Cơ chế ức chế khối u bẩm sinh

Ngày xuất bản: 02/06/2023

Gen p53 là một trong những gen quan trọng nhất trong bộ gen của con người: vai trò duy nhất của protein p53 mà gen này mã hóa là phát hiện sự hình thành và tiêu diệt khối u bất thường trong cơ thể. Mặc dù gen này đã được phát hiện cách đây hơn bốn thập kỷ, nhưng cho đến nay các nhà nghiên cứu vẫn chưa thành công trong việc xác định chính xác cách thức hoạt động của nó. Mới đây, trong một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Cancer Discovery, các nhà nghiên cứu tại Viện Wistar đứng đầu là Maureen E. Murphy đã phát hiện ra cơ chế để p53 ngăn chặn hình thành các khối u [1]. Bằng cách sử dụng một biến thể di truyền của p53 và so sánh tác động, chức năng của nó với gen p53 nguyên bản, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra cơ chế mà p53 kích hoạt chức năng miễn dịch để tiêu diệt khối u

Tác giả: Chu Thị Thảo – Ngân hàng Mô Vinmec

Hiện nay có 4.5 triệu người ở Hoa Kỳ sở hữu các đột biến di truyền, hoặc đột biến dòng tế bào sinh dục ở gen p53, làm tăng nguy cơ ung thư. Một nhóm nhỏ những người này có đột biến dẫn đến hội chứng Li Fraumeni với biểu hiện phát triển nhiều khối u cứ sau vài năm, triệu chứng này có thể bắt đầu khi còn nhỏ. Những người có đột biến ở p53 khác nhau sẽ có dị hình khác nhau. Đó là khi họ mang một biến thể khác, có tác dụng tương tự nhưng yếu hơn so với gen p53 nguyên bản (wild type) tương ứng. Ở những người này cũng phát triển ung thư, nhưng ít xâm lấn hơn và bệnh phát triển sau này khi lớn lên [2]. Nhóm tác giả đã quyết định tìm hiểu cách thức p53 ngăn chặn các khối u thông qua việc tìm hiểu cơ chế ngặn chặn ung thư của dạng dị hình của gen. Các tác giả đã chọn biến thể Y107H chỉ có ở người châu Phi, do thực tế là người Mỹ gốc Phi có tỉ lệ ung thư lớn nhất so với bất kỳ nhóm dân tộc nào trên thế giới. Giả thuyết đầu tiên của họ là họ có thể sử dụng thể dị hình để tìm ra gen ức chế mà p53 thường sẽ bật để ức chế khối u. Giả thuyết thứ hai của họ là sau đó họ có thể sàng lọc các loại thuốc có thể tiêu diệt các khối u dị hình.

Nhóm nghiên cứu đã bắt đầu bằng cách sử dụng kỹ thuật CRISPR để tạo ra một mô hình chuột Y107H biểu hiện dị hình đặc trưng cho người châu Phi. Đúng như dự đoán, những con chuột mang Y107H đã phát triển nhiều dạng ung thư và cũng giống như người sở hữu biến thể này, bắt đầu phát triển ung thư ở “tuổi trung niên” (tức là sau 12-14 tháng của tuổi thọ trung bình hai năm). Tiếp theo, nhóm nghiên cứu đã tạo ra các dòng tế bào khối u với dạng dị hình Y107H, và các dòng tế bào với dạng dị hình G334R được tìm thấy trong quần thể người Do Thái Ashkenazi. Sau đó, họ so sánh gen nào được kích hoạt bởi p53 nguyên bản (để ngăn chặn hình thành khối u) nhưng không được kích hoạt bởi hai dạng dị hình (không thể ngăn chặn hình thành khối u). Gen đáp ứng các điều kiện này là PADI4. Để xác nhận, họ đã kiểm tra mười biến thể dị hình khác—không có biến thể nào trong số đó bật PADI4.

Tác giả cho biết: “Dường như đây là gen mục tiêu quan trọng của p53, mỗi khi bạn có một biến thể di truyền khiến bạn mắc bệnh ung thư, thì nó không thể kích hoạt gen này”. Tác giả cho biết thêm rằng việc PADI4 có liên quan là hợp lý, bởi vì gen này giúp hệ thống miễn dịch nhận ra các khối u. Nó thực hiện điều này bằng cách sửa đổi các thành phần của protein khối u để chúng trở thành một loại axit amin gọi là citrulline. Khi hệ thống miễn dịch nhận ra citrulline là một vật thể lạ, nó sẽ tấn công.

Tác giả cho biết: “Về cơ bản, khi một tế bào khối u chuyển từ một thành hai tế bào và nó không được phép làm như vậy, p53 sẽ được báo động, nó sẽ bật PADI4 để kiểm soát hệ miễn dịch”.

Các giai đoạn cuối cùng trong nghiên cứu của Murphy hướng tới việc giúp đỡ các bệnh nhân ung thư. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã xác định các loại thuốc có hiệu quả chống lại các khối u với biến thể Y107H trong khi loại bỏ các khối u với p53 kiểu nguyên bản. Sau đó, họ tìm cách dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với liệu pháp miễn dịch và bệnh nhân nào không thông qua việc sử dụng hệ thống máy học (machine learning) để tìm ra các gen mà p53 và PADI4 cùng nhau kiểm soát. Để làm được điều này nhóm nghiên cứu đã phân tích 60.000 khối u trong cơ sở dữ liệu TCGA và xác định được 5 gen được điều hòa cùng nhau bởi p53 và PADI4 kiểu hoang dã và rằng thể biến hình Y107H không thể hoạt động. Sau khi phân tích sâu hơn, các tác giả phát hiện ra rằng các đặc điểm đặc trưng của năm gen này dự đoán khả năng sống sót của bệnh ung thư, sự xâm nhập miễn dịch vào khối u và sự đáp ứng với liệu pháp miễn dịch [1].

Các tác giả tin rằng việc xác định đặc trưng 5 gen này thông qua máy học là điều đã thúc đẩy công bố của họ trở thành một yếu tố thay đổi cuộc chơi y học. “Chúng tôi không chỉ nói rằng chúng tôi có một gen mục tiêu p53 quan trọng, mà chúng tôi còn có bộ năm gen đặc trưng sẽ thực sự cho chúng tôi biết ai sẽ đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, và p53 là cốt lõi của các đặc trưng này.”

Nguồn Medicalxpress.com

Tài liệu tham khảo:

Stieg D, Casey K, Murphy ME. p53 Oligomerization Domain Mutants: A New Class of Mutants That Retain “License to Kill”. Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1046-1048. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0200. PMID: 37139723.
Frebourg T. Les mutations constitutionnelles du gène p53 [Germline mutations of the p53 gene]. Pathol Biol (Paris). 1997 Dec;45(10):845-51. French. PMID: 9769948.