Chiến lược miễn dịch ung thư thế hệ mới: Giải phóng hoạt động của tế bào NK (Phần 1)

Tác giả: Alberto Mendoza-Valderrey (1), Maite Alvarez (2,3,4), Andrea De Maria (5,6), Kim Margolin (7), Ignacio Melero (2,3,4,8) và Maria Libera Ascierto (1)

Đơn vị công tác:

1. Khoa miễn dịch chuyển dịch, Viện Ung thư Saint John, Santa Monica, Hoa Kỳ
2. Trung tâm nghiên cứu y học ứng dụng CIMA, Đại học de Navarra, Pamplona, Tây Ban Nha
3. Viện nghiên cứu sức khỏe Navarra, Pamplona, Tây Ban Nha
4. Trung tâm nghiên cứu y sinh mạng lưới ung thư CIBERONC, Madrid, Tây Ban Nha
5.  Khoa Khoa học chăm sóc sức khỏe, Đại học Genoa, Genova, Ý
6. Bệnh viện đa khoa IRCCS San Martino, Genova, Ý
7. Chương trình khối u ác tính gia đình Borstein, Viện Ung thư Saint John, Santa Monica, Hoa Kỳ 
8.  Khoa miễn dịch và liệu pháp Miễn dịch, phòng khám đại học de Navarra, Pamplona, Tây Ban Nha

Tác giả liên hệ: Maria Libera Ascierto  ml.ascierto@gmail.com

Tạp chí: https://www.mdpi.com/journal/cells

Link bài báo: https://doi.org/10.3390/cells11193147  

Ngày công bố: 6/8/2022

Tổng hợp và lược dịch: Lê Thị Huyền – Khối Liệu pháp Tế bào – Trung tâm Công nghệ cao

Một số phương pháp tiếp cận đang được tiến hành để tối ưu hóa các đặc tính kháng khối u của tế bào NK bao: gồm phát triển các phương pháp tăng sinh tế bào NK trong liệu pháp chuyển tế bào nuôi (thích ứng), thiết lập vi môi trường khối u (TME) thuận lợi cho hoạt động của tế bào NK, chuyển hướng hoạt động của tế bào NK để chống lại khối u hoặc vô hiệu hóa các cơ chế kiềm tỏa chức năng của tế bào NK. Trong bài báo này, nhóm tác giả đã cập nhật các chiến lược miễn dịch ung thư thế hệ mới dựa trên tế bào NK, và đưa ra những cải tiến để tối ưu liệu pháp này nhằm nâng cao kết quả lâm sàng trong điều trị ung thư.

Các phương pháp hiện nay được phát triển để tăng khả năng gây độc và cải thiện hiệu quả tiêu diệt khối u của tế bào NK, bao gồm: 

• Liệu pháp dựa trên tế bào NK thích ứng
• Liệu pháp dựa trên kháng thể
• Liệu pháp cytokine

Bài viết này, chúng tôi tập trung vào các liệu pháp dựa trên tế bào NK thích ứng, bao gồm những lợi thế, thách thức và cải tiến của liệu pháp này trong trị liệu ung thư.

1. Liệu pháp chuyển tế bào NK thích ứng (NK Adoptive Transfer Therapy)

Trong các liệu pháp dựa trên tế bào NK, liệu pháp chuyển tế bào NK thích ứng đã được chứng minh là an toàn và dung nạp tốt trong u lympho, ung thư vú, ung thư phổi và bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận giai đoạn di căn. Tùy thuộc vào kỹ thuật áp dụng trong điều trị, tế bào NK có thể bị biến đổi hoặc không biến đổi về mặt di truyền. 

Liệu pháp này đòi hỏi sản phẩm truyền cho người nhận là tế bào NK có nguồn gốc tự thân hoặc đồng loài. Do có mức độ tương đồng về kháng nguyên bạch cầu (Human Leukocyte Antigen- HLA), việc truyền tự thân tế bào NK được coi là lựa chọn an toàn hơn. Tuy nhiên cũng do khả năng tương thích này, chúng có ít tác dụng chống khối u hơn vì bị suy giảm khả năng giải phóng CD107a, TNF-α và IFN-γ, làm giảm khả năng gây độc tế bào của tế bào NK [1]. Ngoài ra, liệu pháp chuyển tế bào NK phải đối mặt với những thách thức liên quan đến tình trạng suy giảm đáp ứng miễn dịch hoặc suy kiệt. Một điều quan trọng khác nên lưu ý, các tế bào NK bị rối loạn chức năng ở bệnh nhân ung thư (trong đó các thụ thể ức chế hoặc thụ thể hoạt hóa bị thay đổi) có thể không khắc phục được bằng phương pháp tăng sinh ngoài cơ thể (ex vivo expansion).

• Để tăng hiệu quả chống khối u và ngăn chặn sự ức chế bởi chính các HLA tự thân, các tế bào NK sẽ trải qua quá trình lựa chọn các thụ thể-giống-kháng thể của tế bào NK (Killer immunoglobulin-like receptors KIRs). Quá trình này sẽ tạo ra các tế bào NK alloreactive, là tế bào NK biểu hiện KIR không tương thích với HLA của người nhận. Do đó chúng không liên kết với HLA trên khối u và dễ dàng loại bỏ những tế bào ác tính này. Hiện tượng này được gọi là là “mất tính tự thân” (missing self) hoặc “không hòa hợp” KIR (KIR mismatch). 
• Một giải pháp khác để tăng tính hiệu quả trong điều trị là sử dụng tế bào NK đồng loài. Các tế bào NK đồng loài có thể thu thập từ máu ngoại vi, máu dây rốn, tế bào gốc đa năng và các dòng tế bào NK thương mại như NK-92. Lợi ích của việc sử dụng các tế bào NK đồng loài dựa trên các tế bào NK biểu hiện KIR không tương thích với HLA. Trong giải pháp này, xác định kiểu hình và đánh giá khả năng gây độc của quần thể tế bào NK đồng loài là hai tiêu chí quan trọng để lựa chọn nguồn tế bào phù hợp. 

2. Liệu pháp CAR-NK

CAR-NK là các tế bào NK biến đổi gen, biểu hiện phân tử thụ thể kháng nguyên khảm (chimeric antigen receptor CAR) và có khả năng nhận diện kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào khối u để tiêu diệt. Do đó CAR-NK là một giải pháp đầy hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch ung thư. So với các dữ liệu đồ sộ về nghiên cứu CAR-T, cho đến nay mới có 23 thử nghiệm về liệu pháp CAR-NK trong điều trị khối u rắn và ung thư máu được đăng ký trên ClinicalTrials.gov.

Sử dụng thụ thể kháng nguyên khảm, kháng nguyên đặc hiệu khối u cung cấp một phương pháp mới để nâng cao hiệu quả của tế bào hiệu ứng (effector cell). CAR là một protein biến đổi gen, bao gồm miền ngoại bào tương tác với kháng nguyên đích, miền xuyên màng và miền tín hiệu nội bào chịu trách nhiệm truyền tín hiệu kích hoạt. Công nghệ CAR lần đầu tiên được áp dụng cho các tế bào T do lợi thế trong việc nuôi cấy và thao tác in vitro. Khác với công nghệ tế bào CAR-T, việc sử dụng CAR-NK có một số ưu điểm đáng chú ý như:

• Sử dụng chuyển tế bào CAR-T gặp khó khăn do hiện tượng ghép chống chủ (GvHD) do các tế bào T tự thân gây ra, trong khi các tế bào CAR-NK không gây ra hiện tượng này nên có thể được tạo từ các nguồn tự thân hoặc đồng loài, hoặc thậm chí là khác loài (cross species).
• Chi phí thực hiên liệu pháp tế bào CAR-T vô cùng đắt đỏ, số lượng tế bào thành phẩm khó xác định và việc chạy đua thời gian nuôi cấy tế bào với thời gian tiến triển bệnh của bệnh nhân là những yếu điểm của liệu pháp CAR-T. Mặt khác, việc tạo tế bào CAR-NK có các miền mong muốn chủ động hơn dựa vào các KIR và kiểu hình đơn bội thụ thể ức chế (inhibitory receptor haplotype) đã biết. 
• Không giống như các tế bào CAR-T, việc biến đổi hệ gen của các tế bào NK với CAR dường như không làm thay đổi cấu hình các thụ thể kích hoạt NK. Do đó khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư thông qua thụ thể kích hoạt NK được giữ vững.
• Một lợi thế của liệu pháp CAR-NK so với liệu pháp CAR-T là tình trạng ít biến chứng lâm sàng nặng do hội chứng giải phóng cytokine (CRS) gây ra ở những bệnh nhân được điều trị [2].

3. Liệu pháp tế bào NK nhớ (Memory-Like NK Cell Therapy)

Một bất lợi của liệu pháp chuyển tế bào NK thích ứng không áp dụng kĩ thuât chuyển gen là thời gian tồn tại ngắn trong cơ thể khi không có sự hỗ trợ của cytokine. Điều này có thể khắc phục bằng cách tạo và sử dụng tế bào NK nhớ. Việc hoạt hóa các tế bào NK nhớ cảm ứng cytokine CIML (cytokine-induced memory-like) giúp tăng khả năng sản xuất IFN-γ, một loại cytokine cường viêm quan trọng trong miễn dịch chống lại khối u, dẫn đến tăng sinh tế bào được cảm ứng và nâng cao hiệu quả tiêu diệt khối u trong mô hình ung thư buồng trứng [3]. Liêu pháp này đã được tiến hành thử nghiệm pha I với bệnh nhân thư máu dòng tủy với những kết quả đáng khích lệ.

Tài liệu tham khảo

1. Stringaris, K.; Sekine, T.; Khoder, A.; Alsuliman, A.; Razzaghi, B.; Sargeant, R.; Pavlu, J.; Brisley, G.; de Lavallade, H.; Sarvaria, A., “Leukemia-induced phenotypic and functional defects in natural killer cells predict failure to achieve remission in acute myeloid,” Haematologica, pp. 99, 836., 2014.
2. Liu, E.; Marin, D.; Banerjee, P.; Macapinlac, H.A.; Thompson, P.; Basar, R.; Nassif Kerbauy, L.; Overman, B.; Thall, P.; Kaplan, M., “Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors.,” N. Engl. J. Med, pp. 382, 545–553., 2020.
3. Uppendahl, L.D.; Felices, M.; Bendzick, L.; Ryan, C.; Kodal, B.; Hinderlie, P.; Boylan, K.L.M.; Skubitz, A.P.N.; Miller, J.S.; Geller, “Cytokine-induced memory-like natural killer cells have enhanced function, proliferation, and in vivo expansion against,” Gynecol. Oncol., pp. 153, 149–157., 2019.
   

0