pháp kháng virus được cập nhật cho bệnh xơ gan viêm gan B và C, các phương pháp điều trị mới nhất cho bệnh xơ gan không do virus như viêm gan nhiễm mỡ do rượu/viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (ASH/NASH) và xơ gan liên quan đến tự miễn dịch cũng được mô tả. Tài liệu này cũng bao gồm các bằng chứng mới nhất liên quan đến việc chẩn đoán và điều trị các biến chứng xơ gan, cụ thể là xuất huyết tiêu hóa, cổ trướng, hội chứng gan thận và tổn thương thận cấp, bệnh não gan, huyết khối tĩnh mạch cửa, chứng co thắt cơ, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, ngứa, hội chứng gan phổi, tăng áp phổi cửa, và thiếu hụt vitamin D, bao gồm BQ, CQ và FRQ. Cuối cùng, hướng dẫn này bao gồm dự đoán tiên lượng và ghép gan, đặc biệt tập trung vào một số phát hiện mới kể từ phiên bản trước. Vì bản sửa đổi này là hướng dẫn chung của cả hai hiệp hội, nội dung giống nhau được xuất bản đồng thời trên tạp chí tiếng Anh chính thức của JSGE và JSH.

Từ khóa: Xơ gan, Hướng dẫn, Chẩn đoán, điều trị, Biến chứng

1. Giới thiệu

Xơ gan là giai đoạn cuối của bệnh gan mạn tính. Trong quá trình tiến triển từ giai đoạn còn bù sang giai đoạn mất bù, các biến chứng khác nhau xảy ra và tiên lượng sống giảm đáng kể. Trong những năm gần đây, phương pháp điều trị bệnh xơ gan bằng phương pháp nội khoa đã có những bước tiến rõ rệt, có thể nói đây là một sự chuyển đổi mô hình.

Trong những năm gần đây, việc quản lý các bệnh về gan đã có những cải tiến lớn. Ví dụ, liệu pháp kháng virus đối với virus viêm gan C (HCV) đã thay đổi đáng kể nhờ sự ra đời của các loại thuốc kháng virus trực tiếp qua đường uống (DAA), nhưng việc quản lý bệnh gan nền, chủ yếu là xơ gan, vẫn là một vấn đề lâm sàng quan trọng ngay cả sau khi loại trừ HCV. DAA gần đây đã được phê duyệt ngay cả đối với bệnh nhân xơ gan mất bù và được kỳ vọng sẽ góp phần cải thiện tiên lượng của bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên, không phải tất cả các trường hợp đều cho thấy sự cải thiện về dự trữ gan, và liệu áp lực tĩnh mạch cửa có cải thiện sau khi điều trị DAA hay không vẫn còn là một vấn đề gây tranh cãi. Vì một số trường hợp áp lực tĩnh mạch cửa có những biến chuyển xấu đi sau khi tiệt trừ HCV, nghiên cứu về ”điểm không quay trở lại” vẫn là một dấu hỏi lớn trong thực hành lâm sàng. Ngoài HCV, nhiều phát hiện mới đã được báo cáo trong 5 năm qua liên quan đến việc điều trị bệnh xơ gan do viêm gan B bằng các chất tương tự axit nucleic mới phát triển. Ngoài ra, căn nguyên của xơ gan đã thay đổi đáng kể theo thời gian, và một số nghiên cứu gần đây đã báo cáo tỷ lệ xơ gan không qua trung gian virus đã tăng mạnh trong một thập kỷ qua. Tỷ lệ mắc ung thư gan ở những bệnh nhân xơ gan không do virus được ghi nhận thấp hơn nhiều so với những bệnh nhân bị xơ gan do virus. Ngoài việc ức chế chất sinh ung thư – cách giải quyết có ý nghĩa lâm sàng nhất ở bệnh nhân xơ gan cho đến nay – có nhiều hi vọng liên quan đến lợi ích về mặt lâm sàng trong tương lai gần mà biện pháp điều trị các biến chứng khác nhau đem lại dựa trên sự hiểu biết về tình trạng bệnh lý.

Về bệnh xơ gan, không chỉ một bệnh đơn lẻ mà có nhiều nguyên nhân khác nhau đều liên quan mật thiết đến ung thư gan như virus viêm gan, rượu bia, gan nhiễm mỡ và nhiều biến chứng và kể cả trạng thái bệnh. Số lượng CQ là hơn 80 trong lần xuất bản thứ hai [1]. Các hướng dẫn sửa đổi của Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản khuyến nghị về việc giảm con số này xuống còn 20 đến 30. Tuy nhiên, đối với bệnh xơ gan, rất khó để giảm đáng kể số lượng CQ vì những phát hiện mới về tình trạng điều trị xơ gan đã được báo cáo lần lượt trong 5 năm qua kể từ lần xuất bản thứ hai, và bản thân khái niệm này cũng đã thay đổi đáng kể, chẳng hạn như bao gồm hội chứng gan thận. Ngoài ra, một số tác nhân điều trị mới đối với các biến chứng khác nhau liên quan đến xơ gan đã được đưa ra kể từ phiên bản thứ hai, và CQ và FRQ cần thiết để những tác nhân mới này trở nên hữu ích trong thực hành lâm sàng. Do đó, nhiều vấn đề quan trọng về mặt lâm sàng trước đây được phân loại là CQ giờ đã được xếp vào nhóm BQ. Ngoài ra, như đã đề cập ở trên, nhiều loại thuốc mới đã được phát triển trong 5 năm qua, và do nhiều thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành, các phương pháp điều trị mới có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong tương lai sẽ được bổ sung dưới dạng FRQ. Các hạng mục mới được thêm vào bao gồm điều trị bằng DAA đường uống cho bệnh xơ gan mất bù loại C, suy nhược cơ, co cứng cơ, ngứa, hội chứng gan phổi, tăng áp động mạch phổi liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa (PoPH), thiếu vitamin D, đã được chứng minh là có liên quan đến các tình trạng bệnh lý xơ gan và liệu pháp giảm rượu (giảm tác hại) đối với xơ gan.

Chủ tịch hội đồng biên tập của bản sửa đổi này là H.Yoshiji, và phó chủ tịch là S.Nagoshi; các chuyên gia trong từng lĩnh vực đóng góp vào Bản sửa đổi này đã thực hiện theo sổ tay chuẩn bị hướng dẫn thực hành lâm sàng của Minds, và quá trình chuẩn bị đã được nâng cao để đây sẽ là lần xuất bản thứ hai. CQ và FRQ được thu thập thông qua các bài báo đã xuất bản bằng cách trích xuất các từ khóa. CQ và FRQ đã được tìm kiếm trong các bài báo tiếng Anh bởi MEDLINE và Thư viện Cochrane [2] và trong các bài báo tiếng Nhật trong Hiệp hội Thư viện Y khoa Nhật Bản, tập trung vào Tạp chí Y khoa Trung ương. Về các BQ, một cuộc tìm kiếm thủ công đã được thực hiện bởi từng ban. Thời gian tìm kiếm tài liệu CQ và FRQ được đặt từ tháng 10/1983 đến tháng 10/2018 đối với văn học Anh và từ năm 1983 đến tháng 12/2018 đối với văn học Nhật Bản. Sau thời gian thu hồi tài liệu, các giấy tờ cần thiết cũng được bổ sung theo quyết định của các thành viên ban chuẩn bị để cập nhật bằng chứng mới nhất. Trong số các tài liệu thu thập được, các nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên người đã được thông qua, và các tài liệu về thí nghiệm trên động vật bị loại trừ theo nguyên tắc. Chúng tôi cũng tham khảo ý kiến ​​của các chuyên gia cá nhân dựa trên dữ liệu bệnh nhân nhưng không sử dụng chúng làm bằng chứng. Bản tóm tắt có cấu trúc đã được chuẩn bị cho các vấn đề cần thiết cho bản sửa đổi này, chẳng hạn như CQ và FRQ mới, vì việc tìm kiếm đã được thực hiện đầy đủ cho lần xuất bản thứ hai của năm 2015. Chất lượng của bằng chứng được đánh giá trên thang điểm bốn từ A đến D. Hạng A là bằng chứng chất lượng cao, B là bằng chứng chất lượng trung bình, C là bằng chứng chất lượng thấp và D là bằng chứng chất lượng rất thấp. Điểm mạnh của khuyến nghị bao gồm bốn mục: 1: tính chắc chắn của bằng chứng (sức mạnh), 2: mong muốn của bệnh nhân, 3: lợi ích và tác hại, và 4: đánh giá chi phí. Có hai mức đánh giá độ mạnh của khuyến nghị, mạnh và yếu, và kết quả biểu quyết được mô tả là tỷ lệ đồng thuận. Sau khi thành lập hội đồng chuẩn bị, mỗi CQ đã được tất cả các thành viên bỏ phiếu cho quyết định khuyến nghị được lựa chọn [3–12]. Sự đồng thuận trước đây được định nghĩa là 70% hoặc số phiếu đồng ý nhiều hơn. Sau đó, các chỉnh sửa được lặp lại bởi hội đồng chuẩn bị và đề xuất cuối cùng được tham khảo ý kiến ​​của hội đồng đánh giá. Sau khi xem xét báo cáo của hội đồng đánh giá và chỉnh sửa, các ý kiến ​​công khai được đăng tải trên các trang web của Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản và Hiệp hội Gan mật Nhật Bản và được trưng cầu. Sau khi lấy ý kiến ​​công chúng, kế hoạch sửa đổi được xác nhận và bản chỉnh sửa cuối cùng được thực hiện bởi từng thành viên hội đồng chuẩn bị để hoàn thành bản sửa đổi lần thứ ba.

Hướng dẫn này dựa trên các bằng chứng đến năm 2019 về điều trị xơ gan và hỗ trợ thực hành lâm sàng bằng cách trình bày các nội dung điều trị y tế có thể được khuyến nghị và đề xuất. Tình trạng bệnh của bệnh nhân xơ gan rất đa dạng, một số phương pháp khám chữa bệnh nằm ngoài phạm vi khám chữa bệnh bảo hiểm. Vui lòng lưu ý những điểm dưới đây khi áp dụng hướng dẫn này và thực hiện các biện pháp thích hợp, chẳng hạn như tránh sử dụng cho các mục đích khác ngoài điều trị y tế.

2. Chẩn đoán và phát hiện căn nguyên

BQ1-1. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của xơ gan là gì?

• Xơ gan được hình thành do quá trình hoại tử và tái tạo của các tế bào gan, dẫn đến xơ hóa và tạo mao mạch cho xoang gan. Giảm nhu mô gan, rối loạn lưu lượng máu do xơ hóa và tái tạo bất thường, và tạo shunt hệ thống cửa chủ gây ra tăng áp lực tĩnh mạch cửa; cổ trướng; bệnh não gan; rối loạn phổi, thận, tim; và hạ natri máu. Xơ gan có nguy cơ cao phát triển thành ung thư biểu mô tế bào gan. Virus viêm gan C (HCV) vẫn là nguyên nhân chính gây ra bệnh xơ gan ở Nhật Bản. Tuy nhiên, căn nguyên của xơ gan là HCV đang giảm dần. Xơ gan không do virus, chẳng hạn như bệnh liên quan đến rượu (ALD) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) đã gia tăng như một căn nguyên chính của xơ gan tại Nhật Bản [13].

FRQ 1–1. Cơ chế bệnh sinh của đợt cấp của suy gan mạn tính (ACLF) là gì?

Tuyên bố:

• ACLF là một giai đoạn mất bù cấp tính ở bệnh nhân xơ gan, giai đoạn này phát triển và trở nặng do một số tác nhân gây ra và dẫn đến suy gan trong vòng 28 ngày [14]. Mặc dù cơ chế bệnh sinh chính xác của tiến triển ACLF chưa được làm rõ, tuy nhiên, bệnh này cần sự phối hợp đa ngành để điều trị suy đa tạng và có tỷ lệ tử vong cao [15]. Tại Nhật Bản, đề xuất về tiêu chuẩn chẩn đoán ACLF đã được xác nhận [16], các nghiên cứu trên toàn quốc sẽ được thực hiện để làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh, tiên lượng và liệu pháp điều trị ACLF.

3. Chẩn đoán xơ gan

BQ 2–1. Xét nghiệm sinh hóa máu và các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có hữu ích cho việc chẩn đoán xơ gan không?

• Việc xác định điểm xơ hóa dựa trên một số xét nghiệm máu và đánh giá độ cứng của gan bằng phương pháp đàn hồi rất hữu ích cho việc chẩn đoán xơ gan.

Một thuật toán chẩn đoán được gợi ý trong Hình 1

4. Liệu pháp dinh dưỡng

BQ3-1. Chế độ ăn uống thiếu dinh dưỡng và béo phì có ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân xơ gan không?

• Cần có các biện pháp thích hợp, chẳng hạn như liệu pháp dinh dưỡng, vì chế độ ăn thiếu dinh dưỡng và béo phì ở bệnh nhân xơ gan ảnh hưởng đến tiên lượng của họ.

BQ3-2. Ăn đêm (LES) có ảnh hưởng đến tình trạng bệnh lý của bệnh nhân xơ gan không?

• LES cải thiện tình trạng bệnh lý của bệnh nhân xơ gan.

BQ3-3. Việc sử dụng các axit amin trục phân nhánh (BCAAs) có hiệu quả trong việc cải thiện cơ chế bệnh sinh của xơ gan không?

• BCAAs nên được sử dụng nếu bệnh nhân xơ gan có biểu hiện suy dinh dưỡng protein-năng lượng.

BQ3-4. Năng lượng/protein được khuyến nghị cho bệnh nhân xơ gan là bao nhiêu?

• Năng lượng tiêu thụ dựa trên 25–35 kcal/kg (trọng lượng cơ thể tiêu chuẩn)/ngày khi không dung nạp glucose và nhu cầu protein dựa trên 1,0–1,5 g/kg/ngày (bao gồm cả các chế phẩm BCAA) trong trường hợp không dung nạp protein.

Hình 2: Mô tả thuật toán cho liệu pháp dinh dưỡng ở bệnh nhân xơ gan

CQ3-1. Đái tháo đường có ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh của xơ gan không?

• Đái tháo đường và chuyển hóa glucose bất thường ảnh hưởng xấu đến sinh lý bệnh của xơ gan, có thể làm các biến chứng trở nên nghiêm trọng và dẫn đến ung thư gan; do đó, cần áp dụng các biện pháp quản lý và can thiệp thích hợp.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng A).

Nhận xét: Đái tháo đường và tăng cường glucose bất thường, chẳng hạn như kháng insulin, thường gặp ở bệnh nhân xơ gan, làm tăng nguy cơ biến chứng xơ gan và ung thư gan [17,18]. Thuốc chống đái tháo đường metformin có thể cải thiện tiên lượng của bệnh nhân xơ gan mất bù và ức chế sinh ung thư gan [19,20]; tuy nhiên, cần hết sức thận trọng khi sử dụng các loại thuốc này và các loại thuốc tiểu đường khác cho bệnh xơ gan mất bù. Vẫn chưa rõ liệu việc cải thiện chuyển hóa glucose bất thường bằng thuốc chống đái tháo đường có trực tiếp góp phần cải thiện tiên lượng hay không.

CQ3-2. Chia nhỏ bữa ăn và thói quen ăn uống có ảnh hưởng đến bệnh lý của bệnh nhân xơ gan không?

• Các bữa ăn chia nhỏ và LES được khuyến khích cho bệnh nhân xơ gan.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng B).

Nhận xét: Chuyển hóa năng lượng ở bệnh nhân xơ gan thường diễn ra ở trạng thái tăng cường. Báo cáo cho thấy các bữa ăn chia nhỏ (bốn đến bảy lần mỗi ngày) cải thiện chỉ số hô hấp không protein so với hai bữa ăn mỗi ngày ở bệnh nhân xơ gan [21]. Các can thiệp về lối sống cho bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính, chẳng hạn như chế độ ăn uống và tập thể dục được báo cáo là cải thiện tình trạng kháng insulin, nhiễm mỡ gan và xơ hóa gan [22]. Các phân tích tổng hợp cũng cho thấy tiêu thụ cà phê hàng ngày có liên quan đến việc ngăn ngừa sự phát triển xơ hóa gan và giảm nguy cơ phát triển và tử vong của ung thư biểu mô tế bào gan [23, 24].

5. Liệu pháp kháng virus

Viêm gan B

BQ3-5. Dấu hiệu liên quan đến virus viêm gan B (HBV) nào dự đoán tiên lượng bệnh?

• Xét nghiệm HBV DNA là một dấu hiệu tiên lượng và phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Kháng nguyên liên quan đến lõi là một dấu hiệu của sự phát triển HCC trong quá trình tự nhiên và trong quá trình điều trị sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide.

CQ3-3. Liệu pháp sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide có phù hợp với bệnh nhân xơ gan dương tính với HBV hay không?

• Liệu pháp sử dụng chất tương tự Nucleos(t)ide cải thiện tình trạng xơ hóa gan và chức năng gan, đồng thời ức chế sự phát triển của HCC. Do đó, liệu pháp tương tự nucleos(t)ide được khuyến cáo ở những bệnh nhân xơ gan mất bù và xơ gan còn bù.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng A).

Nhận xét: Lamivudine [25], entecavir [26], và tenofovir (TDF) [27] được báo cáo giúp hỗ trợ cải thiện tình trạng xơ hóa gan. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) cho thấy điểm số Child-Pugh của lamivudine đáng báo động hơn rất nhiều so với với giả dược [28]. Một phân tích tổng hợp báo cáo liệu pháp sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide [29] đẩy lùi đáng kể nguy cơ mất bù và tử vong bất kể nguyên nhân . Những bệnh nhân trải qua liệu pháp này trong điều trị xơ gan giai đoạn cuối những cải thiện về thời gian sống sót không cần cấy ghép so với những bệnh nhân không được điều trị [30]. Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu về xơ gan mất bù được điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide, sự cải thiện ở Child-Pugh A sau 12 tháng là 66% với entecavir [31] và 68,4% với tenofovir (TDF) [32]. Một phân tích tổng hợp gồm mười bài báo phân tích sự phát triển HCC ở bệnh xơ gan báo cáo tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan giảm đáng kể bằng liệu pháp sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide [29]. Tóm lại, liệu pháp sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide trong điều trị xơ gan còn bù giúp cải thiện tình trạng xơ hóa gan, ngăn ngừa sự suy giảm chức năng gan nghiêm trọng và mất bù, ức chế sự phát triển HCC và cải thiện khả năng sống sót. Liệu pháp này cũng cải thiện chức năng gan và nâng cao tuổi thọ ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

Viêm gan C

BQ3-6. Tình trạng xơ hóa có cải thiện ở những bệnh nhân xơ gan với đáp ứng ức chế siêu vi lâu dài (SVR) không?

• Tình trạng xơ gan được cải thiện khi áp dụng SVR

CQ3-4. Theo dõi HCC có được khuyến nghị cho những bệnh nhân xơ gan đã đạt được đáp ứng ức chế siêu vi lâu dài không?

• Theo dõi bằng hình ảnh và đo dấu hiệu khối u trong huyết thanh được khuyến cáo cho những bệnh nhân xơ gan đã đạt được đáp ứng ức chế siêu vi lâu dài.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng A).

Nhận xét: Ở những bệnh nhân xơ gan nhiễm HCV, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm cao [33]. Trong số những bệnh nhân đạt được đáp ứng siêu vi lâu dài bằng liệu pháp interferon, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan giảm theo tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0,24 trong một phân tích gộp 12 nghiên cứu [34]. Một phân tích tổng hợp của 6 nghiên cứu bao gồm 2.649 trường hợp bị xơ hóa gan tiến triển cũng cho thấy sự giảm phát triển HCC với HR là 0,24 [35]. Trong một nghiên cứu dựa trên số lượng đông các cựu chiến binh Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan sau đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài ở bệnh nhân xơ gan là 1,39% mỗi năm [36]. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan sau đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài không khác nhau giữa những bệnh nhân được điều trị bằng interferon và DAA sau khi điều chỉnh nền. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm được báo cáo là 1,8-2,5% trong các trường hợp xơ gan, trong đó đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài đạt được nhờ DAA [37-42]. Mặc dù nguy cơ phát triển HCC được SVR giảm 2,5 đến 5 lần, tỷ lệ mắc hàng năm vẫn đủ cao để cần tiếp tục theo dõi lâu dài sau khi được hỗ trợ SVR.

Ngoài việc giám sát bằng hình ảnh, việc sử dụng đồng thời các chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh, chẳng hạn như alpha-fetoprotein (AFP), gây tranh cãi vì AFP huyết thanh có thể bị ảnh hưởng bởi mức độ viêm hoại tử ở gan. Tuy nhiên, tính đặc hiệu của AFP như một chất chỉ điểm khối u được kỳ vọng sẽ cải thiện sau đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài vì việc sản xuất AFP từ các nguồn không gây ung thư giảm khi tình trạng viêm được cải thiện. Do đó, theo dõi bằng hình ảnh và đo dấu hiệu khối u huyết thanh được khuyến cáo cho những bệnh nhân xơ gan đã đạt được đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài.

CQ3-5. Bệnh nhân xơ gan nào nên được điều trị bằng DAA?

• DAA được khuyến cáo cho bệnh nhân xơ gan, trừ những trường hợp tiên lượng xấu.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng A).

Nhận xét: Mục tiêu của điều trị kháng virus đối với bệnh xơ gan là ngăn chặn sự tiến triển của suy gan và sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan, đồng thời kéo dài thời gian tiên lượng bằng cách giảm viêm và xơ gan, sau đó là loại bỏ HCV. Những tiến bộ gần đây trong liệu pháp DAA đã cho phép chúng tôi đạt được đáp ứng ức chế siêu vi kéo dài ngay cả trong bệnh xơ gan mất bù. Phác đồ điều trị xơ gan mất bù duy nhất được chấp thuận ở Nhật Bản là sofosbuvir kết hợp với velpatasvir [43]. Tính an toàn và hiệu quả của phác đồ này ở những bệnh nhân có điểm Child-Pugh từ 13 trở lên vẫn chưa được xác nhận đối với thực hành lâm sàng trong thực tế vì những đối tượng này đã bị loại trừ trong nghiên cứu pha 3. Vì vậy, việc điều trị xơ gan mất bù cần được thực hiện cẩn thận dưới sự điều hành của các chuyên gia gan mật.

Một nghiên cứu thuần tập tiền cứu trên khoảng 10.000 bệnh nhân mắc bệnh viêm gan C mạn tính (thời gian theo dõi trung bình, 33 tháng) cho biết nguy cơ ung thư gan và tử vong trong 3 năm ở nhóm được điều trị DAA giảm đáng kể so với nhóm không được điều trị DAA. Trong một phân tích nhóm nhỏ được giới hạn ở xơ gan, tác dụng ức chế rõ ràng hơn [44]. Do đó, DAAs rất hữu ích trong điều trị xơ gan và được khuyến cáo trừ khi tiên lượng không cải thiện do suy gan nặng hoặc bệnh đi kèm.

Liệu pháp chống xơ hóa

CQ3-6. Có liệu pháp chống xơ hóa nào cho bệnh xơ gan do virus ngoại trừ liệu pháp kháng virus không?

• Chưa có liệu pháp nào được khẳng định về độ hiệu quả, tuy nhiên, việc sử dụng thuốc chuyển đổi angiotensin (ACE) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB) có thể được xem xét ở bệnh nhân xơ gan còn bù.

(Chất lượng bằng chứng C)

Nhận xét: Ở một số bệnh nhân xơ gan mất bù, không thể ngăn chặn sự tiến triển của xơ hóa bằng liệu pháp kháng virus; do đó thường dẫn đến suy gan. Các liệu pháp chống xơ hóa cho xơ gan mất bù đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng, nhưng hiện nay không có phương pháp điều trị xơ hóa nào theo kèm bảo hiểm.

Một đánh giá hệ thống cho thấy điểm xơ hóa (Ishak hoặc METAVIR) ở nhóm điều trị bằng thuốc chuyển đổi angiotensin (ACE) hoặc ARB thấp hơn đáng kể so với nhóm đích [45]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, bảy bài báo được phân tích không chỉ giới hạn ở bệnh viêm gan siêu vi, và chỉ có hai bài được phân tích bằng RCTs; do đó, không có đủ bằng chứng khẳng định thuốc chuyển đổi angiotensin (ACE) hoặc ARB cải thiện quá trình xơ hóa trong bệnh viêm gan virus. Ngược lại, do nguy cơ làm chức năng thận có những biến chuyển xấu đi, thuốc chuyển đổi angiotensin (ACE) hoặc ARB không được khuyến cáo ở bệnh nhân xơ gan mất bù [46].

Liệu pháp dành cho bệnh nhân xơ gan không do virus

BQ3-7. Kiêng rượu bia có cải thiện được tình trạng xơ hóa và tiên lượng của xơ gan do rượu không?

• Kiêng rượu lâu dài giúp cải thiện tiên lượng của bệnh xơ gan do rượu.

CQ3-7. Liệu pháp corticosteroid có làm giảm xơ hóa gan và cải thiện tiên lượng của bệnh nhân viêm gan tự miễn và xơ gan không?

• Liệu pháp corticosteroid được đề xuất cho bệnh nhân xơ gan liên quan đến viêm gan tự miễn vì giảm xơ hóa và cải thiện tiên lượng là những chuyển biến đáng mong đợi cho những bệnh nhân được áp dụng.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng B).

Nhận xét: Ở những bệnh nhân viêm gan tự miễn liên quan đến xơ gan, nên sớm bắt đầu điều trị vì yếu tố tiên lượng tiêu cực của bệnh [47]. Tần suất xơ gan mô học giảm từ 16 xuống 11% ở 87 bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid [48]. Xơ gan, xơ hóa rộng, hoặc cả hai đều biến mất ở tám bệnh nhân đáp ứng [49]. Trong số 64 bệnh nhân bị xơ gan mất bù được điều trị bằng corticosteroid, 40 bệnh nhân trở lại trạng thái còn bù và tỷ lệ sống sót cao hơn so với những bệnh nhân không được điều trị [50]. Ngược lại, liệu pháp corticosteroid không được chỉ định cho những bệnh nhân xơ gan không hoạt động, những bệnh nhân không nhận được lợi ích từ liệu pháp và có nguy cơ tăng tác dụng phụ do thuốc gây ra [51].

CQ3-8. Thuốc có cải thiện tình trạng xơ hóa và tiên lượng của bệnh xơ gan ứ mật nguyên phát (PBC) không?

• Sử dụng axit ursodeoxycholic (UDCA) được đề xuất cho bệnh xơ gan liên quan đến PBC vì những cải thiện liên quan đến tiên lượng.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng B).

Nhận xét: Dựa trên tiềm năng cải thiện số liệu sinh hóa và độ an toàn, UDCA được đề xuất như một phương pháp điều trị PBC. Các hướng dẫn của Châu Âu và Hoa Kỳ khuyến nghị liều lượng từ 13 đến 15 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày [52,53]. Ở Nhật Bản, hướng dẫn nhấn mạnh liều dùng hàng ngày ít nhất là 600mg cho người lớn, với liều tối đa là 900mg.

Là thuốc dùng đồng thời hoặc thay thế cho UDCA, bezafibrate được kỳ vọng sẽ cải thiện các trường hợp UDCA khó chữa. Một RCT của bezafibrate được thêm vào UDCA cho thấy sự cải thiện đáng kể về số liệu sinh hóa ở 24 tháng điều trị [54]. Theo hướng dẫn xử trí PBC của Nhật Bản, việc sử dụng đồng thời bezafibrate có thể được xem xét cho những bệnh nhân không đáp ứng với UDCA, đặc biệt là những bệnh nhân có nồng độ bilirubin hoặc albumin nằm trong phạm vi tham chiếu [55].

Liên quan đến corticosteroid cho PBC, một số RCT được thực hiện trong 3 năm (19 so với 17) cho thấy sự cải thiện về ALP, nồng độ protein, hiệu giá kháng thể kháng ty thể (AMA) và tiến triển mô bệnh học, nhưng không cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ tử vong với tỷ lệ không cao hơn các biến chứng bất lợi về gan, chẳng hạn như nhiễm trùng, tiểu đường và loét [56]. Phương pháp này không được khuyến khích ngoại trừ những trường hợp nghi ngờ có hội chứng chồng chéo PBC-AIH.

CQ3-9. Thuốc có cải thiện tình trạng xơ hóa và tiên lượng của bệnh xơ cứng đường mật nguyên phát (PSC) không?

• Việc sử dụng axit ursodeoxycholic (UDCA) có thể được xem xét trong từng trường hợp cụ thể, tuy nhiên,  hiệu quả của thuốc đối với bệnh xơ gan liên quan đến PSC vẫn chưa được xác định.

(Chất lượng bằng chứng mức C)

• Corticosteroid không cải thiện tiên lượng của xơ gan liên quan đến PSC và không được khuyến cáo sử dụng.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng A).

Nhận xét: Vì không có bằng chứng về sự cải thiện tiên lượng, có một số cuộc tranh luận trong các hướng dẫn khác về việc sử dụng UDCA cho PSC [57–59]. Tại Nhật Bản, bệnh nhân thường được chỉ định UDCA và theo dõi, một số báo cáo cho thấy sự cải thiện về số liệu sinh hóa. UDCA được chứng minh cải thiện tình trạng bệnh ở bệnh nhân giảm ALP [60] và không cho thấy những biến chuyển tiêu cực về tiên lượng ở liều tiêu chuẩn 13–15 mg/kg/ngày. Dựa trên những phát hiện nêu trên, có thể công nhận UDCA là một loại thuốc tiêu chuẩn được lựa chọn trong thực hành lâm sàng ở Nhật Bản.

Các tác nhân khác, chẳng hạn như thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm budesonide và azathioprine, và kháng sinh, bao gồm vancomycin và metronidazole, đều đã được thử nghiệm, tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của chúng vẫn chưa được xác định. Theo một phân tích tổng hợp, việc sử dụng corticosteroid dẫn đến tác dụng phụ mạnh, không cải thiện bệnh đường mật và không có lợi ích đáng kể cho bệnh nhân PSC [61]. Trừ khi không thể loại trừ khả năng viêm đường mật xơ cứng liên quan đến IgG4, không nên dùng corticosteroid.

Ghép gan được xem xét trong những trường hợp nghiêm trọng, khi không còn phương pháp điều trị y tế nào có tác dụng đáng tin cậy. Tuy nhiên, kết quả của một nghiên cứu quốc gia không xuất sắc trong một phân tích 114 bệnh nhân được chỉ định ghép gan sống [62] cho thấy tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 78%, tỷ lệ sống sót sau ghép 5 năm là 74% và tỷ lệ sống sót sau 5 năm không tái phát là 57%.

FRQ3-1. Có những phương pháp điều trị xơ gan do rượu nào ngoài việc kiêng rượu?

• Giảm tác hại thông qua giảm tiêu thụ rượu đã được đề xuất, tuy nhiên, tính hữu ích của liệu pháp này ở bệnh nhân xơ gan cần được xem xét thêm ở các nghiên cứu tương lai.

FRQ3-2. Có bất kỳ liệu pháp dược lý nào giúp cải thiện tình trạng xơ hóa ở bệnh nhân xơ gan do viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) không?

• Hiện tại không có liệu pháp dược lý nào có thể cải thiện tình trạng xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do NASH.

6. Chảy máu thực quản và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

BQ4-1. Các dấu hiệu màu đỏ (dấu hiệu RC) trong nội soi trên có phải là yếu tố nguy cơ gây chảy máu tĩnh mạch thực quản và dạ dày không?

• Dấu hiệu RC trong nội soi trên là một trong những yếu tố nguy cơ gây chảy máu tĩnh mạch thực quản và dạ dày.

BQ4-2. Siêu âm bụng, chụp cắt lớp vi tính cản quang vùng bụng (CE-CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) có hữu ích cho việc chẩn đoán tăng áp lực tĩnh mạch cửa không?

• Các phương thức chẩn đoán hình ảnh này rất hữu ích cho việc chẩn đoán tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

CQ4-1. Những loại thuốc nào hữu ích để ngăn ngừa chảy máu do giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản?

• Thuốc chẹn beta không chọn lọc, isosorbide mononitrate, hoặc kết hợp cả hai loại thuốc được đề xuất để điều trị ngăn ngừa chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBBs) cải thiện tình trạng hạ huyết áp tĩnh mạch cửa. Propranolol và nadolol đã được sử dụng và bằng chứng về mức độ hiệu quả của chúng cũng đã được báo cáo [63–71]. Một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy sự ngăn ngừa đáng kể chảy máu tĩnh mạch ở bệnh nhân C giảm 10% độ chênh áp tĩnh mạch gan (HVPG) bằng NSBB [72]. Gần đây, carvedilol, một chất chẹn alpha và beta, đã được chú ý như một loại thuốc mạnh hơn để giảm HVPG. Trong RCT của carvedilol và propranolol, số bệnh nhân giảm HVPG sau 1 tháng điều trị với carvedilol cao hơn đáng kể so với bệnh nhân sử dụng propranolol [73]. Một phân tích tổng hợp sử dụng Cochrane và các cơ sở dữ liệu khác đã xác nhận carvedilol có hiệu quả hơn trong việc giảm HVPG; tuy nhiên, không có sự khác biệt lớn về tiên lượng, xuất huyết tiêu hóa, hoặc các biến cố bất lợi giữa carvedilol và NSBB cổ điển [74]. Isosorbide-5-mononitrate (IsMn) làm tăng NO và giảm sức cản mạch máu trong gan. IsMn làm giảm HVPG, lưu lượng máu tĩnh mạch azygos, và áp lực tĩnh mạch của các biến thể, và ít ảnh hưởng đến huyết áp [75]. Một phân tích tổng hợp của 18 RCT được báo cáo năm 2011 cho thấy cả thắt tĩnh mạch thực quản qua nội soi (EVL) và NSBB đều hữu ích trong việc ngăn ngừa chảy máu ban đầu trong giãn tĩnh mạch thực quản, sự kết hợp của NSBB và IsMn đã được khuyến cáo là phương pháp điều trị tốt nhất để ngăn ngừa tái chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản [76].

CQ4-2. Các thuốc vận mạch có hiệu quả để kiểm soát chảy máu do giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản không?

• Các thuốc vận mạch, chẳng hạn như terlipressin và octreotide, đã được đề xuất sử dụng để kiểm soát chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Terlipressin, một chất chủ vận thụ thể V1, làm co động mạch nội tạng bụng (abdominal visceral artery) và làm giảm lưu lượng máu tĩnh mạch cửa. Terlipressin thường được sử dụng ở Châu Âu, và trong một phân tích tổng hợp 30 RCT được công bố vào năm 2018, điều trị bằng terlipressin kiểm soát đáng kể tình trạng chảy máu trong vòng 48 giờ và giảm tỷ lệ tử vong khi nhập viện [77]. So với vasopressin, terlipressin có biến chứng ít hơn đáng kể. Somatostatin và chất tương tự, octreotide, cũng làm giảm sự gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa, với cơ chế ức chế bài tiết glucagon và tác động trực tiếp lên cơ trơn mạch máu [78]. Octreotide ức chế sự gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau ăn mà propranolol không thể kiểm soát được; tuy nhiên, tác dụng của nó là thoáng qua và không thích hợp để quản lý áp lực cửa lâu dài [79].

Một phân tích tổng hợp kiểm tra khả năng làm giảm nguy cơ tử vong của các thuốc vận mạch (somatostatin, terlipressin, vapreotide, octreotide) trong các trường hợp chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản cho thấy việc sử dụng các chất vận mạch làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân, số lần truyền máu và rút ngắn thời gian nằm viện [80]. Ngoài ra, các nghiên cứu so sánh giữa các chất vận mạch không tìm thấy sự khác biệt về mức độ hiệu quả. Phân tích tổng hợp năm 2018 cũng so sánh terlipressin, somatostatin và octreotide chứng minh mặc dù terlipressin có ít biến chứng hơn so với somatostatin, terlipressin kém hơn đáng kể so với octreotide trong việc kiểm soát chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản trong vòng 24 giờ [77].

CQ4-3. Những loại thuốc nào hữu ích trong việc kiểm soát bệnh dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa (PHG)?

• Thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB) đã được đề xuất sử dụng để quản lý PHG.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B)

Nhận xét: PHG là tình trạng niêm mạc dạ dày xung huyết do tăng áp lực tĩnh mạch cửa gây chảy máu dạ dày cấp tính. Phương pháp điều trị là dùng thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB), đặc biệt là propranolol, đã được nghiên cứu rộng rãi. Propranolol làm giảm đáng kể áp lực tĩnh mạch cửa và tỷ lệ chảy máu do PHG [81]. Một RCT năm 2001 cho thấy tỷ lệ PHG sau EVL ở nhóm propranolol thấp hơn so với nhóm không được điều trị [82]. RCT đối với bệnh nhân có giãn tĩnh mạch dạ dày được chỉ định EVL cho thấy PHG tăng đáng kể sau 1 năm điều trị EVL; tuy nhiên, trong nhóm propranolol và carvedilol, PHG đã giảm rõ rệt [83]. Không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm NSBB; tuy nhiên, các biến cố bất lợi ít xảy ra hơn ở nhóm carvedilol so với nhóm propranolol.

Việc sử dụng IsMn kết hợp với nadolol đã được báo cáo; tuy nhiên, bất kỳ lợi ích nào trong việc đẩy lùi sự phát triển của PHGs đều không được chứng minh rõ ràng [84]. Mặc dù có một số RCT sử dụng somatostatin để điều trị xuất huyết cấp tính do PHG, bằng chứng về octreotide vẫn còn rất hạn chế và không có phân tích tổng hợp.

Một số RCT đã chứng minh lợi ích của NSBB trong việc ngăn ngừa chảy máu do PHG; tuy nhiên, không có phân tích tổng hợp. Hơn nữa, bằng chứng về carvedilol không đầy đủ vì hầu hết các báo cáo trước đây đều sử dụng propranolol.

CQ4-4. Thuốc ức chế axit có tác dụng ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân xơ gan không?

• Điều trị ức chế axit trong thời gian ngắn được đề xuất để ngăn ngừa sự tái phát của giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản (EV).

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Không có dữ liệu nào cho thấy ức chế axit có tác dụng ngăn ngừa chảy máu đường ruột ở bệnh nhân xơ gan [85]. Tuy nhiên, hai nghiên cứu chứng minh hiệu quả của liệu pháp ức chế axit trong việc ngăn ngừa tái phát chảy máu do loét EV ở bệnh nhân xơ gan [86,87]. Ngược lại, một phân tích tổng hợp cho thấy việc sử dụng liệu pháp ức chế axit trong thời gian dài làm tăng tỷ lệ xuất hiện viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn (SBP) [88]. Điều trị ức chế axit trong một năm làm bệnh não gan nặng hơn đáng kể [89]. Hơn nữa, 2,7 năm điều trị ức chế axit đã làm bệnh thận mạn tính (CKD) chuyển biến xấu hơn rõ rệt [90], được mô tả trong hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu về Gan của Châu Âu (EASL) [91]. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiền cứu cho thấy liệu pháp ức chế axit áp dụng trong khoảng 3 tháng không liên quan đến SBP [92].

CQ4-5. Phương pháp nào hữu ích hơn trong việc ngăn ngừa tái phát giãn tĩnh mạch thực quản (EV): thắt tĩnh mạch qua nội soi (EVL) hay liệu pháp chích xơ nội soi (EIS)?

• Cả EVL và EIS đều được đề xuất để điều trị.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: Một phân tích tổng hợp so sánh EVL với EIS trong việc ngăn ngừa EV tái phát cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ chảy máu lại hoặc tỷ lệ sống sót giữa EVL đơn thuần và EVL kết hợp với EIS [93, 94]. Ở các nước phương Tây, phương pháp điều trị đầu tiên để ngăn ngừa EV tái phát là EVL kết hợp với NSBB và rất nhiều bằng chứng đã được chứng minh hiệu quả của này [91, 95, 96]. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm để ngăn ngừa tái phát EV ở Nhật Bản, sự tái hình thành toàn bộ chu vi vết loét sau điều trị ở nhóm thuần EIS nghiêm trọng hơn đáng kể so với nhóm EIS kết hợp với EVL. EIS lặp lại hiệu quả hơn EVL kết hợp với EIS vì tỷ lệ tái phát ở nhóm kết hợp cao hơn rõ rệt so với nhóm thuốc đơn [97].

CQ4-6. Phương pháp dùng bóng chẹn và làm tắc ngược dòng qua đường tĩnh mạch bằng các chất xơ (BRTO) có tác dụng đối với bệnh giãn tĩnh mạch dạ dày và bệnh não không?

• Chúng tôi đề xuất BRTO để ngăn ngừa chảy máu tái phát ở các bệnh nhân bị các biến chứng dạ dày riêng biệt.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

• Chúng tôi cũng đề xuất BRTO cho bệnh não gan do tạo shunt hệ thống cửa chủ. 

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: BRTO, được phát triển bởi Kanagawa và cộng sự [98] như một phương pháp điều trị dự phòng/phòng ngừa, được sử dụng rộng rãi ở Nhật Bản và được bảo hiểm chi trả vào năm 2018 dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng do điều tra viên khởi xướng [99]. Tuy nhiên, không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào để chứng minh hiệu quả của điều trị dự phòng và phương pháp này không được khuyến cáo theo hướng dẫn của Châu Âu và Mỹ [91, 96]. Tại Nhật Bản, dù trong một nghiên cứu bệnh chứng, nhóm của Akahoshi [100] cho thấy dữ liệu về độ hiệu quả của BRTO với sự cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân có tiền sử xuất huyết. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy BRTO có thể được sử dụng để ngăn ngừa tình trạng chảy máu tái phát ở các bệnh lý dạ dày. Các hướng dẫn của Châu Âu và Mỹ [91, 96] cũng khuyến nghị BRTO trong việc ngăn ngừa chảy máu tái phát, nhưng cần có thêm bằng chứng để hỗ trợ chứng minh tác dụng của liệu pháp này. Tuy nhiên, không có dữ liệu ngẫu nhiên hoặc đánh giá hệ thống về hiệu quả của BRTO trong bệnh não gan, mặc dù có sẵn các nghiên cứu bệnh chứng [101–104].

CQ4-7. Tiêm n-butyl cyanoacrylate (NBCA) có cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân trong điều trị ngăn ngừa xuất huyết tĩnh mạch dạ dày cơ bản (GV) không?

• Ở những bệnh nhân chưa từng bị chảy máu do GV, tiêm NBCA giúp cải thiện tỷ lệ sống sót. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đã bị chảy máu do GV, việc tiêm NBCA không được đề xuất vì BRTO cho thấy tác dụng vượt trội hơn so với tiêm NBCA trong việc ngăn ngừa xuất huyết GV cơ bản.

(Khuyến nghị: yếu, 93% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: Điều trị cấp cứu cho chảy máu GV bằng cách cầm máu nội soi với cyanoacrylate (CA) [91, 96]. Mishra và cộng sự đã báo cáo [105] xác suất không chảy máu từ các biến đổi dạ dày trong thời gian theo dõi trung bình 26 tháng là 87% ở nhóm CA, 72% ở nhóm NABB và 55% ở nhóm không nhóm điều trị. Xác suất sống sót theo thống kê của nhóm CA cao hơn so với nhóm không điều trị (90% so với 72%). Tuy nhiên, Akahoshi và cộng sự [100] ghi nhận trong 110 bệnh nhân bị chảy máu do GV, BRTO vượt trội hơn so với EIS với NBCA trong việc ngăn ngừa tái xuất huyết và cải thiện tỷ lệ sống sót.

7. Cổ trướng

BQ4–3. Xét nghiệm nào có tác dụng chẩn đoán xơ gan cổ trướng và viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát (SBP)?

• Độ chênh albumin máu-dịch màng bụng (SAAG) là một chỉ số hữu ích trong chẩn đoán xơ gan cổ trướng, vì SAAG C 1,1 g/dL chứng minh tăng áp lực tĩnh mạch cửa có liên quan đến sự hình thành cổ trướng với độ chính xác cao. Tuy nhiên, vẫn có những trường hợp ngoại lệ; do đó, cần phải xác định nguyên nhân một cách tổng thể (Hình 3). Sự kết hợp giữa số lượng bạch cầu trung tính và nuôi cấy vi khuẩn trong dịch cổ chướng rất hữu ích cho việc chẩn đoán SBP.

BQ4-4. Hạn chế muối có hiệu quả đối với cổ trướng liên quan đến xơ gan không?

• Hạn chế lượng muối một cách thích hợp đến mức không làm mất cảm giác thèm ăn (5–7 g/ngày) có hiệu quả.

BQ4-5. Truyền albumin có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân xơ gan cổ trướng không?

• Ở những bệnh nhân giảm albumin máu, việc dùng albumin kết hợp với thuốc lợi tiểu sẽ đẩy lùi sự phát triển của cổ trướng, giảm tái phát, giảm tỷ lệ biến chứng và cải thiện tiên lượng.
• Sử dụng albumin trong khi chọc dò dịch màng bụng khối lượng lớn (LVP) ngăn ngừa rối loạn chức năng tuần hoàn và cải thiện tiên lượng. (Xem BQ4-8)
• Sử dụng albumin ở bệnh nhân bị viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn (SBP) hoặc hội chứng gan thận loại 1 (HRS-AKI) có hiệu quả trong việc cải thiện tiên lượng.

BQ4-6. Phương pháp hiệu quả hỗ trợ sử dụng spironolactone và thuốc lợi tiểu quai cho cổ trướng trong xơ gan là gì?

• Khi bắt đầu đơn trị liệu cho bệnh xơ gan cổ trướng, nên dùng spironolactone như một liệu pháp tiêu chuẩn. Nếu hiệu quả điều trị của riêng spironolactone là không đủ, nên kết hợp spironolactone và thuốc lợi tiểu quai để ngăn ngừa các biến cố bất lợi liên quan đến liều spironolactone cao hơn. Tính ưu việt của việc bổ sung tuần tự thuốc lợi tiểu quai sau khi sử dụng spironolactone trước đó và bắt đầu phối hợp spironolactone và lợi tiểu quai khi điều trị tiêu chuẩn chưa được xác định một cách chính xác.

BQ4-7. Các thuốc đối kháng thụ thể vasopressin V2 có tác dụng trong điều trị xơ gan cổ trướng không?

• Thuốc đối kháng thụ thể vasopressin V2 kết hợp với thuốc lợi tiểu thông thường (spironolactone có hoặc không có furosemide) rất hữu ích để kiểm soát xơ gan cổ trướng.

BQ4-8. Phương pháp chọc dò dịch màng bụng khối lượng lớn (LVP) có tác dụng đối với bệnh nhân cổ trướng khó chữa không?

• LVP hữu ích cho việc xử trí cổ trướng [106]. Nội soi được khuyến cáo là liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân cổ trướng kháng thuốc lợi tiểu. Chọc dò dịch màng bụng gây ra các rối loạn chức năng tuần hoàn (PICD) có thể xảy ra ở những bệnh nhân này; do đó, truyền albumin kết hợp được khuyến cáo để phòng ngừa PICD [107].

BQ4-9. Liệu pháp đặt shunt tĩnh mạch màng bụng (PVS) có tác dụng đối với bệnh nhân mắc cổ trướng khó chữa không?

• Ở những bệnh nhân bị xơ gan cổ trướng không có lựa chọn điều trị nào khác, PVS nên được thực hiện sau khi đánh giá thận trọng và được chấp thuận.

BQ4-10. Tiên lượng xơ gan có xấu đi khi bị viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn (SBP) hoặc các bệnh nhiễm trùng khác không?

• Tiên lượng có thể xấu đi. Tỷ lệ sống thêm 1 năm kể từ khi bắt đầu SBP là khoảng 40%.

CQ4-8. Thuốc kháng sinh dự phòng có hữu ích cho bệnh nhân xơ gan cổ trướng nặng không?

• Kháng sinh dự phòng được khuyến cáo tùy thuộc vào nguy cơ nhiễm trùng. Tuy nhiên, thuốc kháng sinh dự phòng không được bảo hiểm chi trả ở Nhật Bản.

(Khuyến nghị: yếu, 73% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Các hướng dẫn quốc tế hoặc Nhật Bản gần đây khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng ở những bệnh nhân xơ gan có nguy cơ phát triển nhiễm trùng cao [1, 108–110]. Vì vậy, ở những bệnh nhân xơ gan cổ trướng, bị xuất huyết tiêu hóa trên và có tiền sử SBP nên dùng kháng sinh dự phòng để ức chế sự khởi phát hoặc tái phát của SBP (kháng sinh dự phòng không được bảo hiểm ở Nhật Bản chi trả); tuy nhiên, cần phải giám sát chặt chẽ sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc. Trong một nghiên cứu so sánh giữa norfloxacin và giả dược về sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc, 11 trong số 13 trực khuẩn gram âm được phân lập từ nhóm được điều trị bằng norfloxacin đã kháng với kháng sinh quinolon, trong khi ở 6 trực khuẩn gram âm được phân lập từ nhóm giả dược, chỉ có một người bệnh kháng lại kháng sinh nhóm quinolon (P = 0,01) [111]. Vi khuẩn kháng thuốc chủ yếu được phát hiện trong nước tiểu. Chưa có kết luận rõ ràng về loại kháng sinh nào là thích hợp nhất để phòng chống nhiễm trùng [112, 113]. Trong trường hợp cải thiện các triệu chứng lâm sàng, chẳng hạn như biến mất cổ trướng, nên ngừng sử dụng kháng sinh dự phòng để ngăn chặn sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc [111].

CQ4-9. Liệu pháp truyền trở lại dịch cổ trướng cô đặc không tế bào (CART) có tác dụng đối với bệnh nhân xơ gan cổ trướng khó chữa không?

• Liệu pháp này có thể hữu ích như chọc dò dịch màng bụng khối lượng lớn (LVP) với truyền albumin, được đề xuất trong xử trí những đối tượng bệnh nhân tương tự.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Liệu pháp truyền trở lại dịch cổ trướng cô đặc, CART, được phát triển như một sự điều chỉnh của LVP. Liệu pháp này nhằm mục đích duy trì nồng độ albumin huyết thanh bằng cách lọc và cô đặc dịch cổ chướng đã loại bỏ, sau đó là truyền lại tĩnh mạch các protein đã thu thập được. Phương pháp này an toàn và hiệu quả tương tự như chọc dịch màng bụng toàn bộ với truyền albumin để điều trị cổ trướng nghiêm trọng ở bệnh nhân xơ gan [114]. Một trong những lợi ích của CART là giảm việc sử dụng albumin, tuy nhiên, nhược điểm bao gồm chi phí cho dụng cụ và nhân viên và các phản ứng dị ứng [115].

CQ4-10. Khi nào là thời điểm thích hợp để dùng thuốc đối kháng thụ thể vasopressin V2 cho bệnh xơ gan cổ trướng?

• Đối với bệnh nhân xơ gan cổ trướng kháng thuốc lợi tiểu thông thường, nên bắt đầu dùng tolvaptan ở giai đoạn sớm khi chức năng thận được bảo toàn mà không tăng liều spironolactone (25–50mg/ngày) có hoặc không có thuốc lợi tiểu quai, chẳng hạn như furosemide (20–40mg/ngày).

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức độ B).

Nhận xét: Tolvaptan, một chất đối kháng thụ thể vasopressin V2, là một thuốc lợi tiểu ức chế sự hấp thu nước của vasopressin trong ống góp thận và chỉ bài tiết nước mà không ảnh hưởng đến sự bài tiết các chất điện giải. Trong các thử nghiệm lâm sàng trong nước, việc bổ sung tolvaptan (7,5mg/ngày trong 7 ngày) có hiệu quả hơn thuốc lợi tiểu đối chứng ở cổ trướng trong RCT đa trung tâm đối với những bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp lợi tiểu tiêu chuẩn (spironolactone ở C 25mg/ngày và furosemide ở 40mg/ngày hoặc cao hơn, hoặc spironolactone 50mg/ngày hoặc cao hơn và furosemide 20mg/ngày hoặc cao hơn) [116, 117]. Dựa trên những kết quả này, tolvaptan được chấp thuận ở Nhật Bản như một loại thuốc bổ sung để giữ nước ở bệnh nhân xơ gan mà thuốc lợi tiểu thông thường (spironolactone có hoặc không có thuốc lợi tiểu quai, chẳng hạn như furosemide) không hiệu quả. Nhược điểm của furosemide là dùng liều cao gây tổn thương thận và bất thường điện giải [106]. Ngoài ra, biến chứng rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan có liên quan đáng kể với tiên lượng xấu hơn [118]. Từ quan điểm ngăn ngừa sự suy giảm chức năng thận, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng bổ sung sớm tolvaptan (Hình 4).

FRQ 4–1. Có yếu tố nào để dự đoán tác dụng của thuốc đối kháng thụ thể vasopressin V2 đối với xơ gan cổ trướng không?

• Các yếu tố để dự đoán đáp ứng của tolvaptan bao gồm các chỉ số như giá trị BUN và nồng độ/bài tiết natri niệu phản ánh chức năng thận.

FRQ4-2. Thông cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh (TIPS) có hữu ích cho bệnh cổ trướng khó chữa liên quan đến bệnh nhân xơ gan không?

• TIPS có hiệu quả hơn LVP khi truyền albumin để điều trị cổ trướng khó chữa liên quan đến xơ gan về cả kiểm soát cổ trướng và khả năng sống sót, tuy nhiên, phương pháp này cũng có nhiều khả năng gây ra bệnh não gan. Mặc dù những cải tiến về kỹ thuật đặt stent đã giúp cải thiện kết quả điều trị, nhưng ở Nhật không có bảo hiểm chi trả cho liệu pháp này.

8. Hội chứng gan thận (HRS)

BQ4-11. Rối loạn chức năng thận có làm tiên lượng của bệnh nhân xơ gan trở nên xấu đi?

• Rối loạn chức năng thận làm xấu đi tiên lượng của bệnh nhân Xơ gan.

BQ4-12. Ghép gan (LT) có cải thiện tiên lượng của hội chứng gan thận không?

• LT cải thiện tiên lượng cho hội chứng gan thận.

CQ4-11. Có những loại thuốc hiệu quả nào cho HRS?

• Hiện nay, việc sử dụng kết hợp noradrenaline và albumin đã được đề xuất.

(Khuyến nghị: yếu, 73% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B)

Nhận xét: Cơ sở của điều trị HRS là dùng thuốc co mạch với albumin để đảm bảo thể tích huyết tương tuần hoàn. Liên quan đến thuốc cường giao cảm co mạch, điều trị kết hợp noradrenaline, thuốc kích thích giao cảm alpha và beta và furosemide đã được chứng minh về lợi ích trong các nghiên cứu thử nghiệm [119]. Trong các điều kiện kết hợp đồng thời với albumin, hiệu quả của noradrenaline trong các trường hợp có HRS được báo cáo là tương đương với terlipressin tương tự tổng hợp của vasopressin và hiệu quả về chi phí [120–122]. Đã có báo cáo noradrenaline có hiệu quả như một liệu pháp kết hợp của octreotide, một chất tương tự tổng hợp của somatostatin thúc đẩy co cơ trơn và midodrine, một chất kích thích giao cảm ở bệnh nhân HRS trong điều kiện dùng đồng thời với albumin, có hiệu quả như terlipressin và tốt hơn điều trị kết hợp giữa midodrine và octreotide để phục hồi chức năng thận [123, 124].

Xem xét hiệu quả về chi phí, kinh nghiệm sử dụng noradrenaline lâu năm và khó khăn trong việc sử dụng các loại thuốc khác nêu trên ở Nhật Bản, chúng tôi đề xuất kết hợp noradrenaline và albumin để điều trị HRS trong bối cảnh hiện nay.

FRQ4-3. Siêu âm có hữu ích cho việc chẩn đoán HRS không?

• Mặc dù siêu âm không hữu ích để chẩn đoán HRS, siêu âm doppler có thể giúp dự đoán nguy cơ phát triển HRS.

FRQ4-4. Liệu pháp thông cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh (TIPS) có hữu ích cho việc quản lý HRS không?

• Ở những bệnh nhân được lựa chọn thích hợp, TIPS cải thiện chức năng thận, giảm cổ trướng, và có thể cải thiện tiên lượng [125], mặc dù TIPS không được bảo hiểm y tế ở Nhật Bản hỗ trợ.

9. Bệnh não gan

BQ4-13. Disaccharid tổng hợp không hấp thu có hữu ích cho bệnh não gan không? 

• Các disaccharid tổng hợp không hấp thụ có hiệu quả và nên được sử dụng như một phương pháp điều trị cơ bản cho bệnh não gan.

BQ4-14. Thuốc liên quan đến axit amin trục phân nhánh (BCAA) có hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh não gan không?

• Thuốc liên quan đến axit amin trục phân nhánh (BCAA) có tác dụng trong việc kiểm soát bệnh não gan.

CQ4-12. Điều trị có cần thiết cho bệnh não gan ẩn không?

• Chúng tôi đề nghị điều trị những bệnh nhân bị bệnh não gan ẩn có nguy cơ cao phát triển bệnh não gan biểu kiến, chẳng hạn như tình trạng gan nền xấu đi hoặc có các triệu chứng của xơ gan mất bù khác với bệnh não gan.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Bệnh não gan là một biến chứng nghiêm trọng của xơ gan, các triệu chứng của bệnh bao gồm bất thường thần kinh hoặc tâm lý không đặc hiệu đến hôn mê. Việc chẩn đoán bệnh não gan tối thiểu (MHE) hoặc bệnh não gan ẩn (CHE) là rất quan trọng để ước lượng tiên lượng và đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Có một số thử nghiệm lâm sàng về MHE và CHE, nhưng hầu hết các thử nghiệm được tiến hành dưới 6 tháng và không phản ánh diễn biến lâu dài của bệnh [126]. Hơn nữa, hầu hết chúng đều có quy mô mẫu nhỏ và là thử nghiệm mở. Các phương pháp can thiệp cũng không đồng nhất. Một số nghiên cứu đã báo cáo kéo dài thời gian đến đợt bệnh đầu tiên của bệnh não gan (OHE) khi sử dụng disaccharide tổng hợp trong một số ít trường hợp [127]. Tuy nhiên, bản thân việc chẩn đoán MHE và CHE không đồng nhất và các phương pháp can thiệp và đánh giá khác nhau đã được sử dụng [128, 129]. Hiện nay, trong các hướng dẫn lâm sàng phương tây, chỉ có OHE và một số CHE được khuyến cáo điều trị [130]. Nói cách khác, MHE hoặc CHE chỉ được xem xét cho các phương pháp điều trị dự phòng chung nếu có các yếu tố nguy cơ cao rõ ràng (ví dụ, tình trạng gan nền xấu đi và các triệu chứng của xơ gan mất bù không phải bệnh não gan). Không nên khuyến cáo các phương pháp điều trị dự phòng chung cho MHE và CHE.

CQ4-13. Thuốc kháng sinh không hấp thu có hữu ích cho bệnh não gan không?

• Vì các chất kháng khuẩn không hấp thu có hiệu quả đối với bệnh não gan cả trong đợt ban đầu hoặc đợt tái phát, nên việc sử dụng thuốc là phương pháp điều trị cơ bản cho bệnh não gan.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức A).

Nhận xét: Các chất kháng khuẩn không hấp thu ở ruột đã được sử dụng để điều trị bệnh não gan, và cơ chế hoạt động của chúng được cho là ức chế vi khuẩn sản xuất amoniac trong ruột (xem BQ4-13). Rifaximin cải thiện các triệu chứng lâm sàng và các triệu chứng tâm thần kinh trong bệnh não gan [131]. Rifaximin làm giảm nguy cơ tái phát bệnh não gan. Tác động này cũng được quan sát thấy ở CHE và được đánh giá bằng các biện pháp khách quan. Ngoài ra, khả năng lái xe của bệnh nhân CHE đã được cải thiện. Kết quả của một nghiên cứu ở Nhật Bản giai đoạn III đã chứng minh rifaximin cải thiện nồng độ amoniac trong huyết tương và các thông số lâm sàng, chẳng hạn như chỉ số hệ thống cửa bệnh não (chỉ số PSE) và xét nghiệm nối số phần A (NCT-A) [132]. Hiệu quả và độ an toàn lâu dài (24 tháng) của rifaximin trong bệnh não gan cũng đã được ghi nhận [133]. Ngoài ra, một tổng quan hệ thống gần đây cho thấy rifaximin có thể ngăn ngừa tái phát bệnh não gan và cũng có thể làm giảm tỷ lệ tử vong [134]. Các phân tích tổng hợp khác đã chứng minh việc sử dụng rifaximin có hiệu quả và an toàn, tương tự như các disaccharid tổng hợp không hấp thu [135]. Tuy nhiên, không có bằng chứng chất lượng cao về điều trị tiêu chuẩn, chẳng hạn như disaccharid tổng hợp không hấp thụ. Tuy nhiên, có đủ dữ liệu công nhận tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng rifaximin; do đó, chúng tôi khuyến nghị sử dụng nó như một phương pháp điều trị cơ bản cho bệnh não gan tương tự như khuyến cáo của các hướng dẫn toàn cầu khác [130].

CQ4-14. Chế phẩm kẽm có hữu ích cho bệnh não gan không?

• Vì tình trạng thiếu kẽm thường có thể xuất hiện ở bệnh nhân xơ gan, chúng tôi đề nghị bổ sung các chế phẩm kẽm cho bệnh nhân mắc bệnh não gan có khả năng thiếu kẽm.

(Khuyến nghị: yếu, 77% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Những thử nghiệm liên quan đến kẽm để điều trị bệnh não gan, dù có nhưng hầu hết là ngắn hạn. Hơn nữa, có rất ít RCT. Ngoài ra, hiệu quả lâu dài (ví dụ, tỷ lệ tái phát và tử vong do bệnh não gan) vẫn chưa được làm rõ trong các nghiên cứu này. Tuy nhiên, một RCT từ Nhật Bản cho thấy bổ sung kẽm qua đường uống trong 6 tháng cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống (HRQOL), nồng độ amoniac trong huyết tương và mức độ bệnh não gan, cũng như cải thiện điểm số Child-Pugh và các xét nghiệm tâm thần kinh [136]. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm kẽm được báo cáo trong các nghiên cứu này. Một tổng quan hệ thống phân tích tổng hợp gần đây đã chứng minh các chế phẩm kẽm dẫn đến cải thiện đáng kể điểm số của NCT, một thước đo khách quan của bệnh não gan [137]. Tuy nhiên, hiệu quả lâu dài, tỷ lệ tử vong liên quan đến gan và thay đổi chất lượng cuộc sống vẫn chưa được giải thích cặn kẽ. Hơn nữa, không có tiêu chuẩn rõ ràng để chẩn đoán tình trạng thiếu kẽm ở bệnh nhân xơ gan.

CQ4-15. Bổ sung carnitine có hữu ích cho bệnh não gan không?

• Vì sự thiếu hụt carnitine thường xuất hiện ở những bệnh nhân xơ gan, chúng tôi đề nghị bổ sung carnitine cho những bệnh nhân bị bệnh não gan có khả năng thiếu carnitine.

(Khuyến nghị: yếu, 92% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Ở Nhật Bản, L-carnitine được sử dụng cho những trường hợp thiếu hụt carnitine. Tuy nhiên, chẩn đoán thiếu carnitine ở bệnh nhân xơ gan dựa trên các triệu chứng lâm sàng, về bản chất là khách quan. Do đó, định nghĩa về sự thiếu hụt carnitine khác nhau trong các thử nghiệm lâm sàng khác nhau và vì vậy, có thể bao gồm một số thành kiến. Việc sử dụng carnitine cho bệnh não gan đã được chứng minh là có hiệu quả trong một số RCT khác nhau, từ các nghiên cứu ngắn hạn đến trung hạn [138]. Các thông số được sử dụng để đánh giá cũng thay đổi tùy theo mức độ của bệnh não gan. Ngoài ra, các hạng mục đánh giá cải thiện bệnh não gan không đồng nhất; một số là các triệu chứng lâm sàng, và một số khác là khả năng nhận thức. Hơn nữa, có rất ít nghiên cứu đa trung tâm. Ở Nhật Bản, bổ sung L-carnitine đã được báo cáo là làm giảm nồng độ amoniac trong máu. Một thử nghiệm ngẫu nhiên công khai gần đây từ Nhật Bản cho thấy 12 tuần bổ sung carnitine cải thiện amoniac trong máu và NCT [139]. Ngoài ra, một đánh giá có hệ thống gần đây đã chứng minh việc sử dụng acetyl-L-carnitine làm giảm nồng độ amoniac và cải thiện NCT [138]. Chính vì vậy, mức độ bằng chứng về việc sử dụng carnitine trong bệnh não gan ngày càng tăng, mặc dù bằng chứng về sự cải thiện tiên lượng lâu dài, vốn là một yếu tố lâm sàng quan trọng, vẫn chưa được thiết lập.

* NCT: xét nghiệm nối số.

CQ4-16. Probiotics (men vi sinh) có hữu ích cho bệnh não gan không?

• Probiotics đã cho thấy tác dụng trong việc hỗ trợ cải thiện các thông số của bệnh não gan ở những bệnh nhân bị bệnh não gan nhẹ.

(Chất lượng bằng chứng mức C).

Nhật xét: Probiotics được định nghĩa là vi sinh vật hoặc thuốc và thực phẩm có chứa các vi sinh vật đó được cho là có tác động tích cực đến cơ thể con người. Người ta cho rằng các thành phần có nguồn gốc từ vi sinh vật, chẳng hạn như peptidoglycans, enzym và protein tiết ra tác động lên vi khuẩn đường ruột, tế bào biểu mô ruột và tế bào có năng lực miễn dịch có trong niêm mạc ruột. Bệnh não gan là tình trạng các chất độc thần kinh, chẳng hạn như amoniac, mercaptan và phenol, không được gan chuyển hóa đầy đủ và nồng độ của chúng tăng lên trong máu. Nhiều chất độc thần kinh có nguồn gốc từ vi khuẩn đường ruột và vai trò của men vi sinh là cải thiện thành phần vi khuẩn đường ruột hỗ trợ điều trị bệnh não. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân mắc bệnh não cận lâm sàng, có sự cải thiện đáng kể về các thông số bệnh não ở nhóm dùng probiotic so với nhóm chứng [140]. Ngược lại, một đánh giá có hệ thống so sánh probiotic với giả dược hoặc không điều trị cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, trong khi đó, tỷ lệ không hồi phục và biến cố bất lợi, bao gồm bệnh não gan, thấp hơn ở nhóm dùng probiotic, nhưng tác dụng của thuốc không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm [141] đối với những bệnh nhân nhập viện chưa được làm rõ. Chất lượng cuộc sống được cải thiện hơn ở nhóm probiotic, và tác động của men vi sinh so với lactulose cần được nghiên cứu thêm trong tương lai về tỷ lệ tử vong, không hồi phục và các biến cố bất lợi, bao gồm bệnh não, nhập viện và chất lượng cuộc sống do sự hạn chế về số lượng bằng chứng hiện tại [142]. Probiotics được báo cáo là hữu ích trong việc ngăn ngừa hoặc cải thiện bệnh não cận lâm sàng hơn giả dược hoặc không can thiệp, nhưng tác dụng của chúng tương đồng so với lactulose [143, 144]. Tuy nhiên, do có những sai lệch nghiêm trọng về cả tiêu chí thu nhận và sự không đồng nhất của các phương pháp can thiệp, tác dụng thực sự của men vi sinh trong điều trị bệnh não gan vẫn chưa được xác định. Do đó, các nhà nghiên cứu hiện vẫn chưa kết luận được tính hữu dụng của men vi sinh và không khuyến cáo chúng để điều trị bệnh não gan, tương tự như các hướng dẫn lâm sàng khác [130].

10. Huyết khối tĩnh mạch cửa (PVT)

BQ4-15. Cơ chế bệnh sinh và tiên lượng của PVT liên quan đến xơ gan là gì?

• PVT xảy ra ở 10–25% bệnh nhân xơ gan và có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng lâu dài.

CQ4-17. Phương pháp điều trị hiệu quả cho PVT liên quan đến xơ gan là gì?

• Nên sử dụng thuốc chống đông máu kết hợp xem xét tác động tiên lượng của PVT.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Thuốc đối kháng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc vitamin K được sử dụng như một liệu pháp chống đông máu cho PVT, tuy nhiên, tác dụng phụ của những loại thuốc này có thể bao gồm sự gia tăng của tình trạng chảy máu. Hai phân tích tổng hợp cho thấy không có sự khác biệt về tác dụng phụ chảy máu [145, 146] và khẳng định không cần hạn chế chỉ định điều trị chống đông máu. Gần đây, có những báo cáo về các thử nghiệm sử dụng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) và antithrombin III [147–149]. Tuy nhiên, những nghiên cứu này chỉ được thực hiện trong một số ít trường hợp. Hiện tại, không có loại thuốc nào đã được chứng minh về độ hiệu quả để có thể khuyến cáo sử dụng [150].

Nhu cầu điều trị duy trì sau khi giải quyết cục máu đông phụ thuộc vào tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị. Trong số 81 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông máu, 46 bệnh nhân tái phát, nhưng 17 bệnh nhân (36%) tái phát sau khi ngừng điều trị [151]. Do đó, cần cẩn trọng trong việc quyết định ngưng thuốc sau khi tái tạo dòng chảy trong cục nghẽn cho những bệnh nhân được coi là đủ điều kiện để điều trị PVT.

Một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên, đơn trung tâm đã chứng minh hiệu quả dự phòng của heparin trọng lượng phân tử thấp ở những bệnh nhân xơ gan tiến triển không có PVT. So sánh tiền cứu 70 bệnh nhân với Child-Pugh B7-C10 ngẫu nhiên được chỉ định enoxaparin hoặc không điều trị cho thấy sự phát triển của PVT đã suy giảm đáng kể và tiến triển thành suy gan, cải thiện tiên lượng [152]. Các nghiên cứu xác nhận của các tổ chức khác đóng vai trò rất quan trọng đối với phương pháp sử dụng dự phòng thuốc chống đông máu.

11. Thiểu cơ (Sarcopenia)

CQ4-18. Thiểu cơ có ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân xơ gan không?

• Khuyến cáo đánh giá tình trạng thiểu cơ ở bệnh nhân xơ gan do những tác động xấu đến tiên lượng.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức A).

Nhận xét: Thiểu cơ nguyên phát là tình trạng khối lượng cơ xương và sức mạnh hoặc chức năng thể chất suy giảm theo tuổi già, trong khi đó giảm thiểu cơ thứ phát được định nghĩa là tình trạng khối lượng và sức mạnh cơ xương hoặc chức năng thể chất bị suy giảm do các bệnh lý có từ trước [153]. Trong hầu hết các nghiên cứu của Nhật Bản về mối quan hệ giữa tình trạng thiểu cơ và tiên lượng bệnh gan, các trường hợp mắc thiểu cơ được báo cáo là có tỷ lệ sống sót thấp hơn đáng kể so với các trường hợp không mắc bệnh [154]. Sự phát triển của chứng thiểu cơ ở những bệnh nhân đang chờ ghép gan ở nước ngoài cho thấy mối liên hệ chặt chẽ đến tỷ lệ tử vong cũng như điểm số của Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) cao hơn [155]. Sarcopenia làm tăng nguy cơ biến chứng liên quan đến xơ gan và ảnh hưởng xấu đến tiên lượng [156]. Thiểu cơ kèm theo tăng khối lượng chất béo (béo phì dạng thiểu cơ) cũng đang được quan tâm, dấu hiệu này đóng vai trò như một yếu tố dự báo bất lợi ở bệnh nhân xơ gan [157].

Một số khác biệt có thể được tìm thấy giữa các tiêu chuẩn đánh giá bệnh gan do Hiệp hội Gan mật Nhật Bản (JSH) đề xuất và các tiêu chí đề xuất ở các quốc gia khác [154, 158–161]. Hiệp hội Châu Âu về bệnh Sarcopenia ở Người lớn tuổi 2 (EWGSOP2) (phiên bản sửa đổi) khuyến nghị sử dụng SARC-F (sức mạnh, hỗ trợ đi lại, đứng dậy khỏi ghế, leo cầu thang và ngã) như một công cụ sàng lọc chứng thiểu cơ [159] . Hiệp hội Châu Á về bệnh Sarcopenia (AWGS) (phiên bản sửa đổi) khuyến nghị sử dụng phép đo chu vi bắp chân hoặc SARC-F như một công cụ sàng lọc chứng Sarcopenia [161]. Đặc biệt, theo phiên bản sửa đổi của AWGS, bệnh thiểu cơ có thể được chẩn đoán ngay cả ở những cơ sở khó đo khối lượng cơ [161]. Hiệp hội Nhật Bản về Sarcopenia và Frailty (hội chứng dễ bị tổn thương) khuyến nghị sử dụng xét nghiệm vòng tròn ngón tay (xét nghiệm Yubi-wakka) như một công cụ sàng lọc chứng thiểu cơ, tác dụng của xét nghiệm này đã được chứng minh ở những bệnh nhân mắc bệnh gan [162].

CQ4-19. Có phương pháp điều trị hữu hiệu nào cho chứng thiểu cơ liên quan đến xơ gan không?

• Các liệu pháp tập thể dục và bổ sung dinh dưỡng được đề xuất.

(Khuyến nghị: yếu, 92% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: Trong một RCT của Les và cộng sự ở 116 bệnh nhân xơ gan có tiền sử bệnh não gan, bệnh não gan và khối lượng cơ xương được cải thiện đáng kể ở nhóm điều trị BCAA so với nhóm điều trị bằng maltodextrin [163]. Một nghiên cứu hồi cứu của Hanai và cộng sự ghi nhận những bệnh nhân xơ gan bị giảm kinh nguyệt có tiên lượng tốt hơn ở nhóm được điều trị bằng BCAA so với nhóm không được điều trị bằng BCAA [164]. Trong 4 RCT, Tập thể dục trong 8 đến 14 tuần cho thấy những cải thiện đáng kể của chứng thiểu cơ [165–168]. Tuy nhiên, hiện nay không thể khuyến cáo tập thể dục cho bệnh nhân Child-Pugh C. Hơn nữa, kết quả của việc tập thể dục lâu dài ở bệnh nhân xơ gan vẫn chưa được làm rõ. Đặc biệt ở những bệnh nhân xơ gan lớn tuổi, nguy cơ té ngã do tập thể dục có thể tăng lên, và tập thể dục ở những bệnh nhân xơ gan bị giãn tĩnh mạch có nguy cơ cao dẫn đến vỡ tĩnh mạch. Tác dụng của việc tập thể dục kết hợp và liệu pháp leucine đối với chứng thiểu cơ đã được báo cáo trong một RCT có kiểm soát giả dược bởi Roma´n và cộng sự [169]. Ở Nhật Bản, mặc dù không phải trong RCT, tập thể dục kết hợp và liệu pháp BCAA đã được chứng minh có thể cải thiện chứng Sarcopenia [170, 171]. Một nghiên cứu trên động vật cho thấy sự cải thiện tình trạng tăng canxi huyết có thể hỗ trợ cải thiện tình trạng thiểu cơ [172]. Một nghiên cứu hồi cứu khẳng định l-carnitine giúp cải thiện tình trạng thiểu cơ bằng cách giảm amoniac ở bệnh nhân tăng amoniac huyết [173]. Về các RCT liên quan đến liệu pháp thay thế hormone, chỉ có một nghiên cứu chứng minh tác dụng của liệu pháp testosterone đối với bệnh nhân xơ gan nam [174].

13. Chuột rút

CQ4-19. Có phương pháp điều trị hữu hiệu nào cho chứng chuột rút cơ liên quan đến xơ gan không?

• Shakuyakukanzoto, l-carnitine, BCAA và kẽm được đề xuất tùy theo tình trạng bệnh lý.

(Khuyến nghị: yếu, 80% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: Ở Nhật Bản, shakuyakukanzoto, l-carnitine, BCAA, kẽm, v.v., đã được sử dụng phổ biến cho chứng chuột rút liên quan đến xơ gan [175–179]. Một nghiên cứu tiền cứu của Nakanishi và cộng sự đã báo cáo những bệnh nhân bị xơ gan (n = 23) được chỉ định 1200mg l-carnitine mỗi ngày có tỷ lệ giảm thiểu các cơn chuột rút cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân (n = 19) được chỉ định 900mg l-carnitine mỗi ngày (43,5% so với 10,5%), và tình trạng chuột rút cơ cũng cải thiện ở 80% hoặc hơn trong số 42 trường hợp [176]. Hidaka và cộng sự ghi nhận trong một RCT gồm 37 bệnh nhân xơ gan, tần suất chuột rút chi dưới thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân được sử dụng BCAA dạng hạt trước khi đi ngủ so với những bệnh nhân được sử dụng vào ban ngày [177]. Trong một nghiên cứu tiền cứu của Hiraoka và cộng sự, ở 18 bệnh nhân xơ gan dùng BCAAs, l-carnitine (1000mg/ngày) và tập thể dục bổ sung (2000 bước/ngày) đã cải thiện đáng kể tình trạng chuột rút cơ [178]. Ngoài ra, một nghiên cứu trước đây đã báo cáo dùng BCAA như đồ ăn nhẹ buổi tối rất hữu ích cho chứng chuột rút cơ liên quan đến xơ gan [179]. Trong một nghiên cứu thuần tập của Hiraoka và cộng sự trong 289 bệnh nhân xơ gan, 160 (55,4%) bị chuột rút cơ, và trong 82 bệnh nhân được điều trị bằng bất kỳ loại thuốc nào, l-carnitine được sử dụng thường xuyên nhất (66 trường hợp, 80,5%) và can thiệp dược lý để điều trị chuột rút cơ đã cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống [ 175]. Trong một nghiên cứu thuần tập trên 432 bệnh nhân bị bệnh gan, 112 (25,9%) bị chuột rút, giới tính nữ, bệnh tiểu đường và bệnh thận là những yếu tố dự báo có ý nghĩa nhất về chuột rút cơ [180].

13. Khác

CQ4-21. Thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu có tác dụng điều trị giảm tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan không?

• Điều trị bằng thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu được khuyến cáo để giảm tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan trước khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn tự chọn.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Ba RCT đã chứng minh điều trị bằng lusutrombopag, một thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu, làm tăng đáng kể số lượng tiểu cầu và giảm nhu cầu truyền tiểu cầu ở bệnh nhân giảm tiểu cầu trải qua các thủ thuật xâm lấn [181–183]. Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, các biến cố bất lợi liên quan đến lusutrombopag đã được báo cáo ở 8,3% (4/48) bệnh nhân, bao gồm cả PVT. Một phân tích tổng hợp đã cho thấy điều trị bằng thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu không liên quan đến PVT ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính [184]. Tuy nhiên, các trường hợp hình thành cục máu đông đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng [181–183]; do đó, phải chú ý đến sự phát triển của cục máu đông trong và sau khi điều trị bằng thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu.

CQ4-22. Thuốc uống chống ngứa nalfurafine hydrochloride có hiệu quả với bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính không?

• Điều trị bằng nalfurafine hydrochloride – một thuốc chống ngứa đường uống – được khuyến cáo để điều trị ngứa ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính.

(Khuyến nghị: yếu, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức B).

Nhận xét: Tỷ lệ ngứa được báo cáo là 40,3%, và các thuốc kháng histamin hoặc thuốc chống dị ứng được chứng minh là không đủ để giảm ngứa ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính [185]. Một nghiên cứu RCT đã khẳng định nalfurafine hydrochloride, một chất chủ vận thụ thể k-opioid chọn lọc, cải thiện đáng kể tình trạng ngứa dai dẳng mà không có bất kỳ biến cố bất lợi nào về mặt lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính [186]. Một nghiên cứu hàng loạt trường hợp ghi nhận nalfurafine hydrochloride ức chế ngứa trong hơn 20 tuần mà không cho thấy bất kỳ vấn đề an toàn đáng kể nào [187]. Một nghiên cứu tiền cứu báo cáo tỷ lệ ngứa tái phát cao sau khi ngừng sử dụng nalfurafine hydrochloride ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính [188]. Tác dụng có lợi của nalfurafine hydrochloride được thấy rõ ở những bệnh nhân bị xơ gan ứ mật nguyên phát [186, 189].

FRQ4-5: Cắt bỏ lá lách và nút động mạch lách bán phần (PSE) có tác dụng cải thiện sinh lý bệnh xơ gan không?

• Cắt bỏ lá lách và PSE có thể cải thiện cơ chế bệnh sinh của xơ gan. Tuy nhiên, cần hết sức lưu ý các biến chứng liên quan đến thủ thuật.

FRQ 4-6. Hội chứng gan phổi (HPS) là gì?

• HPS là một rối loạn oxy hóa phổi xảy ra ở bệnh nhân xơ gan có tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tiên lượng của bệnh nhân bị HPS xấu, hiện chưa có phương pháp điều trị bằng dược phẩm nào cho HPS.

FRQ4-7. Tăng áp động mạch phổi (PoPH) là gì?

• PoPH là một loại tăng áp động mạch phổi có liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tiên lượng của bệnh nhân với PoPH xấu nếu không được chẩn đoán và điều trị đúng cách. Chiến lược điều trị cho PoPH dựa trên chiến lược điều trị tăng áp động mạch phổi; tuy nhiên, đây là một chủ đề cần thêm nhiều những nghiên cứu trong tương lai.

FRQ4-8.Thiếu vitamin D có ảnh hưởng đến sinh lý bệnh và tiên lượng của bệnh nhân xơ gan không?

• Thiếu vitamin D có thể liên quan đến sự tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu ở bệnh nhân xơ gan. Cần có thêm bằng chứng để xác định liệu bổ sung vitamin D có cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân xơ gan hay không.

14. Dự đoán tiên lượng

BQ5-1. Phân loại Child-Pugh và điểm MELD (MELD-Na score) có hữu ích để dự đoán tiên lượng của bệnh nhân xơ gan không?

• Phân loại Child-Pugh đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán tiên lượng của bệnh nhân xơ gan [190]. Điểm MELD có tác dụng dự đoán tiên lượng ngắn hạn của bệnh nhân xơ gan mất bù [191, 192].

CQ5-1. Các phương pháp hiệu quả để dự đoán tiên lượng ở bệnh nhân xơ gan ngoại trừ phân loại Child-Pugh và điểm MELD (MELD-Na score) là gì?

• Khuyến cáo đánh giá sự xuất hiện của rối loạn chức năng thận, nhiễm trùng và hạ natri máu.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức A).

Nhận xét: Ở những bệnh nhân xơ gan, các biến chứng của suy thận, chẳng hạn như hội chứng gan thận, dẫn đến tỷ lệ tử vong tăng gấp 7,6 lần [118], và các bệnh nhiễm trùng, ví dụ như viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn và nhiễm trùng huyết, làm tăng tỷ lệ tử vong gấp 3,75 lần. [193]. Hạ natri máu có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong và biến chứng [194]. Hạ natri máu là một yếu tố tiên lượng độc lập với điểm MELD ở bệnh nhân chờ ghép gan [195].

15. Ghép gan

BQ6-01. Ghép gan có cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân xơ gan mất bù không?

• Ghép gan cải thiện tiên lượng xơ gan mất bù với sự gia tăng điểm MELD.

CQ6-1. Liệu pháp kháng virus có hữu ích trong việc kiểm soát nhiễm HBV sau khi ghép gan không?

• Vì liệu pháp kháng virus kiểm soát hiệu quả tải lượng virus viêm gan B sau khi ghép gan, nên phương pháp này rất hiệu quả và được khuyến khích.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức A).

Nhận xét: Việc kiểm soát nhiễm HBV sau khi cấy ghép là một yếu tố có ý nghĩa quyết định đến tiên lượng xơ gan liên quan đến HBV. Một nghiên cứu đa trung tâm trước khi áp dụng liệu pháp kháng virus cho HBV cho thấy sau khi ghép gan cho bệnh nhân xơ gan do HBV, tỷ lệ sống sót thấp hơn đáng kể trong các trường hợp tái phát viêm gan B so với tỷ lệ sống sót chung [196]. Các chất tương tự nucleos(t)ide khi tiêm tĩnh mạch globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) trước khi ghép gan sẽ ngăn chặn sự phát triển của HBV trước khi ghép. Dùng HBIG trước phẫu thuật kết hợp với lamivudine lâu dài cho thấy hiệu quả rõ rệt với tỷ lệ sống thêm 1 năm là 93% và tỷ lệ tái nhiễm là 0% [197]. Sự kết hợp của HBIG với lamivudine và các NA khác giúp kiểm soát gần như 100% việc tái nhiễm HBV sau khi ghép gan [198–202]. Sử dụng entecavir hoặc tenofovir sau cấy ghép, ít có khả năng gây đột biến kháng thuốc của virus, đã được chứng minh có tác dụng kiểm soát sự tái nhiễm HBV [203].

Gần đây, nguy cơ tái nhiễm HBV đối với xơ gan loại B khi ngừng HBIG đã tăng gấp 5,2 lần sau khi ghép gan ở những bệnh nhân được điều trị lâu dài với sự kết hợp của HBIG và một chất tương tự nucleotide so với những bệnh nhân tiếp tục được điều trị bằng HBIG [204].Nhật Bản cũng đã đạt được tỷ lệ bảo vệ chống lại sự tái nhiễm HBV cao tương tự và việc sử dụng HBIG kéo dài được coi là phương pháp hiệu quả để tăng tỉ lệ bảo vệ hơn nữa [205, 206].

Gần đây, trong những ca ghép gan từ người hiến tặng âm tính với kháng nguyên HBs hoặc dương tính với kháng thể HBc, đã phát hiện các trường hợp tái nhiễm viêm gan B, và một số trường hợp bị viêm gan tối cấp với tiên lượng xấu. Để ngăn chặn điều này, các hướng dẫn của Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng HBIG dự phòng trong 6-12 tháng sau khi ghép gan cho những người nhận ghép gan từ những đối tượng dương tính với kháng thể HBc, các hướng dẫn của Nhật Bản khuyến nghị sử dụng HBIG để giảm hiệu giá kháng thể HBs xuống 200 IU/L trong khoảng 1 năm sau khi cấy ghép và lên 100 IU/L sau đó [207, 208].

CQ6-2. Có nên sử dụng liệu pháp kháng virus trước và sau khi ghép gan cho bệnh nhân xơ gan loại C?

• Liệu pháp kháng virus nhằm tránh tái phát viêm gan C sau khi ghép gan là hữu ích và được khuyến khích.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức A).

• Liệu pháp kháng virus trước khi ghép gan có thể cải thiện chức năng gan, nhưng tiên lượng lâu dài chưa được làm rõ.

(Chất lượng bằng chứng mức C).

Nhận xét: (1) Điều trị kháng virus sau khi ghép gan đối với bệnh xơ gan loại C.

Viêm gan C tái phát xảy ra trên 80% bệnh nhân, liên quan trực tiếp đến tỷ lệ sống sót của ghép gan và tiên lượng của bệnh nhân [209]. Do đó, việc điều trị bằng thuốc kháng virus đối phó với tái phát viêm gan C là rất cần thiết. Sofosbuvir/ledipasvir [210] và grazoprevir/elbasvir [211] cho kiểu gen 1 và glecaprevir/pibrentasvir [212] cho virus viêm gan C (HCV), đều có sẵn tại Nhật Bản, hiệu quả cao và có thể được sử dụng một cách an toàn.

(2) Điều trị kháng virus trước khi ghép gan đối với bệnh xơ gan loại C.

Ưu điểm của điều trị kháng virus trước khi ghép gan bao gồm cải thiện chức năng gan, có thể loại bỏ nhu cầu ghép gan; dự phòng tái nhiễm HCV sau khi ghép gan; và điều trị những bệnh nhân không thể ghép gan. Những bất lợi bao gồm khả năng bỏ lỡ cơ hội ghép gan, không thể cải thiện chất lượng cuộc sống trong một số trường hợp, và nguy cơ gây ung thư cao còn sót lại.

Liệu pháp DAA ở những bệnh nhân đã đăng ký ghép gan có thể cải thiện chức năng gan [213], nhưng tiên lượng lâu dài, chất lượng cuộc sống và nguy cơ sinh ung thư sau khi loại bỏ virus không rõ ràng. Vào năm 2019, sofosbuvir/velpatasvir đã được phê duyệt ở Nhật Bản để điều trị xơ gan mất bù. Tuy nhiên, số lượng trường hợp Child-Pugh C trong nghiên cứu này là nhỏ và không bao gồm điểm Child-Pugh C13 [43]. Khuyến cáo thăm khám cẩn thận của bác sĩ gan mật khi thực hiện phương pháp điều trị này vì đã có những trường hợp tử vong được báo cáo.

CQ6-3. Ghép gan có hữu ích cho bệnh xơ gan không do virus không?

• Ghép gan cho bệnh nhân xơ gan không do virus rất hữu ích và cần được cân nhắc.

(Khuyến nghị: mạnh, 100% đồng ý, chất lượng bằng chứng mức độ B).

Nhận xét: Tại Nhật Bản, 9.245 ca ghép gan đã được thực hiện từ năm 1992 đến 2017, nhưng ghép gan từ người hiến tặng còn sống vẫn chiếm đa số (8.795 ca). Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân sau khi ghép gan từ người hiến tặng đã tử vong/còn sống là không phát hiện/77,1% đối với NASH, 70,5%/78,4% đối với rượu, 90,9%/78,6% đối với AIH, 90,4%/79,3% đối với PBC, và 96,7%/73,3% đối với PSC, là kết quả ghép gan tương đương với xơ gan do virus [214].

Tỷ lệ sống sót sau 1 năm của bệnh nhân trong danh sách đăng ký ghép gan Nhật Bản với Child Pugh C là 57,1% đối với NASH, 59,9% đối với rượu, 63,5% đối với AIH, 39,8% đối với PBC và 58,8% đối với PSC, với tiên lượng xấu [215]. Ghép gan hữu ích ngay cả trong trường hợp xơ gan không do virus mà không có lựa chọn điều trị hiệu quả nào khác tại thời điểm ghép gan.

Lời cảm ơn 

Bài viết này được hỗ trợ bởi Khoản viện trợ từ JSGE. Chân thành cảm ơn các điều tra viên và những cộng tác viên đã tham gia vào nghiên cứu. Các tác giả bày tỏ sự trân trọng đặc biệt đối với Tiến sĩ Makoto Segawa (Đại học Yamaguchi) và Tiến sĩ Ryo Saka-maki (Đại học Niigata).

Sự đóng góp của tác giả

Viết bản thảo gốc: HY, SN, TA, YA, YU, KO, TK, MK, IS, MS, MT, ST, HN, YH, HH. Viết-duyệt và chỉnh sửa: Giám sát HY và TA: KC, ĐB, TT, KK. Phê duyệt bản thảo cuối cùng: tất cả các tác giả.

Phụ lục

Các thành viên góp phần xây dựng và tham gia đánh giá “Hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng về xơ gan” của Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản và Hiệp hội Gan mật Nhật Bản được liệt kê bên dưới.

Hội đồng xây dựng hướng dẫn

Chủ tịch: Hitoshi Yoshiji (Khoa tiêu hóa, Đại học Y Nara). Phó chủ tịch: Sumiko Nagoshi (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Khoa Y học, Đại học Y Saitama). Thành viên: Takemi Akahane (Khoa Tiêu hóa, Đại học Y khoa NARA), Yoshinari Asaoka (Khoa Y, Trường Đại học Y Teikyo), Yosh- Iyuki Ueno (Khoa Tiêu hóa, Khoa Y Đại học Yamagata), Koji Ogawa (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, trường Y, Đại học Hokkaido), Takumi Kawaguchi (Khoa Tiêu hóa, Khoa Y, Đại học Y khoa Kurume), Masayuki Kurosaki (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Bệnh viện Chữ thập đỏ Musashino), Isao Sakaida (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Đại học Y khoa Yamaguchi), Masahito Shimizu (Khoa Tiêu hóa, trường Y Đại học Gifu), Makiko Taniai (Nội khoa, Viện Tiêu hóa, Đại học Y khoa Phụ nữ Tokyo), Shuji Terai (Khoa Tiêu hóa, Trường Cao học Khoa học Y khoa và Nha khoa Đại học Niigata), Hiroki Nishikawa (Khoa Bệnh gan-tụy, Đại học Y khoa Hyogo), Yoichi Hiasa (Khoa Tiêu hóa và Metabology, Trường Y Đại học Ehime), và Hisashi Hidaka (Khoa Tiêu hóa, Nội khoa, Trường Y Đại học Kitasato).

Hội đồng đánh giá 

Chủ tịch: Tetsuo Takehara (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Trường Y, Đại học Osaka). Phó chủ tịch: Satoshi Mochida (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Khoa Y, Đại học Y Saitama). Thành viên: Hidetsugu Saito (Khoa Dược lý, Khoa Dược Đại học Keio, và Katsutoshi Tokushige (Khoa Nội, Viện Tiêu hóa, Đại học Y khoa Phụ nữ Tokyo). 

Hiệp hội Tiêu hóa Nhật Bản

Chủ tịch: Kazuhiki Koike (Trường Y, Khoa Tiêu hóa, Đại học Tokyo). Chủ tịch quá khứ: Tooru Shimosegawa (Trung tâm y tế Nam Miyagi). Giám đốc chịu trách nhiệm: Hiroto Miwa (Khoa Tiêu hóa, Khoa Nội, Đại học Y khoa Hyogo), Nobuyuki Enomoto (Khoa Nội, Khoa Y, Đại học Yamanashi).

Hiệp hội Gan mật Nhật Bản

Chủ tịch: Tetsuo Takehara (Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Trường Cao học Y khoa Đại học Osaka). Chủ tịch quá khứ: Kazuhiko Koike (Trường Cao học Y khoa, Khoa Tiêu hóa, Đại học Tokyo). Giám đốc chịu trách nhiệm: Kazuaki Chayama (Khoa Tiêu hóa và Chuyển hóa, Trường Cao học Khoa học Y sinh, Đại học Hiroshima).

Hình 1 – Tiêu hóa Thuật toán hỗ trợ chẩn đoán xơ gan. Sau khi đã thu thập đầy đủ các thông tin cơ bản về nguyên nhân dẫn đến xơ gan, tình trạng người bệnh và kết quả khám sức khỏe thể chất, cần kết hợp các công cụ chẩn đoán, ví dụ như dấu ấn sinh học của huyết thanh, chẩn đoán hình ảnh, nội soi và các xét nghiệm thay thế không xâm lấn thay thế cho sinh thiết gan. Đây là một ví dụ về chẩn đoán xơ gan giai đoạn 4. Cần sử dụng xét nghiệm máu đặc hiệu và các đặc điểm mô học để xác định căn nguyên của xơ gan. Sau khi có thông tin cơ bản về nguyên nhân xơ gan, đặc điểm của bệnh nhân và khám sức khỏe, chúng ta nên kết hợp một số công cụ chẩn đoán, chẳng hạn như dấu ấn sinh học huyết thanh, phương thức hình ảnh và nội soi, như là những lựa chọn thay thế không xâm lấn cho sinh thiết gan. Thuật toán này chẩn đoán xơ gan F4. Thường cần xét nghiệm máu đặc biệt hoặc các đặc điểm mô học để xác định nguyên nhân của xơ gan. APRI aspartate aminotransferase với chỉ số tỷ lệ tiểu cầu, chỉ số xơ hóa FIB-4, virus viêm gan C HCV, tiền sử hx, đồng phân glycosyl hóa protein gắn kết M2BPGi Mac-2

Hình 2. Liệu pháp dinh dưỡng Hình 2 – Tiêu hóa

Không có tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng dinh dưỡng. Nên đánh giá toàn diện tình trạng dinh dưỡng bằng cách đánh giá khẩu phần ăn, thành phần cơ thể và kiểm tra sinh hóa. Khuyến nghị đánh giá hệ số hô hấp không chứa protein (npRQ) bằng phương pháp đo nhiệt lượng gián tiếp để đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng-năng lượng. Tuy nhiên, khả năng đánh giá  npRQ bị hạn chế trong thực hành y tế nói chung. Ở bệnh nhân xơ gan, % chu vi cánh tay (% AC)\95 và nồng độ axit béo tự do trong huyết tương (FFA) lúc đói [660 lEq/L là các chỉ số để dự đoán npRQ\0,85, là một dấu hiệu tiên lượng. Những thay đổi về mức FFA huyết tương lúc đói rất hữu ích cho việc đánh giá tình trạng dinh dưỡng sau khi can thiệp chế độ ăn/dinh dưỡng. Tuy nhiên, xét nghiệm đo nồng độ FFA trong huyết tương không được Bảo hiểm Y tế Quốc gia của Bộ Y tế Nhật Bản chi trả. Đối với bệnh nhân đang điều trị xâm lấn ung thư biểu mô tế bào gan hoặc giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản, điều chỉnh chế độ ăn uống/ liệu pháp dinh dưỡng đặc biệt được khuyến khích để cải thiện tình trạng suy dinh dưỡng protein-năng lượng. Chẩn đoán chứng thiểu cơ dựa trên hướng dẫn của Hiệp hội Gan mật Nhật Bản về chứng thiểu cơ đối với bệnh gan (Tham khảo, CQ4-18). Phép đo sức mạnh cầm nắm được sử dụng để kiểm tra sức mạnh cơ bắp. Khối lượng cơ được đánh giá bằng chỉ số cơ xương dựa trên phân tích trở kháng điện sinh học (BIA) hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT) ở viền dưới của đốt sống thắt lưng thứ ba (L3). Mỗi xét nghiệm đều có ưu điểm và nhược điểm riêng. 

Dựa trên lượng năng lượng cần thiết hàng ngày, nên điều trị bệnh nhân xơ gan bằng điều chỉnh chế độ ăn uống/ liệu pháp dinh dưỡng, bao gồm các bữa ăn chia nhỏ (3–5 lần/ngày), bữa ăn nhẹ vào buổi tối muộn và các chất dinh dưỡng giàu BCAA qua đường ruột. Nên thường xuyên đánh giá tình trạng dinh dưỡng. Ở những bệnh nhân không cải thiện được tình trạng dinh dưỡng hoặc năng lượng tiếp nhận, nên bổ sung BCAA đường uống cho những bệnh nhân bị cổ trướng hoặc bệnh não gan. Các hạt BCAA đường uống được khuyến khích cho những bệnh nhân bị hạ albumin máu.

Những bệnh nhân có BMI\ 18,5 kg/m2 có nguy cơ cao bị suy dinh dưỡng protein-năng lượng hoặc suy nhược cơ thể. Nên thực hiện các đánh giá dinh dưỡng thường xuyên và lưu ý chế độ ăn uống/dinh dưỡng bằng cách sử dụng các chất dinh dưỡng qua đường ruột, bao gồm cả các chất dinh dưỡng giàu BCAA.

Bổ sung BCAA đường uống được công nhận có tác dụng ”cải thiện tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân suy gan mạn tính và bệnh não gan.” Hạt BCAA đường uống hỗ trợ ”cải thiện tình trạng hạ albumin máu ở bệnh nhân xơ gan mất bù tiếp nhận năng lượng vừa đủ và hạ albumin máu.” ‘Hạ albumin máu được định nghĩa là mức albumin huyết thanh\3,5g/dL. Để ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh, nên thay đổi hạt BCAA dạng uống sang phương pháp điều trị thay thế ở những bệnh nhân không cải thiện tình trạng hạ albumin máu sau 2 tháng điều trị bằng dạng hạt BCAA đường uống hoặc không cải thiện năng lượng tiếp nhận hay tỷ lệ BCAA so với tyrosine (BTR) sau 1 tháng điều trị bằng BCAA dạng hạt

Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của Vinmec. Việc sao chép, sử dụng phải được Vinmec chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. Vinmec không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. Vinmec không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết: Vinmec sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc Vinmec được liên kết với website www.vinmec.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0