Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân viêm thận Lupus bằng Cyclophosphamide liều tĩnh mạch ngắt quãng liệu trình 3 tháng và 6 tháng

ThS. BS. Nguyễn Ngọc Hải – BM Dị ứng-MDLS ĐHYHN

PGS.TS.  Nguyễn Văn Đoàn – BM Dị ứng-MDLS ĐHYHN

1. Tóm tắt

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân viêm thận lupus bằng cyclophosphamide liều tĩnh mạch ngắt quãng liệu trình 3 tháng và 6 tháng. Đối tượng: 33 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) có tổn thương viêm thận được chia thành 2 nhóm, nhóm 1 có 19 bệnh nhân điều trị cyclophosphamide (CYC) liều tĩnh mạch 500mg mỗi 2 tuần x 6 lần kết hợp glucocorticoid (GC) (bolus –giảm liều), nhóm 2 có 14 bệnh nhân điều trị CYC liều tĩnh mạch 500-1000mg/m2 da mỗi tháng x 6 lần kết hợp GC (bolus- giảm liều). Kết quả: sau điều trị nhóm 1 có 29,4% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 58,8% bệnh nhân đáp ứng một phần, 11,8% bệnh nhân không đáp ứng; nhóm 2 có 30,8% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 61,5% bệnh nhân đáp ứng một phần, 7,7% bệnh nhân không đáp ứng; không có sự khác biệt tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng giữa 2 nhóm. Nhóm 1 có 47,4% bệnh nhân gặp các biến cố về tác dụng không mong muốn và tai biến từ nhẹ cho đến nặng, 2 bệnh nhân dừng điều trị CYC. Nhóm 2 có 28,6% bệnh nhân gặp biến cố, 1 phải dừng điều trị CYC. Không có sự khác biệt về tỷ lệ gặp biến cố giữa 2 nhóm (p>0,05).

Từ khóa : cyclophosphamide, viêm thận lupus

2. Đặt vấn đề

Tổn thương thận là một trong những biến chứng cơ quan nguy hiểm nhất được nhắc đến thường xuyên của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tỷ lệ bệnh nhân lupus có tổn thương thận là từ 35 – 74% tùy từng nghiên cứu [1]. Phát hiện và điều trị tổn thương thận sớm ở các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống là cần thiết và có ý nghĩa nhằm mục đích hạn chế biến chứng suy thận hoặc kéo dài thời gian diễn biến tới suy thận. Điều trị viêm thận lupus trên thế giới theo hướng dẫn của Hội khớp học Hoa Kỳ bao gồm điều trị tấn công và điều trị duy trì, trong đó giai đoạn tấn công kết hợp glucocorticoid và thuốc ức chế miễn dịch [2]. Tại Việt Nam,thuốc ức chế miễn dịch cyclophosphamide (CYC ) vẫn là một lựa chọn phổ biến với 2 phác đồ tấn công đường tĩnh mạch ngắt quãng liều thấp mỗi 2 tuần trong 3 tháng và liều tiêu chuẩn mỗi tháng trong 6 tháng. Hiệu quả của cyclophosphamide liều chuẩn truyền tĩnh mạch trong điều trị  tấn công viêm thận lupus có hội chứng thận hư đã được đánh giá bởi một nghiên cứu trong nước trước đây [3]. Tuy nhiên hiện nay chưa có những nghiên cứu đánh giá phác đồ cyclophosphamide đường tĩnh mạch ngắt quãng liều thấp trong 3 tháng cũng như hiệu quả điều trị viêm thận lupus nói chung của 2 liệu trình này tại Việt Nam, bởi vậy tác giả xin phép tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: 1.Đánh giá hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng cyclophosphamide liều tĩnh mạch ngắt quãng liệu trình 3 tháng và 6 tháng. 2. Tìm hiểu tác dụng không mong muốn và tai biến có thể gặp phải trong quá trình điều trị này.

3. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

3.1. Đối tượng nghiên cứu

• 33 bệnh nhân SLE có tổn thương thận được điều trị tại Trung tâm Dị ứng – MDLS bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2/2015 đến tháng 8 /2016.
• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân : Bệnh nhân được chẩn đoán là SLE tại trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn SLICC 2012 và có tình trạng viêm thận :
  • Dựa trên kết quả sinh thiết thận hoặc
  • Protein niệu > 0,5 g/24h, có thể kèm theo hồng cầu, trụ niệu hoặc suy thận.

3.2. Phương pháp nghiên cứu

• Bệnh nhân SLE phát hiện tổn thương viêm thận (VCT) được đánh giá lâm sàng; Xét nghiệm cận lâm sàng. Định lượng protein niệu 24 giờ. Bệnh nhân SLE VCT đạt đủ tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý điều trị cyclophosphamide được đưa vào nghiên cứu và chia thành 2 nhóm. Nhóm 1 : điều trị methyprednisolon bolus 500mg/ngày x 3 ngày sau đó đánh giá lại, giảm liều corticoid và truyền cyclophosphamide liều tĩnh mạch 500mg mỗi 2 tuần x 6 lần. Nhóm 2: điều trị methyprednisolon bolus 500mg/ngày x 3 ngày sau đó đánh giá lại, giảm liều corticoid và truyền cyclophosphamide liều tĩnh mạch 500mg – 1000 mg/m2 da mỗi tháng x  6 lần.
• Đánh giá bệnh nhân sơ bộ ở lần truyền CYC thứ tư và  Đánh giá kết quả sau 6 lần truyền tĩnh mạch CYC.
  • Xét nghiệm đánh giá chức năng và tổn thương thận, đánh giá miễn dịch : Ure máu, creatinine máu, protein máu, albumin máu, tổng phân tích nước tiểu, protein niệu 24h, tế bào máu ngoại vi, bổ thể C3, C4, kháng thể ANA, dsDNA.
  • Đánh giá điểm hoạt động bằng thang điểm SLEDAI
  • Duy trì Azathioprine 2mg/kg cân nặng/ngày sau giai đoạn tấn công.
• Đánh giá đáp ứng điều trị theo 3 mức sau
  •  Đáp ứng hoàn toàn: Protein niệu <0,5g/24h, albumin máu >30g/l, creatinin bình thường hoặc dao động 10% giới hạn bình thường, xét nghiệm cặn nước tiểu bình thường.
  • Đáp ứng một phần: Protein niệu cải thiện  ≥ 50% so với trước điều trị, creatinin máu ổn định, xét nghiệm cặn nước tiểu ổn định. Protein niệu từ 0,5g – 2,9g/24h.
  • Không đáp ứng: Protein niệu cải thiện <50% so với trước điều trị, độ thanh thải creatinin giảm 20%, xét nghiệm cặn nước tiểu thể hiện tình trạng hoạt động. Biểu hiện hội chứng thận hư kéo dài.
• Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI trước và sau điều trị.

4. Kết quả và bàn luận

4.1. Hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng CYC liều tĩnh mạch ngắt quãng

Bảng 1. Tỷ lệ đáp ứng tại lần truyền CYC thứ tư và sau điều trị

Số liệu từ bảng 1 cho thấy: Tại lần truyền 4 có 20% bệnh nhân đã đáp ứng hoàn toàn, thể hiện ở mức protein niệu 24 giờ âm tính và các chỉ số khác trong giới hạn; 70% bệnh nhân đáp ứng một phần và 10% không đáp ứng. Điều này cho thấy đây là một trong những thời điểm quan trọng để đánh giá đáp ứng với điều trị. Tại lần truyền 6, các kết quả này lần lượt là 30% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 60% bệnh nhân đáp ứng một phần, và 10% bệnh nhân tiếp tục không thể hiện đáp ứng với điều trị. Tỷ lệ đáp ứng ở tất cả các bệnh nhân tương đồng với tác giả Nguyễn Văn Đĩnh trong nghiên cứu năm 2011 với 24,2% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 60,6% bệnh nhân đáp ứng một phần và 15,2% bệnh nhân không đáp ứng. Trên thế giới, nghiên cứu của HY Wang năm 2008 cũng cho kết quả điều trị bệnh nhân viêm thận lupus với CYC truyền tĩnh mạch là 18% đáp ứng hoàn toàn, 55% bệnh nhân đáp ứng một phần và 27% không đáp ứng [4].

So sánh 2 nhóm sau điều trị, nhóm 1 có lần lượt 29,4%, 58,8%, 11,8% và nhóm 2 có lần lượt 30,8%, 61,5%, 7,7% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, và không đáp ứng. Hay nói cách khác, 88,2% bệnh nhân ở nhóm 1 và 92,3% bệnh nhân ở nhóm 2 có đáp ứng (hoàn toàn hay một phần) với điều trị. Không có sự khác nhau về cơ cấu tỷ lệ các mức độ đáp ứng này ở 2 nhóm điều trị. Trên thế giới Houssiau dựa trên chỉ số creatinin huyết thanh, protein niệu 24h và nhiều chỉ số khác (albumin máu, C3, điểm hoạt động bệnh …) cũng kết luận không có sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa hai nhóm liều cyclophosphamide sau điều trị trong năm đầu điều trị và theo dõi, với 71% bệnh nhân ở nhóm liều thấp và 54% bệnh nhân ở nhóm liều chuẩn cho thấy có đáp ứng phục hồi [5]. Một kết quả khác biệt từng được đưa ra bởi tác giả Castro – Santana và cộng sự năm 2010 nghiên cứu trên 49 bệnh nhân người Puerto Rico viêm thận lupus, 10 bệnh nhân dùng liều thấp hầu như không có cải thiện thể hiện ở các chỉ số mức lọc cầu thận, hồng cầu niệu, protein niệu và tăng huyết áp, trong khi đó 39 bệnh nhân điều trị nhóm liều chuẩn lại có sự cải thiện rõ rệt về các chỉ số này [6]. Tuy nhiên có thể thấy trong nghiên cứu này số lượng bệnh nhân dùng CYC liều thấp (10 bệnh nhân chiếm 20,4%) ít hơn rõ rệt so với nhóm còn lại nên tác giả cũng không có sự so sánh về mặt thống kê trực tiếp giữa 2 nhóm, đồng thời, thang lượng giá đáp ứng cũng có nhiều sự khác biệt, như việc lấy mốc đánh giá mức protein niệu là trên và dưới 1g/24h.

Bảng 2. Chỉ số SLEDAI – 2K trước và sau điều trị

Bảng 2 cho thấy: Chỉ số SLEDAI-2K : có 93,9% bệnh nhân có chỉ số SLEDAI từ 10 điểm trở lên, xếp vào nhóm bệnh hoạt động vừa, mạnh; tỷ lệ này ở 2 nhóm lần lượt là 100% ở nhóm 1 và 85,7% ở nhóm 2. Việc đa số các bệnh nhân có chỉ số hoạt động bệnh cao là phù hợp với bệnh cảnh đợt cấp có tổn thương thận. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh trên bệnh nhân lupus có HCTH có điểm SLEDAI-2K trung bình lên đến 25,36±5,64 điểm cũng cho thấy tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu các bệnh nhân chủ yếu nằm trong đợt cấp vừa và nặng. Sau điều trị CYC chỉ số SLEDAI-2K đánh giá mức độ hoạt động bệnh cũng có thay đổi cải thiện đáng kể trong quá trình theo dõi, 90% bệnh nhân có chỉ số SLEDAI-2K cho thấy bệnh không hoạt động hay hoạt động nhẹ sau lần truyền 6; còn lại 10% bệnh nhân có điểm hoạt động trung bình và mạnh cũng chính là 3 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị viêm thận.

4.2. Các tác dụng không mong muốn của thuốc CYC trong quá trình điều trị.

 Bảng 3. Các tác dụng không mong muốn của thuốc CYC trong quá trình điều trị

Số liệu tại bảng 3 cho thấy: Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn và biến cố khi điều trị CYC là 39,4%, tương ứng nhóm 1 có tỷ lệ 47,4% và nhóm 2 có tỷ lệ 28,6%,  sự khác biệt giữa 2 tỷ lệ này không có ý nghĩa về mặt thống kê. Có 3 bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn và tai biến nặng phải ngừng điều trị CYC, một bệnh nhân có tác dụng phụ đường tiêu hóa gây nôn và đau bụng cấp, một bệnh nhân có tình trạng giảm bạch cầu hạt sau 2 lần truyền CYC, một bệnh nhân nhiễm lao phổi sau 3 lần truyền. Nhóm 1 có 8 bệnh nhân (42,1%) gặp phải các vấn đề liên quan đến nhiễm trùng – nhiễm nấm – ký sinh trùng. Con số này ở nhóm 2 là 3 bệnh nhân (21,4%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tổng hợp cả 2 nhóm, có 11 bệnh nhân (33,3%) gặp phải các vấn đề nhiễm trùng cần điều trị. Đặc điểm này giống với kết quả của tác giả Nguyễn Văn Đĩnh năm 2011 cũng thống kê thấy 36,2% bệnh nhân gặp biến cố nhiễm vi khuẩn và virus. Trên thế giới, các tác giả Laoprasopwattana K, Dissaneewate P, Vachvanichsanong P, trong nghiên cứu tổng kết 11 năm (1996-2007) theo dõi biến chứng nhiễm trùng trên bệnh nhi lupus điều trị bằng CYC đường tĩnh mạch cho kết quả tổng tỉ lệ nhiễm trùng nặng là 36,9% [7]. Năm 2008, HY Wang và cộng sự nghiên cứu trên 40 bệnh nhân điều trị tấn công bằng CYC có tỷ lệ 15% bệnh nhân nhiễm trùng [4]. Nghiên cứu của Houssiau và cộng sự năm 2002 ghi nhận 5 bệnh nhân (11,4%) nhóm CYC liều thấp và 10 bệnh nhân (21,7%) nhóm CYC liều chuẩn gặp phải tình trạng nhiễm trùng nặng phải điều trị ít nhất một lần, kết quả này cũng được so sánh và ghi nhận là không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Nghiên cứu của Castro-Santana năm 2010 có kết luận về tương quan tỷ lệ nhiễm trùng giữa 2 nhóm điều trị tương tự, tuy nhiên các tỷ lệ này tương đối cao : 90% bệnh nhân ở nhóm liều thấp và 69,2% bệnh nhân ở nhóm liều chuẩn. Nguyên nhân của việc này là các tác giả tổng hợp tình trạng nhiễm trùng ở tất cả các mức độ (nhẹ đến nặng), loại hình (nhiễm trùng đường niệu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng da, nhiễm khuẩn huyết…) [6]

5. Kết luận

• Hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng cyclophosphamide liều tĩnh mạch ngắt quãng liệu trình 3 tháng và 6 tháng:
  • 9/33 (30%) bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 18/33 (60%) bệnh nhân đáp ứng một phần và 3/33  (10%) bệnh nhân không đáp ứng.
  • Cải thiện tốt  ≥ 90% bệnh nhân sau điều trị cả lâm sàng và cận lâm sàng và điểm SLEDAI-2K.
  • Không có sự khác biệt về kết quả điều trị giữa 2 liệu trình 3 tháng và 6 tháng .
• Tác dụng không mong muốn của cyclophosphamide liều tĩnh mạch ngắt quãng liệu trình 3 tháng và 6 tháng trong quá trình điều trị:
  • 13/33 bệnh nhân chiếm 39,4% có các tác dụng không mong muốn và tai biến trong điều trị, trong đó có 3/33 bệnh nhân gặp biến cố nặng phải ngừng điều trị.
  • Tần suất và tỷ lệ các biến cố về tác dụng không mong muốn và tai biến ở 2 liệu trình 3 tháng và 6 tháng tương đương nhau (Liệu trình 3 tháng có tỷ lệ 47,4% và Liệu trình 6 tháng có tỷ lệ 28,6%), không có sự khác biệt với p>0,05.

6. Tài liệu tham khảo

• Đỗ Thị Liệu, Nghiên cứu đối chiếu lâm sàng và mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm cầu thận do bệnh lupus ban đỏ hệ thống. 2002, Học viện Quân Y: Hà Nội.
• Hahn, B.H. Lupus Nephritis – Clinical Practice Guidelines. American College of Rheumatology, 2012.
• Nguyễn Văn Đĩnh, Đánh giá hiệu quả của cyclophosphamid (Endoxan) trong điều trị tấn công lupus ban đỏ hệ thống có hội chứng thận hư. 2011.
• HY Wang, et al., Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone: a prospective multi-centre observational study. Lupus, 2008. 17: 638–644.
• Frédéric A. Houssiau, et al., Early Response to Immunosuppressive Therapy Predicts Good Renal Outcome in Lupus Nephritis. Arthritis & Rheumatism, 2004. 50(12): 3934–3940.
• Lesliane E. Castro-Santana, et al., Efficacy of two cyclophosphamide regimens for the treatment of lupus nephritis in Puerto Ricans: low versus standard dose. Ethn Dis, 2010.
• Laoprasopwattana, K., P. Dissaneewate,P. Vachvanichsanong, Fatal infection in children with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol, 2009. 24(7): 1337-43.

Trích nguồn: http://hmu-aci.vn/danh-gia-hieu-qua-dieu-tri-benh-nhan-viem-than-lupus-bang-cyclophosphamide-lieu-tinh-mach-ngat-quang-lieu-trinh-3-thang-va-6-thang/

Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của VinmecDr. Việc sao chép, sử dụng phải được VinmecDr chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. VinmecDr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. VinmecDr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết

VinmecDr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc VinmecDr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0