Cơ chế bệnh sinh và đáp ứng miễn dịch của sốt xuất huyết chủng mới – Virus Marburg

Nhóm tác giả: Masfique Mehedi1,2, Allison Groseth2, Heinz Feldmann1,2 & Hideki Ebihara2
Đơn vị công tác: 

1. Khoa Vi sinh Y tế, Đại học Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
2. Phòng thí nghiệm Virus học, Phòng Nghiên cứu Nội bộ, Viện Dị ứng & Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Phòng thí nghiệm Rocky Mountain, Hamilton, MT, Hoa Kỳ

Ngày phát hành: 25/12/2022
1. Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết chủng mới 
Mô hình động vật thí nghiệm
Mô hình hóa bệnh với động vật thí nghiệm là một chiến lược hiệu quả để nghiên cứu cơ chế bệnh sinh và phản ứng miễn dịch của vật chủ. Thật vậy, do kiến ​​thức về bệnh sinh học sốt xuất huyết chủng mới – virus Marburg (MARV) từ các báo cáo lâm sàng là rất hạn chế, vậy nên thông tin từ các thí nghiệm trên động vật trong phòng thí nghiệm đã đóng một vai trò quan trọng trong hiểu biết hiện tại của chúng tôi về cơ chế bệnh sốt xuất huyết Marburg (MHF).
Cho đến nay đã có bốn mô hình bệnh MARV đã được phát triển bằng cách sử dụng động vật có khả năng miễn dịch như động vật linh trưởng không phải người (NHP), chuột đồng, chuột lang và chuột nhắt. Trong đó, NHP được coi là “tiêu chuẩn vàng” bởi chúng rất dễ bị nhiễm MARV, với tỷ lệ tử vong gần như 100% và biểu hiện các đặc điểm bệnh lý đặc trưng tương tự như các đặc điểm bệnh lý đã thấy ở người. 
Ngoài ra, mặc dù có một chút khác biệt về bệnh lý so với NHP và con người, những mô hình thí nghiệm với động vật gặm nhấm vẫn rất phù hợp và thuận tiện, đồng thời đã được sử dụng để nghiên cứu nhiều khía cạnh khác nhau của khả năng gây bệnh và phản ứng miễn dịch ở vật chủ, cũng như để phát triển vắc-xin, thuốc kháng virus và phương pháp điều trị.
Các tế bào và cơ quan đích 
Các tế bào của hệ thống thực bào đơn nhân, bao gồm đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, tế bào Kupffer và tế bào đuôi gai, đều được biết đến là các tế bào đích gây nhiễm filovirus (Hình 1). Các cuộc kiểm tra ở Kenya năm 1987 đã phát hiện ra kháng nguyên virus và virion trong cả đại thực bào và liên kết mô, cũng như các phân tích tế bào học theo dòng chảy cho thấy nhiễm virus Marburg trong các đại thực bào của quần thể tế bào đơn nhân máu ngoại vi của khỉ bị nhiễm bệnh. Ở cấp độ cơ quan, gan và các mô bạch huyết là mục tiêu chính của MARV; tuy nhiên, gần như tất cả các cơ quan đều có những thay đổi bệnh lý do nhiễm bệnh, chẳng hạn như hoại tử khu trú hoặc lan tỏa mà không có bất cứ phản ứng viêm nào.

Hình 1. Mô hình bệnh sinh sốt xuất huyết chủng mới Marburg.

Nguồn ảnh: Medscape

Các tế bào đích để lây nhiễm virus Marburg là đại thực bào và tế bào đuôi gai. Trong các tế bào đuôi gai, nhiễm trùng dẫn đến ‘tê liệt’ phản ứng bẩm sinh và rối loạn điều hòa quá trình kích thích tế bào lympho. Nhiễm trùng đại thực bào dẫn đến việc sản xuất các chất trung gian tiền viêm như TNF-α, có thể gây ra quá trình chết tế bào trong quần thể tế bào lympho, từ đó góp phần làm giảm bạch cầu và ức chế miễn dịch. Cùng với IL-6, TNF-α có nguồn gốc từ đại thực bào cũng gây ra những thay đổi về tính thấm thành mạch máu. Ngoài ra, việc sản xuất TF bởi các đại thực bào bị nhiễm bệnh dẫn đến rối loạn điều hòa đông máu (ví dụ, DIC), được củng cố thêm do nhiễm trùng tế bào gan, dẫn đến giảm tổng hợp các yếu tố đông máu có nguồn gốc từ gan. Nhiễm trùng tế bào vỏ thượng thận dẫn đến hạ huyết áp và rối loạn chuyển hóa, cùng với ức chế miễn dịch và rối loạn đông máu góp phần gây suy đa cơ quan và sốc.
Chú thích: DIC – Đông máu nội mạch rải rác; GP – Glycoprotein; TF – Yếu tố mô; TRAIL – Phối tử gây ra apoptosis liên quan đến TNF.
Ở người, nhiễm virus Marburg gây ra những thay đổi có hại trong các mô bạch huyết, bao gồm hoại tử các nang và tủy của các hạch bạch huyết và tủy đỏ của lá lách, cũng như sự cạn kiệt của các tế bào lympho. Vì MARV không lây nhiễm các tế bào lympho (tế bào lympho T và B, cũng như các tế bào tiêu diệt tự nhiên), cơ chế chết tế bào theo chương trình được cho là cơ chế chính đằng sau hiện tượng này. Sự phát triển rộng rãi của mô lưới nội mô ở lách và hạch bạch huyết, cũng như sự thoái hóa và hoại tử của các tế bào bạch huyết, cũng được quan sát thấy trong mô hình chuột đồng, trong khi mô hình NHP cho thấy sự hoại tử lan rộng trong các tế bào nhu mô và quá trình chết theo chương trình của các tế bào lympho, tương tự như nhiễm trùng ở người.
Các mục tiêu khác bao gồm các tế bào của hệ thống lưới nội mô, tuyến thượng thận và đảo tụy, cũng như các tế bào giống như nguyên bào sợi và tế bào gan. Đặc biệt, các nghiên cứu về các trường hợp tử vong ở người và NHP đã nhấn mạnh gan là mục tiêu chính để nhân rộng virus Marburg. Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã xác định thụ thể asialoglycoprotein là thụ thể đặc hiệu ở gan có khả năng tăng cường lây nhiễm MARV, một quan sát cho thấy có thể giúp giải thích bản chất hướng gan của quá trình lây nhiễm. Hoại tử nhu mô gan (tế bào gan) là một phát hiện phổ biến và gây ra sự phá hủy hệ thống lưới nội mô trên diện rộng. Do đó, sự gia tăng các men gan như aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, glutamic oxaloacetic transaminase và glutamic pyruvic transaminase là đặc điểm của nhiễm MARV. Do nhiều yếu tố đông máu được tổng hợp ở gan nên những thay đổi bệnh lý ở gan có thể cũng góp phần vào các khiếm khuyết quá trình đông máu. Bên cạnh đó, sự nhân lên của virus và bệnh lý liên quan có thể gây ra suy đa cơ quan, điều này được phát hiện thấy trong các trường hợp MHF nặng/gây tử vong. Ngoài ra, hoại tử vỏ thượng thận do suy giảm steroid-tổng hợp sản xuất và bài tiết enzyme có lẽ là nguyên nhân gây hạ huyết áp và giảm thể tích tuần hoàn, góp phần vào sự phát triển của sốc.
Các cơ quan khác
Rối loạn chức năng thận biểu hiện dưới dạng protein niệu thường được quan sát thấy ở bệnh nhân sốt xuất huyết chủng mới – virus Marburg. Theo các dữ liệu nghiên cứu cho thấy thận của bệnh nhân nhợt nhạt, sưng lên và tổn thương nhu mô nghiêm trọng liên quan đến dấu hiệu suy ống thận. Kết quả bệnh lý ở phổi và tim của bệnh nhân chưa thống nhất; tuy nhiên, những phát hiện từ bệnh nhân cho thấy MARV cũng có thể ảnh hưởng đến các cơ quan này. Đau bìu thường xuất hiện ở bệnh nhân mắc sốt xuất huyết chủng mới, với một số trường hợp viêm tinh hoàn và hoại tử tinh hoàn và buồng trứng. Ngoài những ảnh hưởng nội này, nhiễm MARV cũng gây ra một số ảnh hưởng đến thần kinh, đặc biệt là rối loạn ý thức, đôi khi dễ nổi nóng và các triệu chứng viêm não, thường gặp ở bệnh nhân MHF.
Xuất huyết tạng & Rối loạn đông máu
Nhiễm virus Marburg gây ra các bất thường về đông máu, tăng tính thấm thành mạch và các biểu hiện xuất huyết, tất cả đều có liên quan chặt chẽ với nhau và dẫn đến sự phát triển của các biểu hiện sốt xuất huyết do virus (VHF) (Hình 1). Các bất thường về đông máu được quan sát thấy là giảm tiểu cầu liên quan đến thời gian đông máu kéo dài, giảm nồng độ yếu tố V và II và thiếu hụt fibrinogen.
Ở bệnh nhân, hiện tượng xuất huyết đã xuất hiện ở cả cấp độ đại thể (ví dụ: niêm mạc miệng và mũi, đường tiêu hóa, vị trí tiêm, nhu mô phổi và kết mạc) và vi thể (ví dụ: niêm mạc dạ dày, cơ tâm thất, mô kẽ của tinh hoàn và hạch bạch huyết). Trong đợt bùng phát DRC (Cộng hòa dân chủ Congo), người ta đã báo cáo rằng các dấu hiệu xuất huyết thường thấy ở những trường hợp tử vong nhiều hơn ở những người sống sót. Ngoài ra, các nhà khoa học cũng quan sát thấy các hội chứng xuất huyết tương tự, bao gồm chảy máu từ màng nhầy, ban xuất huyết và DIC ở NHP .
2. Đáp ứng miễn dịch của sốt xuất huyết chủng mới
Có rất ít thông tin liên quan đến đáp ứng miễn dịch của vật chủ, bẩm sinh hoặc người bị nhiễm MARV. Dựa trên kiến ​​thức từ các bệnh VHF khác, bao gồm sốt xuất huyết Ebola (EHF), việc giải phóng không kiểm soát được các cytokine và chemokine tiền viêm và chống viêm (ví dụ: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, MIP- 1α và TNF-α) và các chất trung gian hòa tan khác có lẽ là yếu tố gây bệnh chính của MHF. Cho đến nay, chỉ có một nghiên cứu NHP duy nhất đã chứng minh sự biểu hiện của IFN-α và IL-6 ở động vật bị nhiễm virus Marburg. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cũng chỉ ra rằng việc kích hoạt các tế bào đơn nhân/đại thực bào do nhiễm MARV gây ra IL-6, IL-8 và TNF-α. Đặc biệt, TNF-α chịu trách nhiệm cho việc tăng tính thấm của tế bào nội mô, được đo trong hệ thống nuôi cấy mô thay thế, cho thấy rằng chất trung gian này có thể là tác nhân chính gây ra tính thấm bất thường của mạch máu.
Những thay đổi về huyết học trong quá trình nhiễm bệnh bao gồm giảm bạch cầu sớm, sau đó là tăng bạch cầu rõ rệt bắt đầu trong giai đoạn đầu của bệnh. Tăng bạch cầu trung tính và tăng bạch cầu đơn nhân cũng được quan sát thấy với tăng bạch cầu ái toan vừa phải. Những thay đổi về huyết học này có thể góp phần ức chế miễn dịch ở bệnh nhân MHF, điều này có thể dẫn đến nhiễm trùng thứ cấp do vi khuẩn trong quá trình bệnh kéo dài và/hoặc giai đoạn hồi phục. Ngoài ra, tương tự như bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nặng, nồng độ nitric hòa tan cao oxit và các cytokine tiền viêm trong máu có thể đóng vai trò là yếu tố kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình nội mạch. Mặt khác, một mô típ ức chế miễn dịch giống như retrovirus đã được xác định trong glycoprotein của filovirus, cho thấy rằng glycoprotein MARV cũng có thể đóng một vai trò trong rối loạn chức năng tế bào lympho.
Filoviruses cũng có khả năng trốn tránh phản ứng interferon loại I (IFN) của vật chủ. EBOV VP35 đã được chứng minh là có chức năng ngăn chặn sản xuất IFN thông qua ức chế kích hoạt IRF-3; tuy nhiên, điều này chưa được chứng minh trực tiếp đối với MARV. Hơn nữa, trong khi EBOV VP24 gần đây đã được chứng minh là có vai trò bổ sung trong việc ức chế tín hiệu IFN bằng cách ngăn chặn quá trình nhập hạt nhân của STAT1 được phosphoryl hóa, MARV VP24 thiếu hoạt động này. Thay vào đó, MARV VP40 hoạt động bằng cách ngăn chặn cả quá trình phosphoryl hóa STAT1 và STAT2 và sự tích lũy hạt nhân sau đó.
Trong đợt bùng phát DRC, cả hai kháng thể IgM và IgG đã được phát hiện ở những người sống sót trong khoảng thời gian từ 31 đến 1376 ngày sau khi phát bệnh, và trong đợt bùng phát năm 1967, khi xét nghiệm huyết thanh của bệnh nhân khỏi bệnh cũng đã phát hiện các kháng thể đặc hiệu với MARV.
Xem tiếp: 
Dịch tễ học về bệnh sốt xuất huyết chủng mới – Virus Marburg
Triệu chứng lâm sàng và hướng dẫn chẩn đoán sốt xuất huyết chủng mới – Virus Marburg
Hướng dẫn điều trị sốt xuất huyết chủng mới – Virus Marburg
Tài liệu tham khảo:

1. Towner JS, Khristova ML, Sealy TK et al. Marburg virus genomics and association with a large hemorrhagic fever outbreak in Angola. J. Virol. 80(13), 6497–6516 (2006).
2. Sanchez A, Geisbert T, Feldmann H. Filoviridae – Marburg and ebola viruses. In: Fields Virology. Knipe D (Ed.). Lippincott Williams and Wilkins, PA, USA, 1410–1448 (2007).
3. Martini GA. Marburg virus disease. Clinical syndrome. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 1–9 (1971).
   •• Description of the initial Marburg virus (MARV) outbreak in Germany, as well as early treatment attempts.
4. Henderson BE, Kissling RE, Williams MC, Kafuko GW, Martin M. Epidemiological studies in Uganda relating to the ‘Marburg’ agent. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 166–176 (1971).
5. Martini GA, Knauff HG, Schmidt HA, Mayer G, Baltzer G. [On the hitherto unknown, in monkeys originating infectious disease: Marburg virus disease]. Dtsch Med. Wochenschr. 93(12), 559–571 (1968).
6. Conrad JL, Isaacson M, Smith EB et al. Epidemiologic investigation of Marburg virus disease, Southern Africa, 1975. Am. J. Trop. Med. Hyg. 27(6), 1210–1215 (1978).
7. Peterson AT, Lash RR, Carroll DS, Johnson KM. Geographic potential for outbreaks of Marburg hemorrhagic fever. Am. J. Trop. Med. Hyg. 75(1), 9–15 (2006).
8. Bausch DG, Nichol ST, Muyembe-Tamfum JJ et al. Marburg hemorrhagic fever associated with multiple genetic lineages of virus. N. Engl. J. Med. 355(9), 909–919 (2006).
9. CDC: Imported case of Marburg hemorrhagic fever – Colorado, 2008. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 58(49), 1377–1381 (2009).
10. Timen A, Koopmans MP, Vossen AC et al. Response to imported case of Marburg hemorrhagic fever, The Netherland. Emerg. Infect. Dis. 15(8), 1171–1175 (2009).
11. Falzarano D, Feldmann H. Marburg virus. In: Encyclopedia of Virology. Mahy BWJ, van Regenmortel MHV (Eds). Elsevier, UK, 272–280 (2008).
12. Nikiforov VV, Turovskii Iu I, Kalinin PP et al. [A case of a laboratory infection with Marburg fever]. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (3), 104–106 (1994).
13. Ignatyev GM, Streltsova MA, Kashentseva EA, Patrushev NA, Ginko SI, Agafonov AP. Immunity indexes in the personnel involved in haemorrhagic virus investigation. In: Proceedings of the 1996 ERDEC Scientific Conference on Chemical and Biological Defense Research. Berg DA (Ed.). Aberdeen Proving Ground, MD, USA, 323–330 (1997).
14. Hennessen W. Epidemiology of ‘Marburg virus’ disease. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 159–165 (1971).
15. Gear JS, Cassel GA, Gear AJ et al. Outbreak of Marburg virus disease in Johannesburg. BMJ 4(5995), 489–493 (1975).
16. Borchert M, Muyembe-Tamfum JJ, Colebunders R, Libande M, Sabue M, Van Der Stuyft P. Short communication: a cluster of Marburg virus disease involving an infant. Trop. Med. Int. Health 7(10), 902–906 (2002).
17. Bausch DG, Borchert M, Grein T et al. Risk factors for Marburg hemorrhagic fever, Democratic Republic of the Congo. Emerg. Infect. Dis. 9(12), 1531–1537 (2003).
18. Martini GA, Schmidt HA. [Spermatogenic transmission of the ‘Marburg virus’. (Causes of ‘Marburg simian disease’)]. Klin. Wochenschr. 46(7), 398–400 (1968).
19. Lub M, Sergeev AN, P’Iankov OV, P’Iankova OG, Petrishchenko VA, Kotliarov LA. [Certain pathogenetic characteristics of a disease in monkeys in infected with the Marburg virus by an airborne route]. Vopr. Virusol. 40(4), 158–161 (1995).
20. Alves DA, Glynn AR, Steele KE et al. Aerosol exposure to the angola strain of Marburg virus causes lethal viral hemorrhagic fever in cynomolgus macaques. Vet. Pathol. 47(5), 831–851 (2010).
21. Towner JS, Amman BR, Sealy TK et al. Isolation of genetically diverse Marburg viruses from Egyptian fruit bats. PLoS Pathog. 5(7),E1000536 (2009).
    •• First successful MARV isolation from bats, thus providing strong evidence for the role bats play in filovirus transmission.
22. Slenczka WG. The Marburg virus outbreak of 1967 and subsequent episodes. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 235, 49–75 (1999).
23. Geisbert TW, Geisbert JB, Leung A et al. Single injection vaccine protects nonhuman primates against Marburg virus and three species of ebola virus. J. Virol. 7296–7304 (2009).
24. Geisbert TW, Daddario-DiCaprio KM, Geisbert JB et al. Marburg virus Angola infection of rhesus macaques: pathogenesis and treatment with recombinant nematode anticoagulant protein c2. J. Infect. Dis. 196(Suppl. 2), S372–S381 (2007).
    • Describes infection in nonhuman primates (NHPs) with a highly virulent strain of MARV providing evidence for strain-to-strain variation in virulence with MARV and demonstrating that in experimental infection MARV is not inherently less pathogenic than Zaire ebolavirus.
25. Colebunders R, Tshomba A, Van Kerkhove MD et al. Marburg hemorrhagic fever in Durba and Watsa, Democratic Republic of the Congo: clinical documentation, features of illness, and treatment. J. Infect. Dis. 196(Suppl. 2), S148–S153 (2007).
26. Stille W, Boehle E. Clinical course and prognosis of Marburg virus (‘green-monkey’) disease. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 10–18 (1971).
27. Bente D, Gren J, Strong JE, Feldmann H. Disease modeling for Ebola and Marburg viruses. Dis. Model Mech. 2(1–2), 12–17 (2009).
28. Spiridonov VA, Bazhutin NB, Belanov EF et al. [Changes in the blood serum aminotransferase activity in the experimental infection of Cercopithecus aethiops monkeys with the Marburg virus]. Vopr. Virusol. 37(3), 156–157 (1992).
29. Simpson DI. Marburg agent disease: in monkeys. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 63(3), 303–309 (1969).
30. Simpson DI, Zlotnik I, Rutter DA. Vervet monkey disease. Experiment infection of guinea pigs and monkeys with the causative agent. Br. J. Exp. Pathol. 49(5), 458–464 (1968).
31. Johnson ED, Johnson BK, Silverstein D et al. Characterization of a new Marburg virus isolated from a 1987 fatal case in Kenya. Arch. Virol. Suppl. 11, 101–114 (1996).
32. Gonchar NI, Pshenichnov VA, Pokhodiaev VA, Lopatov KL, Firsova IV. [The sensitivity of different experimental animals to the Marburg virus]. Vopr. Virusol. 36(5), 435–437 (1991).
33. Daddario-DiCaprio KM, Geisbert TW, Geisbert JB et al. Cross-protection against Marburg virus strains by using a live, attenuated recombinant vaccine. J. Virol. 80(19), 9659–9666 (2006).
34. Daddario-DiCaprio KM, Geisbert TW, Stroher U et al. Postexposure protection against Marburg haemorrhagic fever with recombinant vesicular stomatitis virus vectors in non-human primates: an efficacy assessment. Lancet 367(9520), 1399–1404 (2006).
    • Demonstration of the postexposure efficacy of a vesicular stomatitis virus-based recombinant vaccine expressing the MARV glycoprotein.
35. Bausch DG, Geisbert TW. Development of vaccines for Marburg hemorrhagic fever. Expert Rev. Vaccines 6(1), 57–74 (2007).
36. Hass R, Maass G. Experimental infection of monkeys with the Marburg virus. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 136–143 (1971).
37. Hevey M, Negley D, Geisbert J, Jahrling P, Schmaljohn A. Antigenicity and vaccine potential of Marburg virus glycoprotein expressed by baculovirus recombinants. Virology 239(1), 206–216 (1997).
38. Warfield KL, Alves DA, Bradfute SB et al. Development of a model for Marburg virus based on severe-combined immunodeficiency mice. Virol. J. 4, 108 (2007).
39. Warfield KL, Bradfute SB, Wells J et al. Development and characterization of a mouse model for Marburg hemorrhagic fever. J. Virol. 83(13), 6404–6415 (2009).
40. Robin Y, Bres P, Camain R. Passage of Marburg virus in guinea pigs. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 115–122 (1971).
41. Zlotnik I. Marburg agent disease: pathology. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 63(3), 310–327 (1969).
42. Zlotnik I, Simpson DI. The pathology of experimental vervet monkey disease in hamsters. Br. J. Exp. Pathol. 50(4), 393–399 (1969).
43. Geisbert TW, Jaax NK. Marburg hemorrhagic fever: report of a case studied by immunohistochemistry and electron microscopy. Ultrastruct. Pathol. 22(1), 3–17 (1998).
44. Fritz EA, Geisbert JB, Geisbert TW, Hensley LE, Reed DS. Cellular immune response to Marburg virus infection in cynomolgus macaques. Viral. Immunol. 21(3), 355–363 (2008).
    • Represents the only immunopathogenesis study of MARV in NHPs to date and thus contributes greatly to our knowledge of MARV pathogenesis.
45. Stroher U, West E, Bugany H, Klenk HD, Schnittler HJ, Feldmann H. Infection and activation of monocytes by Marburg and ebola viruses. J. Virol. 75(22), 11025–11033 (2001).
46. Feldmann H, Bugany H, Mahner F, Klenk HD, Drenckhahn D, Schnittler HJ. Filovirus-induced endothelial leakage triggered by infected monocytes/macrophages. J. Virol. 70(4), 2208–2214 (1996).
    • Demonstration of a putative connection between macrophage-derived cytokine production and vascular permeability during filovirus infection.
47. Marty AM, Jahrling PB, Geisbert TW. Viral hemorrhagic fevers. Clin. Lab. Med. 26(2), 345–386, VIII (2006).
48. Zlotnik I. ‘Marburg disease’. The pathology of experimentally infected hamsters. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 129–135 (1971).
49. Geisbert TW, Hensley LE, Gibb TR, Steele KE, Jaax NK, Jahrling PB. Apoptosis induced in vitro and in vivo during infection by ebola and Marburg viruses. Lab. Invest. 80(2), 171–186 (2000).
50. Bechtelsheimer J, Korb G, Gedigk P. Marburg virus hepatitis. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 62–67 (1971).
51. Becker S, Spiess M, Klenk HD. The asialoglycoprotein receptor is a potential liver-specific receptor for Marburg virus. J. Gen. Virol. 76(Pt 2), 393–399 (1995).
52. Havemann K, Schmidt HA. Marburg virus disease. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 34–40 (1971).
53. Gedigk P, Bechtelsheimer H, Korb G. Pathologic anatomy of the Marburg virus disease. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 50–54 (1971).
54. Egbring R, Slenczka W, Baltzer G. Clincal manifestations and mechanism of the haemorrhagic diathesis in Marburg virus disease. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 41–49 (1971).
55. Gedigk P, Bechtelsheimer H, Korb G. [Pathological anatomy of the ‘Marburg virus’ disease (the so-called ‘Marburg monkey disease’)]. Dtsch Med. Wochenschr. 93(12), 590–601 (1968).
56. Geisbert TW, Young HA, Jahrling PB et al. Mechanisms underlying coagulation abnormalities in ebola hemorrhagic fever: overexpression of tissue factor in primate monocytes/macrophages is a key event. J. Infect. Dis. 188(11), 1618–1629 (2003).
57. Geisbert TW, Hensley LE, Jahrling PB et al. Treatment of ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor VIIa/tissue factor: a study in rhesus monkeys. Lancet 362(9400), 1953–1958 (2003).
58. Gupta M, Spiropoulou C, Rollin PE. Ebola virus infection of human PBMCs causes massive death of macrophages, CD4 and CD8 T cell sub-populations in vitro. Virology 364(1), 45–54 (2007).
59. Hensley LE, Young HA, Jahrling PB, Geisbert TW. Proinflammatory response during ebola virus infection of primate models: possible involvement of the tumor necrosis factor receptor superfamily. Immunol. Lett. 80(3), 169–179 (2002).
60. Bray M. Filoviruses. In: Clinical Virology (3rd Edition). Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG (Eds). American Society of Microbiology, Washington, DC, USA, 923–941 (2009).
61. Yaddanapudi K, Palacios G, Towner JS et al. Implication of a retrovirus-like glycoprotein peptide in the immunopathogenesis of ebola and Marburg viruses. FASEB J. 20(14), 2519–2530 (2006).
62. Basler CF, Mikulasova A, Martinez-Sobrido L et al. The ebola virus VP35 protein inhibits activation of interferon regulatory factor 3. J. Virol. 77(14), 7945–7956 (2003).
63. Cardenas WB, Loo YM, Gale M Jr et al. Ebola virus VP35 protein binds double-stranded RNA and inhibits α/β interferon production induced by RIG-I signaling. J. Virol. 80(11), 5168–5178 (2006).
64. Reid SP, Leung LW, Hartman AL et al. Ebola virus VP24 binds karyopherin α 1 and blocks STAT1 nuclear accumulation. J. Virol. 80(11), 5156–5167 (2006).
65. Valmas C, Grosch MN, Schumann M et al. Marburg virus evades interferon responses by a mechanism distinct from ebola virus. PLoS Pathog. 6(1),E1000721 (2010).
66. Grolla A, Lucht A, Dick D, Strong JE, Feldmann H. Laboratory diagnosis of ebola and Marburg hemorrhagic fever. Bull. Soc. Path. Exot. 98(3), 205–209 (2005).
67. Grolla A, Jones SM, Fernando L et al. The use of a mobile laboratory unit in support of patient management and epidemiological surveillance during the 2005 Marburg outbreak in Angola. PLoS Negl. Trop. Dis. 5(5),E1183 (2011).
68. Towner JS, Sealy TK, Ksiazek TG, Nichol ST. High-throughput molecular detection of hemorrhagic fever virus threats with applications for outbreak settings. J. Infect. Dis. 196(Suppl. 2), S205–S212 (2007).
69. Drosten C, Gottig S, Schilling S et al. Rapid detection and quantification of RNA of ebola and Marburg viruses, Lassa virus, Crimean–Congo hemorrhagic fever virus, rift valley fever virus, dengue virus, and yellow fever virus by real-time reverse transcription-PCR. J. Clin. Microbiol. 40(7), 2323–2330 (2002).
70. Kurosaki Y, Grolla A, Fukuma A, Feldmann H, Yasuda J. Development and evaluation of a simple assay for Marburg virus detection using a reverse transcription-loop-mediated isothermal amplification method. J. Clin. Microbiol. 48(7), 2330–2336 (2010).
71. Weidmann M, Muhlberger E, Hufert FT. Rapid detection protocol for filoviruses. J. Clin. Virol. 30(1), 94–99 (2004).
72. Ogawa H, Miyamoto H, Ebihara H et al. Detection of all known filovirus species by reverse transcription-polymerase chain reaction using a primer set specific for the viral nucleoprotein gene. J. Virol. Methods 171(1), 310–313 (2011).
73. Saijo M, Georges-Courbot MC, Fukushi S et al. Marburgvirus nucleoprotein-capture enzyme-linked immunosorbent assay using monoclonal antibodies to recombinant nucleoprotein: detection of authentic Marburg virus. Jpn J. Infect. Dis. 59(5), 323–325 (2006).
74. Nakayama E, Yokoyama A, Miyamoto H et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of filovirus species-specific antibodies. Clin. Vaccine Immunol. 17(11), 1723–1728 (2010).
75. Saijo M, Niikura M, Morikawa S et al. Enzyme-linked immunosorbent assays for detection of antibodies to ebola and Marburg viruses using recombinant nucleoproteins. J. Clin. Microbiol. 39(1), 1–7 (2001).
76. Sherwood LJ, Osborn LE, Carrion R Jr, Patterson JL, Hayhurst A. Rapid assembly of sensitive antigen-capture assays for Marburg virus, using in vitro selection of llama single-domain antibodies, at biosafety level 4. J. Infect. Dis. 196(Suppl. 2), S213–S219 (2007).
77. Palacios G, Quan PL, Jabado OJ et al. Panmicrobial oligonucleotide array for diagnosis of infectious diseases. Emerg. Infect. Dis. 13(1), 73–81 (2007).
78. Jeffs B. A clinical guide to viral haemorrhagic fevers: ebola, Marburg and Lassa. Trop. Doct. 36(1), 1–4 (2006).
79. Martini GA. Marburg agent disease: in man. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 63(3), 295–302 (1969).
80. Todorovitch K, Mocitch M, Klasnja R. Clinical picture of two patients infected by the Marburg vervet virus. In: Marburg Virus Disease. Martini GA, Siegert R (Eds). Springer-Verlag, NY, USA, 19–23 (1971).
81. Snell NJ. Ribavirin-current status of a broad spectrum antiviral agent. Expert Opin. Pharmacol. 2(8), 1317–1324 (2001).
82. Ignat’ev GM, Strel’tsova MA, Agafonov AP, Kashentseva EA, Prozorovskii NS. [Experimental study of possible treatment of Marburg hemorrhagic fever with Desferal, ribavirin, and homologous interferon]. Vopr. Virusol. 41(5), 206–209 (1996).
83. Kolokol’tsov AA, Davidovich IA, Strel’tsova MA, Nesterov AE, Agafonova OA, Agafonov AP. The use of interferon for emergency prophylaxis of Marburg hemorrhagic fever in monkeys. Bull. Exp. Biol. Med. 132(1), 686–688 (2001).
84. Borisevich IV, Potryvaeva NV, Mel’nikov SA, Evseev AA, Krasnianskii VP, Maksimov VA. [Design of equine serum-based Marburg virus immunoglobulin]. Vopr. Virusol. 53(1), 39–41 (2008).
85. Dye JM. Post-exposure transfer of immunoglobulin G from convalescent survivors protects rhesus macaques from Marburg virus. Presented at: 5th International Symposium on Filoviruses. Tokyo, Japan, 19–21 April 2010.
86. Razumov IA, Belanov EF, Bormotov NI, Kazachinskaia EI. [Detection of antiviral activity of monoclonal antibodies, specific to Marburg virus proteins]. Vopr. Virusol. 46(1), 33–37 (2001).
87. Hevey M, Negley D, Schmaljohn A. Characterization of monoclonal antibodies to Marburg virus (strain Musoke) glycoprotein and identification of two protective epitopes. Virology 314(1), 350–357 (2003).
88. Warren TK, Warfield KL, Wells J et al. Advanced antisense therapies for postexposure protection against lethal filovirus infections. Nat. Med. 16(9), 991–994 (2010).
    • Demonstrates postexposure protection of NHPs using a phosphorodiamidate morpholino oligomer-Plus approach.
89. Garbutt M, Liebscher R, Wahl-Jensen V et al. Properties of replication-competent vesicular stomatitis virus vectors expressing glycoproteins of filoviruses and arenaviruses. J. Virol. 78(10), 5458–5465 (2004).
90. Geisbert TW, Hensley LE, Geisbert JB et al. Postexposure treatment of Marburg virus infection. Emerg. Infect. Dis. 16(7), 1119–1122 (2010).
91. Ignat’ev GM, Bukin EK, Otrashevskaia EV. [An experimental study of possibility of treatment of hemorrhagic fever Marburg by Remicade]. Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. (11), 22–24 (2004).
92. Ignat’ev GM, Strel’tsova MA, Kashentseva EA, Patrushev NA. [Effects of tumor necrosis factor antiserum of the course of Marburg hemorrhagic fever]. Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. (3), 35–38 (1998).
93. Ignatyev G, Steinkasserer A, Streltsova M, Atrasheuskaya A, Agafonov A, Lubitz W. Experimental study on the possibility of treatment of some hemorrhagic fevers. J. Biotechnol. 83(1–2), 67–76 (2000).
94. Ignatyev GM. Immune response to filovirus infections. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 235, 205–217 (1999).
95. Riemenschneider J, Garrison A, Geisbert J et al. Comparison of individual and combination DNA vaccines for B. anthracis, ebola virus, Marburg virus and Venezuelan equine encephalitis virus. Vaccine 21(25–26), 4071–4080 (2003).
96. Geisbert TW, Bailey M, Geisbert JB et al. Vector choice determines immunogenicity and potency of genetic vaccines against Angola Marburg virus in nonhuman primates. J. Virol. 84(19), 10386–10394 (2010).
97. Geisbert TW, Bausch DG, Feldmann H. Prospects for immunisation against Marburg and ebola viruses. Rev. Med. Virol. 20(6), 344–357 (2010).
98. Jones SM, Feldmann H, Stroher U et al. Live attenuated recombinant vaccine protects nonhuman primates against ebola and Marburg viruses. Nat. Med. 11(7), 786–790 (2005).
99. Geisbert TW, Daddario-Dicaprio KM, Geisbert JB et al. Vesicular stomatitis virus-based vaccines protect nonhuman primates against aerosol challenge with ebola and Marburg viruses. Vaccine 26(52), 6894–6900 (2008).
100. Hevey M, Negley D, Staley A, Schmaljohn A. Determination of vaccine components required for protecting cynomologous macaques against genotypically divergent isolates of Marburg virus. Presentedat: 20th Annual Meeting of the American Society for Virology. Madison, WI, USA, 21–25 July 2001.
101. Swenson DL, Warfield KL, Larsen T, Alves DA, Coberley SS, Bavari S. Monovalent virus-like particle vaccine protects guinea pigs and nonhuman primates against infection with multiple Marburg viruses. Expert Rev. Vaccines 7(4), 417–429 (2008).
102. Feldmann H. Marburg hemorrhagic fever – the forgotten cousin strikes. N. Engl. J. Med. 355(9), 866–869 (2006).
103. Smith DH, Johnson BK, Isaacson M et al. Marburg-virus disease in Kenya. Lancet 1(8276), 816–820 (1982).
104. Stille W, Bohle E, Helm E, van Rey W, Siede W. [On an infectious disease transmitted by cercopithecus aethiops. (“green monkey disease”)]. Dtsch Med. Wochenschr. 93(12), 572–582 (1968).
105. Sergeev AN, Ryzhikov AB, Bulychev LE et al. [Study of the treatment-prophylactic effect of immunomodulators in experimental infections, caused by Marburg, ebola, and Venezuelan equine encephalitis viruses]. Vopr. Virusol. 42(5), 226–229 (1997).
106. Warren TK, Warfield KL, Wells J et al. Antiviral activity of a small-molecule inhibitor of filovirus infection. Antimicrob. Agents Chemother. 54(5), 2152–2159 (2010).
107. Hevey M, Negley D, Pushko P, Smith J, Schmaljohn A. Marburg virus vaccines based upon alphavirus replicons protect guinea pigs and nonhuman primates. Virology 251(1), 28–37 (1998).
108. Swenson DL, Wang D, Luo M et al. Vaccine to confer to nonhuman primates complete protection against multistrain Ebola and Marburg virus infections. Clin. Vaccine Immunol. 15(3), 460–467 (2008).

Danh mục chữ viết tắt:
MARV – Virus Marburg (MARV
MHF – Bệnh sốt xuất huyết Marburg MHF
EHF – Sốt xuất huyết Ebola  
EBOV – Virus Ebola
DRC – Cộng hòa Dân chủ Congo 
NHP – Loài linh trường không phải người 
ZEBOV – Zaire EBOV
DIC – Đông máu nội mạch lan tỏa
GP – Glycoprotein
TF – Yếu tố mô
TRAIL – Phối tử gây ra apoptosis liên quan đến TNF.
Nguồn tra cứu: 
https://www.medscape.com/viewarticle/750769_4 
https://www.medscape.com/viewarticle/750769_5

0