Hóa trị liệu miễn dịch đẩy mạnh khả năng của tế bào CAR-T đối với khối u phổi và cải thiện hiệu quả khi kết hợp với điều trị kháng PD-L1

Tác giả: Shivani Srivastava, Scott N Furlan, Carla A Jaeger-Ruckstuhl, Megha Sarvothama, Carolina Berger, Kimberly S Smythe, Sarah M Garrison, Jennifer M Specht, Sylvia M Lee, Robert A Amezquita, Valentin Voillet, Vishaka Muhunthan, Sushma Yechan-Gunja, Smitha P S Pillai, Christoph Rader, A McGarry Houghton, Robert H Pierce, Raphael Gottardo, David G Maloney, Stanley R Riddell

Tên báo: Cancer Cell (IF 38.585)

PMID: 33357452

PMCID: PMC7878409

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.005

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7878409/

Abstract (theo yêu cầu): Ở bệnh nhân ung thư vú và phổi, tế bào CAR-T nhắm tới thụ thể tyrosine kinase-like orphan ROR1 (gọi tắt là CAR-T ROR1) cho thấy sự hạn chế trong hoạt động xâm nhập vào khối u và mất chức năng. Để nghiên cứu các phương pháp cường hiệu quả của CAR-T, Srivastava và cộng sự đã tạo ra mô hình chuột ung thư biểu mô tế bào phổi KrasLSL-G12D / + ; p53f/f hiển thị thụ thể ROR1. Tương tự như ở người, tế bào CAR-T ROR1của chuột được truyền vào sau liệu pháp giảm bạch cầu bằng cyclophosphamide (Cy), tuy nhiên hiện tượng kém xâm nhập vào khối u và mất chức năng vẫn xảy ra. Việc thêm Oxaliplatin (Ox) vào liệu pháp giảm bạch cầu giúp kích hoạt đại thực bào tiết ra chemokines thu hút tế bào T, cải thiện khả năng xâm nhập vào khối u của tế bào CAR-T, tái cấu trúc môi trường vi mô xung quanh khối u và tăng độ nhạy của khối u thông qua điều trị kháng PD-L1. Liệu pháp kết hợp với Ox/Cy và điều trị kháng PD-L1 cải thiện đồng thời sự kiểm soát khối u của tế bào CAR-T và tỉ lệ sống sót, cung cấp một phương pháp để cải thiện hiệu quả của tế bào CAR-T trong điều trị ung thư.

Thử nghiệm lâm sàng (NCT02706392) tiến hành trên bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính và ung thư phổi không tế bào nhỏ biểu hiện ROR1 điều trị  bằng phác đồ giảm bạch cầu Cyclophosphamide và Fludarabine (Cy/Flu) kết hợp liệu pháp tế bào CAR-T ROR1 đưa ra kết quả không khả quan. Nguyên nhân được đưa ra là do tế bào CAR-T xâm nhập vào khối u kém và mất chức năng. Vì vậy, việc tạo ra mô hình bệnh trên động vật, mô phỏng hoạt động của tế bào như ở người bệnh để nghiên cứu các thí nghiệm khoa học là vô cùng quan trọng.

Trong nghiên cứu ung thư phổi, chuột KrasLSL-G12D / + ; p53f/f (gọi tắt là chuột KP) chứa các đột biến gen Kras và bất hoạt p53 thường được sử dụng rộng rãi. Srivastava và cộng sự đã phát triển mô hình chuột KP có biểu hiện ROR1 (gọi tắt là chuột KPROR1) bằng cách sử dụng lentivirus biểu hiện Cre tái tổ hợp, phát quang sinh học luciferase và ROR1 của người. Mô hình ung thư phổi được đánh giá thông qua chụp cộng hưởng từ (MRI) và hình ảnh phát quang sinh học (BLI) từ 9 đến 12 tuần sau khi nhiễm bệnh. Chuột KPROR1 điều trị bằng oxaliplatin và cyclophosphamide (Ox/Cy) có biểu hiện khác biệt của 418 gen, trong đó các gen liên quan đến viêm mạch máu (Sele, Selp), kích hoạt tế bào miễn dịch bẩm sinh (Tnfsf4, Cd40, Tnfsf11, Cd80) và tín hiệu interferon (Irf7, Isg15) đã tăng đáng kể, cho thấy viêc chuyển sang trạng thái tiền viêm trong môi trường xung quanh khối u. Ngoài ra, liệu pháp Ox/Cy còn kích hoạt đại thực bào tiết ra các chemokine tuyển dụng tế bào T như Cxcl16, Cxcl9, Cxcl10, and Ccl5 giúp tăng cường sự xâm nhập của tế bào CAR-T vào khối u.

Mặc dù liệu pháp giảm bạch cầu bằng Ox/Oy tăng cường sự di chuyển của tế bào CAR-T đến khối u, nhưng việc kiểm soát sự phát triển của khối u không thực sự được cải thiện. Nguyên nhân có thể đến từ cơ chế ức chế miễn dịch gây cản trở hoạt động của tế bào CAR-T. Nghiên cứu trên chuột cho thấy sau khi điều trị bằng tế bào CAR-T và liệu pháp Ox/Cy, các tế bào ung thư và đại thực bào tiếp cận khối u biểu hiện PD-L1 cao, điều này gây ức chế chức năng của các tế bào PD1+ CAR-T. Phương pháp điều trị bằng Ox/Cy kết hợp CAR-T và kháng PD-L1 ở chuột KPROR1 đã cải thiện đáng kể mật độ tế bào T CD3+ và chức năng của tế bào CAR-T trong môi trường xung quanh khối u. Ngoài ra, để xác định liệu hiệu ứng của Ox/Cy đối với hoạt động của tế bào CAR-T có được mở rộng sang các loại ung thư khác hay không, Srivastava và cộng sự cũng đã nghiên cứu phương pháp điều trị này trong mô hình 4T1 của ung thư vú bộ ba âm tính, một loại ung thư cũng có biểu hiện ROR1 cao. Liệu pháp Ox/Cy đã cải thiện đáng kể sự kiểm soát khối u nhờ tế bào CAR-T ROR1. Tuy nhiên, không quan sát được hiệu quả của điều trị kháng PD-L1 đối với liệu pháp Ox/Cy và CAR-T, nguyên nhân có thể do tính chuyển đổi của mô hình này khiến nó dễ bị ảnh hưởng bởi tế bào CAR-T hơn so với mô hình KP.

Dựa vào các kết quả nghiên cứu in vivo, thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính điều trị với liệu pháp giảm bạch cầu và CAR-T đã được tiến hành. Bệnh nhân có biểu hiện bệnh ổn định sau lần truyền CAR-T đầu tiên và thuyên giảm một phần kéo dài hơn 7 tháng sau lần truyền tế bào CAR-T thứ hai với sự hỗ trợ của Cy/Flu. Mặc dù không thể đánh giá tỷ lệ các tế bào CAR-T trong mẫu sinh thiết, tỉ lệ tế bào CD3+ T tăng và đại thực bào M2 CD206+/CD163+ giảm, tương tự như ở mô hình chuột KP. Thêm vào đó, một phần sinh thiết của khối u còn lại trong quá trình truyền tế bào CAR-T lần 2 cho thấy sự gia tăng hơn nữa của các tế bào CD3+ T và sự suy giảm của các đại thực bào M2 CD206+ cho thấy quá trình tiêu diệt khối u vẫn diễn ra theo thời gian. Kết quả này cho thấy rằng liệu pháp giảm bạch cầu giúp điều chỉnh lại môi trường xung quanh khối u, thuận lợi cho sự xâm nhập của tế bào T và cải thiện liệu pháp tế bào CAR-T ở bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính. Một điều lưu ý là Oxaliplatin thường không được kết hợp với Cyclophosphamide hoặc Fludarabine, vì vậy chiến lược này đòi hỏi đánh giá liều lượng khác nhau để đạt được mức giảm bạch cầu phù hợp, thúc đẩy hoạt động của tế bào CAR-T mà vẫn đảm bảo tác dụng của Oxaliplatin ở môi trường xung quanh khối u.

Srivastava và cộng sự đã thành công phát triển mô hình đại diện cho một loại ung thư phổ biến ở người giúp mô phỏng hoạt động của tế bào CAR-T bao gồm khả năng xâm nhập và chức năng tiêu diệt khối u. Nghiên cứu chứng minh rằng điều trị trước bằng hóa trị liệu Ox/Cy (oxaliplatin/cyclophosphamide) kết hợp kháng PD-L1 giúp tăng cường sự dịch chuyển tế bào CAR-T đến các khối u, kích hoạt con đường tiền viêm và tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động của tế bào miễn dịch được diễn ra.

Vinmec là bệnh viện đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu liệu pháp miễn dịch tự thân áp dụng từ năm 2018 với quy trình chuẩn, đảm bảo truyền tế bào miễn dịch an toàn và đạt hiệu quả tối ưu. Thời gian tới, Vinmec sẽ phối hợp và triển khai các mô hình điều trị đa mô thức, mang tới cơ hội điều trị tốt nhất cho người bệnh ung thư.

0