Akiko Shiotani, Priya Roy, Hong Lu, và David Y. Graham

Nhận ngày 18/8/2021;

Được chấp thuận ngày 15/11/2021.

1. Tóm tắt

Việc chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn Helicobacter pylori đã trải qua những thay đổi lớn dựa trên việc sử dụng các nguyên tắc quản lý kháng sinh và khả năng tạo dựng hồ sơ về độ nhạy cảm được cải thiện. Viêm dạ dày do khuẩn H.pylori hiện được công nhận là một bệnh truyền nhiễm, do đó không có phản ứng với giả dược nào cho phép đánh giá kết quả liên quan đến tỷ lệ thành công điều trị về mặt lý thuyết là 100%. Việc công nhận H.pylori là một bệnh truyền nhiễm gần đây đã thay đổi trọng tâm các nghiên cứu sang những liệu pháp được tối ưu hóa để đạt được tỷ lệ thành công cao, đáng tin cậy. Việc gia tăng đề kháng với thuốc kháng sinh cũng dẫn đến lựa chọn trong các liệu pháp điều trị dựa trên tính nhạy cảm như clarithromycin, levofloxacin hoặc metronidazol bị hạn chế. Covid-19 khiến cho thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) gần như sẵn có ở tất cả các bệnh viện, vô hình trung đã trở thành một giải pháp thay thế hợp lý nhằm phát hiện nhanh chóng và không tốn kém các chủng kháng clarithromycin. Tại Hoa Kỳ, các phòng thí nghiệm chẩn đoán lớn hiện cung cấp dịch vụ nuôi cấy H.pylori, phân tích độ nhạy và Phòng thí nghiệm Phân tử Hoa Kỳ cung cấp các phương pháp như giải trình tự gen thế hệ mới để lập hồ sơ về độ nhạy cảm của phân hoặc sinh thiết dạ dày cho sáu loại kháng sinh được sử dụng phổ biến mà không cần nội soi. Khuyến nghị điều trị hiện tại bao gồm (a) chỉ sử dụng các liệu pháp có hiệu quả đáng tin cậy cao tại địa phương, (b) luôn thực hiện thử nghiệm khỏi bệnh và (c) sử dụng dữ liệu đó để xác nhận hiệu quả điều trị tại địa phương và công bố kết quả tại cộng đồng nhằm thông báo về những liệu pháp có hoặc không có tác dụng. Hạn chế sử dụng các liệu pháp theo kinh nghiệm đã cho thấy tác dụng đáng kể tại một địa phương cụ thể. Các lựa chọn phổ biến nhất gồm điều trị bộ bốn bismuth trong 14 ngày và liệu pháp bộ ba dựa trên rifabutin. Chỉ nên sử dụng các hướng dẫn và khuyến cáo điều trị đã được chứng minh về độ hiệu quả tại địa phương.

Từ khóa: tuân thủ, kháng sinh, bismuth, nuôi cấy, kháng kháng sinh toàn cầu, Helicobacter pylori, kiểm tra tính nhạy cảm của phân tử, thuốc ức chế bơm proton, thử nghiệm khỏi bệnh, liệu pháp, vonoprazan

2. Mở đầu

Ban đầu, các nghiên cứu chủ yếu xác định mối liên quan giữa viêm dạ dày do Helicobacter pylori và loét dạ dày tá tràng – bệnh sau này trở thành một trong những bệnh chính và nghiêm trọng nhất. Các nghiên cứu điều trị H.pylori được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận đã yêu cầu phải có sự xuất hiện của loét dạ dày tá tràng và được chỉ định vào bộ phận Tiêu hóa. Cũng như các nghiên cứu về vết loét khác, trọng tâm là chữa lành vết loét hơn là chữa bệnh nhiễm trùng.1,2 Các nghiên cứu này yêu cầu sử dụng một bộ so sánh do các vết loét lành lặn và tái phát một cách rất tự nhiên (ví dụ, khi có một phản ứng giả dược xác định). Chỉ trong quá trình phát triển liệu pháp bộ ba rifabutin gần đây, Talicia mới cho phép các nghiên cứu điều trị H.pylori của FDA chỉ dựa trên sự hiện diện của nhiễm trùng.3,4 Mặc dù cần sử dụng bộ so sánh nhưng sự chấp thuận không yêu cầu áp dụng phác đồ đã được tối ưu hóa. Điều này đã gián tiếp chứng minh sự thay đổi chậm rãi của FDA trong việc xử lý H.pylori như một bệnh truyền nhiễm của đường tiêu hóa.

Nhiễm khuẩn H.pylori thường kéo dài suốt đời và hiếm khi tự khỏi cho đến khi niêm mạc dạ dày được thay thế bằng chuyển sản ruột. Không có phản ứng giả dược nào có thể áp dụng để điều trị. Với các liệu pháp được tối ưu hóa như hiện tại và những bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm trùng tuân thủ liệu trình, chúng ta hoàn toàn có thể tự tin vào một tỷ lệ chữa trị thành công ⩾95%.5–7 Nhu cầu sử dụng bộ so sánh trong các liệu pháp đạt được tỷ lệ chữa khỏi gần 100%, không có phản ứng với giả dược là thấp hơn so với các phương pháp trên lý thuyết (tỉ lệ thành công 100%). Điều này khác với phần lớn các bệnh đường tiêu hóa không rõ căn nguyên, không thể chữa khỏi và có tác dụng giả dược mạnh đòi hỏi liệu pháp điều trị các bệnh tiêu hóa điển hình bao gồm một bộ so sánh và hầu hết là giả dược vì kết quả thường dựa trên sự thay đổi trong các triệu chứng hoặc điểm hoạt động của bệnh bằng cách sử dụng một công cụ tính điểm đã được xác thực. Mức độ thành công của điều trị được xác định bằng cách so sánh với một liệu pháp kế thừa kém hiệu quả và thường là giả dược. Không kỳ vọng vào khả năng chữa khỏi bệnh ở những liệu pháp này và yêu cầu các kỹ thuật như phân tích tổng hợp để so sánh các phác đồ. Ngược lại, với các bệnh truyền nhiễm, nghiên cứu kỳ vọng  vào khả năng chữa khỏi bệnh, không có phản ứng với giả dược và kết quả được tính điểm so với tỷ lệ chữa khỏi 100% theo lý thuyết. So sánh thường bị hạn chế đối với các liệu pháp thành công cao bằng cách sử dụng các thử nghiệm không kém hơn (tests of noninferiority). Chúng tôi hy vọng cả FDA và Khoa Tiêu hóa sẽ sớm áp dụng việc điều trị H.pylori như một bệnh truyền nhiễm và tập trung vào kết quả về độ nhạy của nhiễm trùng bằng cách sử dụng các liệu pháp được tối ưu hóa để đạt được tỷ lệ thành công điều trị gần với tỷ lệ về mặt lý thuyết là 100%. 

Mặc dù H.pylori được chính thức công bố là một bệnh truyền nhiễm vào năm 2015,8 sự thay đổi tình trạng này vẫn chưa được phản ánh trong các khuyến nghị điều trị hoặc quá trình tiến hành và phân tích các nghiên cứu lâm sàng. Trong các bệnh truyền nhiễm, thuốc kháng sinh sẽ không bao giờ được chỉ định đối với những bệnh nhân đã ghi nhận kháng thuốc, các loại thuốc kháng sinh khác cũng sẽ không được bổ sung vào phác đồ với hy vọng tác nhân nhiễm khuẩn sẽ nhạy cảm với một trong số chúng. 9 Các hướng dẫn điều trị H.pylori hiện tại vẫn đối phó với viêm dạ dày do H.pylori như thể đó là một bệnh tiêu hóa điển hình, ví dụ như táo bón (hầu hết không rõ căn nguyên, không thể chữa khỏi, có thể điều trị được nhưng với kỳ vọng tương đối thấp và đáp ứng với giả dược cao).10 Điều này đã dẫn đến việc tập trung vào các thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên trong đó sự khác biệt về tỷ lệ chữa khỏi hơn là tỷ lệ chữa khỏi thực tế được coi là thước đo kết quả quan trọng nhất.9 Trên thực tế, hầu hết các nghiên cứu đều so sánh các liệu pháp có cùng tên (ví dụ: liệu pháp bộ bốn dựa trên bismuth hơn là về các thành phần thực tế của chúng) và bỏ qua sự khác biệt liên quan đến việc sử dụng thuốc, khiến cho các yếu tố như tỷ lệ kháng thuốc, thời gian điều trị và hiệu lực tương đối của thuốc kháng tiết tác động lớn đến kết quả. Ví dụ, trong một mạng lưới phân tích tổng hợp gần đây, mức độ dao động về tỷ lệ thành công điều trị của hầu hết các liệu pháp bộ ba dựa trên clarithromycin được đưa ra so sánh là không thể chấp nhận về mặt lâm sàng, từ 32% đến 92%, với 76% dưới 85%.11 Các thử nghiệm so sánh cũng thường không tính đến khả năng kháng kháng sinh hoặc ảnh hưởng của chúng đối với kết quả.9 Chính vì vậy, kết quả của hầu hết các thử nghiệm lâm sàng và phân tích tổng hợp thất bại trong việc cung cấp các thông tin và tài liệu hữu ích, để từ đó đưa ra những hướng dẫn có giá trị cho việc quản lý các bệnh nhiễm trùng cụ thể ở những bệnh nhân cụ thể. Như đã nói ở trên, đây là hệ quả của việc áp đặt một bệnh nhiễm khuẩn như một bệnh lý đường tiêu hóa.

Sự phát triển mạnh mẽ của xét nghiệm phân tích độ nhạy đã đưa chúng tôi đến đỉnh cao của việc tích hợp những liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn H.pylori dựa trên tính nhạy cảm trong thực hành lâm sàng. Chúng tôi kỳ vọng vào sự phát triển khi kết hợp các phác đồ điều trị theo kinh nghiệm và phác đồ dựa trên tính nhạy cảm trong tương lai (Hình 1).12  Mục tiêu của bài viết này là xem xét các vấn đề liên quan đến việc lựa chọn một liệu pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân nhiễm H.pylori và cung cấp hướng dẫn cụ thể để đem đến hiệu quả điều trị đáng tin cậy. Chúng ta bắt đầu với vấn đề kháng thuốc.

3. Xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị

Các thử nghiệm đầu tiên để tìm ra một liệu pháp hiệu quả đã xác định sự xuất hiện của kháng thuốc trong quá trình điều trị H.pylori là một vấn đề rất đáng lo ngại (ví dụ, với ofloxacin 13 ). Tình trạng kháng thuốc sớm đã là một rào cản lớn với những liệu pháp điều trị hiệu quả dựa trên metronidazole 14–16 và sau đó là clarithromycin. 17,18 Một trong những thử nghiệm quan trọng đầu tiên là omeprazole với các kháng sinh amoxicillin, metronidazole/tinidazole, và clarithromycin (được đề cập trong Axon19). Amoxicillin được ghi nhận có thể tăng cường tác dụng của clarithromycin và metronidazole, nhưng khả năng ngăn ngừa kháng thuốc trong quá trình điều trị là một trong những chức năng chính của amoxicillin không được phát hiện do thiếu những xét nghiệm tính nhạy cảm trước và sau điều trị nói chung. Vấn đề kháng clarithromycin đã được chứng minh trong các thử nghiệm đơn trị liệu với loại kháng sinh này.20,21 Clarithromycin cộng omeprazole 22 là một liệu pháp của FDA đã thất bại phần lớn do các trường hợp khẩn cấp liên quan đến kháng clarithromycin. 2,6,23 Một nghiên cứu về clarithromycin và amoxicillin (cùng ranitidine để chữa lành vết loét) cho thấy sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc được ngăn chặn hoặc giảm đi đáng kể khi bổ sung amoxicillin.24 Lợi ích của việc bổ sung amoxicillin đã được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của clarithromycin cộng amoxicillin và omeprazole hoặc lansoprazole, cả hai đều đã trở thành phác đồ được FDA chấp thuận.23 Kinh nghiệm này cuối cùng cho ra một liệu pháp bộ ba điều trị H.pylori bao gồm một loại thuốc kháng tiết, amoxicillin và kháng sinh thứ hai như clarithromycin, metronidazole, levofloxacin, hoặc các liệu pháp bộ ba dựa trên rifabutin.  

4. Tầm quan trọng của việc hiểu rõ cơ chế dẫn đến thất bại điều trị

Trong khi liệu pháp bao gồm clarithromycin đang được phát triển để được FDA chấp thuận, vẫn còn rất nhiều những thử nghiệm liên quan đến phác đồ này.19,25 Những xét nghiệm này đưa ra một bản tóm tắt khi sử dụng liệu pháp bộ ba clarithromycin, amoxicillin và omeprazole chỉ kiểm tra tính nhạy cảm với kháng sinh trước khi điều trị và báo cáo liệu pháp này đã thành công đối với các bệnh dễ lây nhiễm.25 Ngược lại, như đã trình bày ở trên, chìa khóa để hiểu một liệu pháp bao gồm thử nghiệm tính nhạy cảm cả trước và sau khi điều trị thất bại như đã được thực hiện trong các báo cáo của FDA. Thiếu sót các xét nghiệm tính nhạy cảm nói chung cả trước và sau khi điều trị thất bại là rào cản chính đẩy lùi quá trình phát triển sớm các phác đồ có hiệu quả cao. Các nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến thất bại trong điều trị bao gồm sự hiện diện của các vi sinh vật kháng thuốc, xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị, liệu pháp kháng tiết không hiệu quả, liều lượng thuốc hoặc khoảng thời gian dùng thuốc không hợp lý, thời gian điều trị quá ngắn và bệnh nhân tuân thủ điều trị kém. Việc không cố gắng xác định nguyên nhân của những thất bại trong điều trị và chỉ đơn giản đánh giá kết quả bằng cách so sánh với một liệu pháp khác là lí do khiến cho việc xác định các liệu pháp đồng nhất có hiệu quả cao bị chậm trễ trong thời gian dài hoặc không thể cải thiện các phác đồ không đem lại tác dụng như mong muốn. Amoxicillin liều thấp loại bỏ phần lớn tình trạng kháng thuốc khi điều trị theo kèm clarithromycin, metronidazole và levofloxacin. Chức năng tăng cường tác dụng của phác đồ bằng cách hoạt động như một loại kháng sinh bổ sung của amoxicillin vẫn chưa được làm rõ, tuy nhiên, nếu tồn tại, cũng không tác động quá đáng kể, điều này đã được chứng minh dựa trên kết quả phân tích ảnh chụp nomogram H.pylori.26,27 Khi xuất hiện kháng clarithromycin, lợi ích bổ sung của amoxicillin chủ yếu liên quan đến mức độ ức chế axit giúp cải thiện tác dụng của amoxicillin trên cả các thành phần của liệu pháp điều trị kép bao gồm thuốc ức chế bơm proton (PPI) hoặc vonoprazan (VPZ).28,29 Như đã thấy trong thử nghiệm VPZ ban đầu, cả liệu pháp bộ ba PPI và VPZ đều đạt được 98% tỷ lệ thành công với các bệnh nhiễm trùng dễ mắc phải.28–30

Mặc dù clarithromycin vẫn còn được sử dụng rộng rãi để điều trị H.pylori, nhưng đến năm 2000 (tức là hơn 20 năm trước), tình trạng kháng thuốc ngày càng tăng khiến liệu pháp bộ ba clarithromycin về cơ bản trở nên không hiệu quả.31,32 Tuy nhiên, mặc dù hiệu quả lâm sàng kém, đó vẫn là một trong những sự kết hợp được ưa chuộng nhất.33,34 Hiện nay, tỉ lệ kháng thuốc gia tăng khiến cho khả năng sử dụng liệu pháp bộ ba với clarithromycin, fluoroquinolones, hoặc metronidazol bị hạn chế, ngoại trừ các phác đồ dựa trên độ nhạy cảm.6

5. Lựa chọn phác đồ điều trị

Một nguyên tắc cơ bản trong điều trị bệnh truyền nhiễm là chỉ kê đơn các liệu pháp theo kinh nghiệm đã được chứng minh và xác nhận đem lại hiệu quả vượt trội tại địa phương. Ba cách tiếp cận để xác định các liệu pháp đó là tiền sử sử dụng kháng sinh, thử nghiệm tính nhạy cảm và kinh nghiệm bản thân hoặc địa phương. Chỉ những dữ liệu tại địa phương mới có ý nghĩa và không nên tham khảo những hướng dẫn của quốc gia hoặc cộng đồng về điều trị H.pylori mà không đề cập đến kinh nghiệm của địa phương. 

6. Vai trò của tiền sử sử dụng trong việc lựa chọn kháng sinh

Kháng kháng sinh là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại điều trị. Hiện tượng kháng kháng sinh trong một quần thể được phản ánh trên số lượng sử dụng kháng sinh trong quần thể đó.35–44 Kháng fluoroquinolone, macrolid và metronidazol hiện nay gần như đã trở nên phổ biến toàn cầu, trong khi đó, kháng amoxicillin, tetracycline, rifabutin và furazolidone vẫn còn khá hiếm. Các bác sĩ cũng có thể áp dụng các nguyên tắc tương tự với nguyên tắc xác định tình trạng kháng thuốc trong quần thể để xem xét tiền sử sử dụng thuốc kháng sinh của từng bệnh nhân cụ thể và nguyên tắc này cũng đặc biệt hữu ích với các nhà thuốc nhằm xác định loại kháng sinh cần tránh.35,40,44

Những khuyến nghị này ban đầu rất hữu ích để đảm bảo sử dụng thành công clarithromycin, metronidazole hoặc fluoroquinolones theo kinh nghiệm. Tuy nhiên, tỷ lệ kháng các loại kháng sinh này đã tăng lên đến mức khuyến cáo hạn chế sử dụng chúng trong liệu pháp điều trị dựa trên tính nhạy cảm. Thành công điều trị phải luôn được xác nhận cho từng người bệnh bằng thử nghiệm chữa khỏi bệnh để xác nhận các loại thuốc này vẫn có hiệu quả cao (ví dụ: tỷ lệ chữa khỏi ⩾90%, tại địa phương).6,7,45–47

Việc trị liệu cũng nên được sắp xếp trước bằng một buổi tư vấn/giáo dục bệnh nhân chính thức về liệu pháp đó, các tác dụng phụ tiềm ẩn và tầm quan trọng của việc hoàn thành toàn bộ liệu trình.48–52 Hướng dẫn bằng văn bản đặc biệt hữu ích. Một phần dựa trên chương trình thành công được Wink de Boer sử dụng để kê đơn liệu pháp điều trị bộ bốn dựa trên bismuth,53 chúng tôi khuyên bạn nên thiết lập mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân dựa trên niềm tin như được nêu trong Bảng 1.49,53

7. Thử nghiệm khỏi bệnh

Cách tiếp cận ba bước cổ điển đối với liệu pháp điều trị H.pylori là chẩn đoán chính xác tình trạng nhiễm trùng đang diễn ra, đưa ra liệu pháp và xác nhận chữa khỏi bệnh. Điều quan trọng là mỗi đợt điều trị phải được theo sau bởi một thử nghiệm khỏi bệnh, hữu hiệu nhất là những xét nghiệm không xâm lấn như xét nghiệm kháng nguyên trong phân hoặc xét nghiệm hơi thở urê (UBT). Để ngăn ngừa kết quả âm tính giả, phải cẩn thận làm theo các khuyến cáo về việc ngừng sử dụng PPI, kháng sinh và bismuth trong một thời gian thích hợp để xét nghiệm. Thử nghiệm  khỏi bệnh cung cấp phản hồi trực tiếp và ngay lập tức về kết quả và thông báo cho các bác sĩ về liệu pháp điều trị nào thành công và liệu pháp nào thất bại.40 Lí tưởng nhất, dữ liệu thử nghiệm khỏi bệnh cũng sẽ được chia sẻ với các đồng nghiệp để mở rộng cơ sở kiến ​​thức địa phương và khu vực. Nhìn lại, thật ngạc nhiên khi cách tiếp cận đơn giản này đã không được công nhận ngay lập tức như một yếu tố quan trọng có thể cung cấp phản hồi nhanh chóng và tại chỗ cho các bác sĩ lâm sàng. Chính vì vậy, trong hàng thập kỷ, các trường hợp thất bại trong điều trị tại địa phương đã được ghi lại và công bố dưới dạng quan sát thay vì trở thành cơ hội quan trọng để rút kinh nghiệm nhằm cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc y tế.

8. Xét nghiệm độ nhạy cảm

Với hầu hết các bệnh truyền nhiễm khác, mô hình tính nhạy cảm của địa phương đã được biết đến, xét nghiệm tính nhạy cảm có sẵn tại các phòng thí nghiệm và bệnh viện địa phương, dữ liệu được thu thập và danh sách kháng sinh có thể lựa chọn tại địa phương/khu vực được cập nhật. Thử nghiệm tính nhạy cảm đối với H.pylori gần đây ngày càng trở nên phổ biến.

8.1. Tại Châu Âu

Theo ghi nhận của Francis Megraud, dịch Covid-19 đã dẫn đến việc thiết lập thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) ở tất cả các bệnh viện và các phòng thí nghiệm địa phương. Ở Châu Âu, nhiều loại kit giá rẻ có sẵn để xét nghiệm sinh thiết dạ dày hoặc phân để phát hiện kháng clarithromycin [ví dụ: Amplidiag H.pylori + ClariR (Mobidiag; Espoo, Phần Lan), xét nghiệm RIDA GENE Helicobacter pylori (R-Biopharm AG, Darmstadt, Đức), H.pylori ClariRes (Ingenetix, Vienna, Áo), Allplex H.pylori, ClariR ( Seegene, Seoul, Hàn Quốc), Lightmix H.pylori (TIB; Molbiol, Đức) và xét nghiệm real-time PCR H.pylori TaqMan (Meridian Bioscience, Cincinnati, Ohio, Hoa Kỳ)].55–61 Xét nghiệm Genotype HelicoDR (Hain Lifescience, Nehren, Đức) đã được sử dụng cho cả kháng clarithromycin và levofloxacin trong sinh thiết dạ dày nhưng kém hiệu quả hơn đối với xét nghiệm levofloxacin trong phân.62–64 Các bác sĩ lâm sàng nên khuyến khích bệnh viện/phòng thí nghiệm địa phương kết hợp xét nghiệm tính nhạy cảm dựa trên PCR ít nhất là đối với clarithromycin. Nuôi cấy và xét nghiệm tính nhạy cảm cũng được cung cấp trên toàn thế giới bởi Microbiology Specialists Inc (Houston, Texas, Hoa Kỳ). Giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) của phân cho sáu loại kháng sinh (amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tetracycline, rifabutin và levofloxacin) cũng được cung cấp qua đường bưu điện từ Phòng thí nghiệm phân từ Hoa Kỳ (Vernon Hills, Illinois, Hoa Kỳ).

8.2. Hoa Kỳ

Xét nghiệm nuôi cấy và tính nhạy cảm đối với H.pylori hiện có sẵn ở Hoa Kỳ bởi các phòng thí nghiệm chẩn đoán lớn, bao gồm Phòng thí nghiệm Mayo Clinic (HELIS), phòng thí nghiệm ARUP (MC HPYL), Labcorp (180885), Quest Diagnostics (36994) và Microbiology Specialists Inc. Thử nghiệm độ nhạy cảm của phân tử bằng NGS có sẵn bởi Phòng thí nghiệm phân tử Hoa Kỳ, nơi cung cấp xét nghiệm mức độ kháng thuốc đối với sáu loại kháng sinh thường được sử dụng: clarithromycin, amoxicillin, tetracycline, metronidazole, rifabutin và levofloxacin. Mấu chốt, xét nghiệm tính nhạy cảm NGS có sẵn cho sinh thiết dạ dày, sinh thiết dạ dày cố định formalin hoặc phân. Thời gian quay vòng để nuôi cấy và kiểm tra tính nhạy cảm là khoảng 2 tuần, trong khi NGS lên đến 5 ngày làm việc.

Gần đây, Phòng thí nghiệm Mayo Clinic đã bổ sung xét nghiệm phân tử về khả năng kháng clarithromycin như một phần của dịch vụ xét nghiệm phân H.pylori. Với dịch vụ này, nếu xét nghiệm phân dương tính, họ sẽ làm xét nghiệm tự động (phản xạ) để tìm kháng clarithromycin bằng cách sử dụng PCR. Các bác sĩ lâm sàng có thể truy vấn các phòng thí nghiệm địa phương của họ về khả năng cung cấp xét nghiệm phản xạ tính nhạy cảm của phân ít nhất là đối với clarithromycin. Như đã nói ở trên, xét nghiệm phân theo phản xạ sử dụng NGS có sẵn bởi Phòng thí nghiệm phân tử Hoa Kỳ và không giới hạn ở clarithromycin vì nó cung cấp kết quả NGS cho amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tetracycline, rifabutin và levofloxacin. Xét nghiệm phân tử của phân là lý tưởng về mặt lý thuyết do không xâm lấn (tức là không cần nội soi) và nhanh chóng cho ra kết quả. Thử nghiệm tính nhạy cảm đá tách riêng công việc phỏng đoán khỏi việc lựa chọn một phác đồ dành riêng cho bệnh nhân.

Vượt qua các rào cản để có được liệu pháp thành công

Các rào cản ngăn cản đáng kể hiệu quả của liệu pháp bao gồm hiệu ứng inoculum, trạng thái “nằm vùng” (persister) và nồng độ axit trong dạ dày. Hiệu ứng inoculum đề cập đến thực tế là số lượng H. pylori trong dạ dày rất lớn nên theo thống kê, một tỷ lệ nhỏ các sinh vật có khả năng kháng thuốc kháng sinh như metronidazole, clarithromycin và fluoroquinolones. 65 Như đã đề cập ở trên, điều này đã quan sát được trên lâm sàng khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị bằng các liệu pháp đơn trị liệu với các loại kháng sinh này và dẫn đến việc phải bổ sung amoxicillin để giảm tổng số vi khuẩn và nhờ đó sẽ chỉ có một tỷ lệ thấp vi khuẩn kháng thuốc còn sống sót có thể ngăn chặn hiệu quả của liệu pháp. Bismuth cũng có tác dụng tương tự. Phương pháp điều trị kết hợp sử dụng liệu pháp kép PPI cùng với amoxicillin, sau đó là liệu pháp đồng thời kéo dài 7 ngày. Trong trường hợp này, đây là cuộc đua nhằm mục đích giảm thiểu các quần thể vi sinh vật kháng clarithromycin hoặc metronidazole với tỷ lệ lưu hành thấp và nhờ đó cải thiện kết quả với thời gian tiếp xúc với nhiều loại kháng sinh ngắn hơn. Hiệu ứng “nằm vùng” phần lớn liên quan đến thực tế là H. pylori chỉ nhân lên khi pH trong môi trường sinh trưởng cục bộ của nó xấp xỉ 6. 65 , 66 Ở pH thấp hơn, sinh vật trở nên đề kháng với các loại kháng sinh cần có sự nhân lên của vi sinh vật để phát huy hiệu quả như penicillin. Cách tiếp cận truyền thống đối với hiệu ứng “nằm vùng” là kéo dài thời gian điều trị (ví dụ là điều trị bệnh lao). 67 Một nguyên tắc cơ bản là nếu việc điều trị không thành công và sinh vật không kháng lại thuốc kháng sinh được sử dụng thì là do thời gian điều trị là không đủ. Khả năng kiểm soát tốt pH trong dạ dày bằng các thuốc chẹn axit thông qua cạnh tranh kali thế hệ mới (P-CAB) tạo cơ sở cho liệu pháp kép amoxicillin có khả năng thành công cao. Kiểm soát độ pH cũng rất quan trọng trong việc ngăn ngừa sự phá hủy của một số kháng sinh trong quá trình đi qua dạ dày. 68

Hiện tại, các lựa chọn hiệu quả đối với liệu pháp theo kinh nghiệm là liệu pháp bộ bốn bismuth, liệu pháp kép amoxicillin, liệu pháp bộ ba rifabutin và liệu pháp bộ ba hoặc bộ bốn furazolidone. Liệu pháp Furazolidone sẽ không được thảo luận ở đây vì furazolidone không còn được cung cấp rộng rãi. Để biết chi tiết về liệu pháp furazolidone, xem Mohammad et al. , 69 Song và cộng sự. , 70 và Xie và cộng sự . 71

9. Khuyến nghị sử dụng liệu pháp theo kinh nghiệm

Tất cả các liệu pháp điều trị H.pylori có hiệu quả cao đều dựa trên tính nhạy cảm của thuốc (Bảng 2 và 3). Từ ‘thực nghiệm’ là “dựa trên, liên quan đến hoặc có thể kiểm chứng bằng quan sát hoặc kinh nghiệm hơn là lý thuyết hoặc logic thuần túy”.72 Theo định nghĩa, nên hạn chế liệu pháp theo kinh nghiệm với những phác đồ có tỷ lệ thành công cao, đáng tin cậy, trong thực tế, có nghĩa là chỉ sử dụng những loại kháng sinh mà tỷ lệ kháng thuốc được ghi nhận là thấp. Với rất ít trường hợp ngoại lệ trên toàn thế giới, điều này loại trừ việc sử dụng theo kinh nghiệm clarithromycin, metronidazole, fluoroquinolones và hạn chế lựa chọn tetracycline, amoxicillin, rifabutin, furazolidone. Ngoài ra, như được thảo luận chi tiết dưới đây, metronidazole có thể được sử dụng theo kinh nghiệm trong liệu pháp bộ bốn dựa trên bismuth.

10. Sử dụng và tối ưu hóa liệu pháp bộ bốn dựa trên bismuth

Liệu pháp điều trị bộ bốn bismuth truyền thống bao gồm PPI, bismuth, metronidazole và tetracycline. Đây là một liệu pháp phức tạp nhưng có lẽ là hiệu quả và đáng tin cậy nhất thường được sử dụng để diệt trừ H.pylori. Chế độ này phức tạp về cả thuốc men và cách giải thích kết quả điều trị. Điều trị thành công trong thời đại kháng thuốc ngày càng gia tăng đòi hỏi phải chú ý đến các chi tiết của liệu pháp, đặc biệt là liên quan đến liều lượng và thời gian điều trị. Có rất nhiều lầm tưởng, quan niệm và kết luận sai lầm liên quan đến liệu pháp điều trị bộ bốn dựa trên bismuth.76 Một trong những vấn đề còn tồn đọng liên quan đến ảnh hưởng của kháng thuốc lên hiệu quả điều trị, đặc biệt là metronidazole. Ví dụ, người ta thường cho rằng tình trạng kháng metronidazole được xác định trong phòng thí nghiệm đã hạn chế hoặc không có khả năng dự đoán kết quả điều trị, do đó không có lý do gì để làm xét nghiệm tính nhạy cảm. Trên thực tế, tác dụng của kháng metronidazole không phải là tất cả hoặc thậm chí là không có và do đó, khác với những gì người ta thường mong đợi ở clarithromycin hoặc levofloxacin. Điều trị các bệnh nhiễm trùng nhạy cảm bằng metronidazole luôn đem lại hiệu quả cao trong các liệu pháp được tối ưu hóa.77–79 Mặc dù kháng metronidazole không loại bỏ hoàn toàn các loại thuốc có tác dụng, nhưng kháng metronidazole đã được kết luận là làm giảm hiệu quả điều trị của các liệu pháp chứa metronidazole, bao gồm cả liệu pháp bộ ba và bộ bốn.76,78,80–82 Cho đến nay, ngoại lệ duy nhất là tình trạng kháng metronidazol có thể được khắc phục bằng cách sử dụng liệu pháp bộ bốn bismuth nhưng thành công của phác đồ này phụ thuộc vào cả liều lượng và thời gian điều trị (thảo luận bên dưới).83

Số lượng cực lớn của H. pylori trong dạ dày thường dẫn đến sự hiện diện của các quần thể nhỏ của các chủng kháng kháng sinh như clarithromycin, hoặc levofloxacin được gọi là hiệu ứng inoculum. 65 Với metronidazole, tỷ lệ xuất hiện của một quần thể con kháng thuốc là cao vì khi phân tích nhiều mẫu dạ dày từ một bệnh nhân thường sẽ cho thấy sự hiện diện của cả chủng nhạy cảm và chủng kháng thuốc được gọi là dị kháng. 84 – 86 Một vấn đề khác là việc phân tích các tuyên bố của các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến tình trạng kháng thuốc thường phức tạp bởi phương pháp được sử dụng để phát hiện tình trạng kháng metronidazole. Ví dụ, Etest có xu hướng đánh giá quá cao tỷ lệ kháng thuốc và do đó có thể dẫn đến kết luận sai lầm về hiệu quả đối với các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc. 87 , 88 Khả năng duy nhất, việc kháng metronidazole có thể được khắc phục một phần hoặc gần như hoàn toàn bằng phương pháp điều chỉnh liều lượng metronidazole và thời gian điều trị phù hợp. 76 , 89 , 90 Tăng liều metronidazole và / hoặc thời gian điều trị đem lại hiệu quả cho cả liệu pháp metronidazole bộ ba và bộ bốn. 78 Điều quan trọng là tác dụng này xảy ra với cả tình trạng nhiễm trùng kháng thuốc và nhạy cảm. 80 , 81 , 91 , 92

Kháng metronidazole là trở ngại chính để điều trị thành công với liệu pháp bộ bốn thuốc bismuth. Tình trạng kháng bismuth là rất hiếm và hiếm khi xảy ra tình trạng kháng tetracycline, nhưng khi xuất hiện, tình trạng kháng thuốc ảnh hưởng xấu đến kết quả điều trị. 93 Như vậy, và trái ngược với metronidazole, người ta cho rằng liều lượng và tần suất sử dụng cả bismuth và tetracycline có thể không phải là chìa khóa để có được kết quả điều trị thành công. 81 Thông thường, tetracycline được sử dụng bốn lần mỗi ngày (q.i.d) và bismuth hai lần mỗi ngày (b.i.d). Kết quả với b.i.d và q.i.d; việc sử dụng tetracycline và bismuth gần như tương đương. 94 Ngược lại, các thử nghiệm với các nhiễm trùng nhạy cảm đã báo cáo kết quả và sự tuân thủ được cải thiện khi tần suất sử dụng thuốc được tăng lên cho phép giảm liều cá nhân và tổng liều. 95

11. Chứng minh các tuyên bố được đưa ra trong các nghiên cứu điều trị với liệu pháp bộ bốn thuốc

Liệu pháp điều trị bộ bốn Bismuth có hiệu quả cao ở những bệnh nhân mắc các nhiễm trùng nhạy cảm với metronidazole. Tỷ lệ thành công cao đã được báo cáo khi điều trị trong thời gian rất ngắn ( tức là <7 ngày). 96 Ngược lại, trong trường hợp kháng metronidazole, tỷ lệ chữa khỏi cao yêu cầu liều lượng đầy đủ, thời gian dài hơn và PPI để ức chế axit. Ví dụ, nếu tỷ lệ chữa khỏi là 97% với các bệnh nhiễm trùng nhạy cảm và 65% với các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc, thì tỷ lệ chữa khỏi tổng thể sẽ phụ thuộc vào tỷ lệ kháng thuốc. 76 , 97

Cho đến gần đây, kết quả từ hầu hết các nghiên cứu đều dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu sử dụng liệu pháp điều trị booj bốn bismuth trong 14 ngày. Theo kinh điển, liệu pháp bao gồm bismuth, tetracycline 500 mg, metronidazole 400 hoặc 500 mg thường được sử dụng 4 lần/ngày , và một PPI được được sử dụng 2 lần/ngày trong 14 ngày. Ở hầu hết các quốc gia, bao gồm cả Trung Quốc, phác đồ này mang lại tỷ lệ khỏi bệnh cao một cách đáng tin cậy. 76 , 79 , 90 , 97 – 99 Tuy nhiên, nói chung, liệu pháp này kém hiệu quả hơn ở Iran và Thổ Nhĩ Kỳ. 90 HIện chưa rõ tại sao. Một giải thích có thể liên quan đến thực tế là ở các nước đang phát triển, việc tìm thấy thuốc giảm hoạt tính, thuốc hết hạn, thậm chí là thuốc giả ngày càng phổ biến. 100 Một trong những vấn đề chính của liệu pháp bộ bốn bismuth là tần suất tác dụng phụ tương đối cao. Nó đã được chứng minh rằng có thể giảm liều lượng và khoảng cách thời gian dùng thuốc ( ví dụ như 2 lần/ngày) với bismuth và tetracycline và do đó làm giảm tác dụng phụ. Như đã đề cập trước đây, việc duy trì liều metronidazole từ 1500 đến 2000 mg và thời gian kéo dài đến 14 ngày dường như là những yếu tố quyết định quan trọng khi xử lý các trường hợp kháng metronidazole 91 , 94 , 101

Đối với các bệnh nhiễm trùng nhạy cảm, tất cả các loại thuốc đều có thể được sử dụng 2 lần/ngày. Y văn cũng đã đề xuất rằng giảm liều metronidazole đơn lẻ trong khi tăng tần suất dùng thuốc cũng có thể làm giảm tác dụng phụ. 76 , 95 , 102 Các nghiên cứu là cần thiết (ví dụ sử dụng 5 lần / ngày). Liều lượng metronidazole sẵn có nhau ở các vùng khác nhau. Ví dụ, ở Hoa Kỳ, metronidazole chỉ có sẵn dưới dạng giải phóng kéo dài 250, 500 và 750 mg . Ở Trung Quốc, viên nén 200 mg là dạng bào chế sẵn có thường gặp. Nếu kiểm nghiệm 200 hoặc 250 mg sau bữa ăn và 750 hoặc 800 mg trước khi đi ngủ. Đã có những nghiên cứu cho thấy với liều lượng 750 mg/lần cho kết quả tốt nhưng có sự gia tăng các tác dụng phụ. 103

12. Pylera

Pylera là tên thương mại của chế phẩm ba trong một bismuth, metronidazole và tetracycline. Pylera không có đặc tính hoặc công thức đặc biệt. Nó bao gồm các loại thuốc giống nhau được sử dụng trong điều trị bộ bốn bismuth nói chung nhưng chúng được đóng vào viên nang. Metronidazole được đặt trong các viên nang nhỏ sau đó được bao trong một viên nang lớn hơn. Pylera được bán trên thị trường với liều dùng trong 10 ngày để có lợi thế tiếp thị hơn so với Helicac , được bán trên thị trường với liều dùng trong 14 ngày. Điều này được thực hiện ở giai đoạn FDA tập trung vào H. pylori trong loét dạ dày tá tràng hơn là một bệnh truyền nhiễm. Pylera thường là hình thức điều trị bộ bốn duy nhất có sẵn ở châu Âu và so sánh giữa Pylera 10 và 14 ngày chưa được thử nghiệm trên những bệnh nhân bị nhiễm trùng kháng với metronidazole. Đối với các bệnh nhiễm trùng nhạy cảm với metronidazole, liệu pháp điều trị từ 5 đến 7 ngày thường là đủ mặc dù liệu pháp bộ ba metronidazole sẽ là lựa chọn tốt hơn vì nó ít phức tạp hơn và có ít tác dụng phụ hơn. 79 Mặc dù đã có một số nghiên cứu ở những quần thể không xác định, nhưng khả năng thấp,quần thể kháng metronidazole sẽ cho kết quả tốt, các nghiên cứu trên những quần thể kháng metronidazole đã được chứng minh cho thấy rằng liệu pháp 10 ngày là không đủ, cũng như liệu pháp 14 ngày sẽ cho kết quả tốt hơn. 98 Tại Hoa Kỳ, nhiều hiệu thuốc sẽ bán theo đơn thuốc Pylera 14 ngày . Ở những khu vực phổ biến tình trạng kháng metronidazole và chỉ có Pylera và các hiệu thuốc địa phương sẽ không cung cấp liệu pháp ba trong một trong 14 ngày, liệu pháp 10 ngày thường là lựa chọn tốt nhất hiện có. Sử dụng Pylera 2 lần/ngày trong thời gian dài cũng có thể đạt được bằng cách sử dụng gói liều hiện tại bằng cách cho uống 4 viên 2 lần/ngày kết hợp với 500 mg metronidazole trước khi đi ngủ trong 15 ngày và đạt được đủ 1500 mg metronidazole với 500 mg tetracycline và 560 mg bismuth /ngày. Cần có các thử nghiệm so sánh Pylera 10 ngày và 14 ngày ở các chủng kháng metronidazole và cách sử dụng thuốc này hiệu quả khi không có công thức thay thế nào ở Châu Âu. Chi phí ở Châu Âu là khoảng 100 Euro so với hơn $ 1000 ở Hoa Kỳ, vì vậy ở Hoa Kỳ các loại thuốc gốc thường được ưa chuộng hơn. Nếu tỷ lệ khỏi bệnh trên mỗi liệu trình đạt được dưới 95% với liệu pháp 10 ngày, thì nên xem xét liệu pháp 14 ngày. Theo nguyên tắc chung , tỷ lệ chữa khỏi 90% không phải là mục tiêu mà là kết quả tối thiểu có thể chấp nhận được. Ví dụ, tỷ lệ chữa khỏi giảm 6% ( ví dụ từ 96% xuống 90% hoặc từ kết quả xuất sắc đến tốt) dẫn đến việc sử dụng khoảng 3000 kg kháng sinh không cần thiết / triệu lần điều trị. Các loại thuốc kháng sinh không cần thiết chỉ góp phần vào tình trạng kháng thuốc trên toàn cầu.

13. Tối ưu hóa liệu pháp chứa VPZ

Vonoprazan là P-CAB có ưu điểm hơn PPI truyền thống vì nó hoạt động hoàn toàn ngay ngày đầu tiên và tạo ra khả năng ức chế axit mạnh. VPZ ổn định trong điều kiện axit và không bị ảnh hưởng bởi kiểu gen CP2C19 hoặc bữa ăn. 104 VPZ đã được phê duyệt để điều trị H. pylori vào năm 2015 tại Nhật Bản. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III (RCT) so sánh liệu pháp 7 ngày với amoxicillin và clarithromycin kết hợp với PPI, lansoprazole hoặc VPZ. Trong trường hợp nhiễm trùng nhạy cảm với clarithromycin, cả liệu pháp bộ ba PPI và VPZ đều tương đương với tỷ lệ chữa khỏi khoảng 98%. Tỷ lệ chữa khỏi với nhiễm trùng kháng clarithromycin có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ chữa khỏi: liệu pháp bộ ba PPI = 40% so với VPZ = 80%. Trong trường hợp kháng clarithromycin, bệnh nhân chỉ nhận được liệu pháp kép PPI hoặc VPZ cộng với amoxicillin. 30 Tỷ lệ chữa khỏi với nhiễm trùng kháng clarithromycin ở liệu pháp bộ ba PPI = 40% so với VPZ = 80%. Do đó, tỷ lệ khỏi bệnh là 92% sẽ bao gồm 80% từ liệu pháp kép VPZ-amoxicillin và chỉ 12% với VPZ – amoxicillin + clarithromycin (tức là tối đa 12% sẽ có lợi khi dùng clarithromycin). 28 Hướng dẫn điều trị H. pylori của Nhật Bản hiện khuyến nghị thay thế PPI bằng VPZ cho các phác đồ tiệt khuẩn đầu tiên dẫn đến hơn 14.000 kg clarithromycin không cần thiết / 1 triệu lần điều trị và góp phần vào vấn đề gia tăng kháng kháng sinh. Theo thời gian, tỷ lệ chữa khỏi tổng thể của liệu pháp bộ ba thuốc VPZ đã giảm ở Nhật Bản do tình trạng kháng clarithromycin ngày càng tăng và hiện ở mức dưới 90% (phạm vi = 88–92%). Chỉ thị của Liên minh Cứu trợ Thuốc kháng sinh của chúng ta (Alliance to Save Our Antibiotics) là không một cá nhân, động vật hoặc con người nào được nhận các loại thuốc kháng sinh không cần thiết. 105

Tỷ lệ chữa khỏi tổng thể với liệu pháp bộ ba VPZ ở Nhật Bản hiện thay đổi từ 88% đến 92% với sự kết hợp của liệu pháp kép VPZ và amoxicillin là nguyên nhân dẫn đến phần lớn thành công. Hiện tại, có những nỗ lực không ngừng để cải thiện tỷ lệ chữa khỏi của liệu pháp kép VPZ-amoxicillin.

14. Liệu pháp kép PPI – amoxicillin

Liệu pháp kép PPI-amoxicillin được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1998 và có lịch sử lâu đời (được xem xét trong Dore et al. 90 và Graham và cộng sự. 106 ). Liệu pháp kép PPI-amoxicillin được chứng minh là không đáng tin cậy để đạt được tỷ lệ chữa khỏi bệnh cao ở người phương Tây. Các nghiên cứu gần đây ở châu Á nơi các chất chuyển hóa nhanh CYP2C19 không phổ biến và sự tiết axit dạ dày nói chung thấp do viêm dạ dày đại thể, đã chỉ ra rằng kết hợp PPI-amoxicillin liều cao có thể tạo ra tỷ lệ khỏi bệnh ⩾ 90%. 107 – 109 Hiệu quả của phác đồ phụ thuộc vào tổng liều amoxicillin, tần suất dùng amoxicillin và thuốc kháng tiết, và thời gian điều trị. Các thử nghiệm với liệu pháp PPI-kép cho thấy rằng 3 g amoxicillin mỗi ngày, cùng 2 lần/ngày PPI hiệu lực cao với thời gian 14 ngày nhìn chung là đem lại hiệu quả nhất. Ở Châu Á, đã có những nghiên cứu sử dụng PPIs 2 lần/ngày hoặc 4 lần/ngày. Dựa trên các nghiên cứu của Nhật Bản về pH trong dạ dày cho thấy có thể duy trì pH trong dạ dày trên 5. 110 – 113 Ở châu Á, PPIs thường hiệu quả hơn ở phương Tây một phần liên quan đến tỷ lệ thấp của chất chuyển hóa nhanh CYP2C19, mức trung bình thấp hơn khối lượng cơ thể và tế bào thành, và tỷ lệ mắc bệnh viêm dạ dày đại thể cao hơn ở dân số Châu Á. 114 , 115

Duy trì pH trong dạ dày cao

Thành công đạt được trong việc duy trì độ pH cao, ổn định trong dạ dày bằng cách tăng tần suất sử dụng PPI ở châu Á ngược với kết quả của các nghiên cứu phương Tây, nơi không nhận thấy hiệu quả của việc tăng tần suất dùng thuốc trên 2 lần một ngày bằng cách tăng liều lượng và / hoặc tần suất của việc dùng thuốc đã không đạt được độ pH ổn định trong dạ dày ≥ 6 như mong muốn để điều trị xuất huyết đường tiêu hóa trên. 116 Đánh giá chính xác pH trong dạ dày rất khó và có nhiều vấn đề kỹ thuật như sử dụng điện cực antimon so với thủy tinh, các chương trình máy tính được sử dụng để thu thập dữ liệu bằng Digitrapper pH-Z hoặc các thiết bị thu thập tương tự, dung dịch hiệu chuẩn điện cực với điện cực antimon, hiệu chuẩn pH (ví dụ: 1 và 4 so với 1, 4 và 7), hiệu chuẩn trước và sau khi thử nghiệm, v.v. (được thảo luận chi tiết trong phần bổ sung cho Graham và Tansel 116 ). Tuy nhiên, liệu pháp kép PPI-amoxicillin đã được chứng minh là hiệu quả hơn ở Châu Á so với ở Châu Âu hoặc Hoa Kỳ. Điều quan trọng là ở Hoa Kỳ, liệu pháp kép PPI-amoxicillin liều cao sử dụng 40 mg esomeprazole và 750 mg amoxicillin cứ 8 giờ một lần trong 14 ngày dẫn đến tỷ lệ chữa khỏi thấp, ở mức không thể chấp nhận được (tức là 72%) 28 , 117 , 118 và thành công không phụ thuộc vào địa lý có thể sẽ yêu cầu sử dụng các chất kháng tiết có tác dụng kéo dài mạnh hơn với sự khởi phát nhanh chóng và hiệu quả chống lại các máy bơm proton không hoạt động như VPZ . 27 , 68 , 119 – 121

15. Liệu pháp kép VPZ – amoxicillin

Điều quan trọng cần lưu ý là chính phủ Nhật Bản hiện giới hạn thời gian điều trị H. pylori trong 7 ngày. Ba thử nghiệm gần đây về liệu pháp kép VPZ-amoxicillin đã được báo cáo từ Nhật Bản. 122 – 124  Một là nghiên cứu hồi cứu sử dụng đối sánh điểm xu hướng để cải thiện khả năng so sánh giữa hai nhóm phác đồ , đó là nhóm kép với VPZ 20 mg amoxicillin 2 lần/ngày; 500 mg 3 lần/ngày ngày (tid) (thay vì 2 lần/ngày 750 hiện đang được áp dụng cho liệu pháp amoxicillin) trong 1 tuần so với liệu pháp bộ ba với VPZ 20 mg, amoxicillin 750 mg, clarithromycin 200 mg, sử dụng 2 lần/ngày trong 1 tuần. Trong phân tích ý định điều trị (ITT), tỷ lệ khỏi bệnh với liệu pháp kép là 92,9% và không thua kém so với liệu pháp bộ ba [92,9%; Khoảng tin cậy 95% (CI) = 82,7–98,0%) so với (91,9%; 95% CI = 80,4–97,0%, p = 0,728). Điều quan trọng là, nghiên cứu đó đưa ra kết luận rằng việc bổ sung clarithromycin không đem lại hiệu quả bổ sung. 122 Một nghiên cứu quan sát tiền cứu ở học sinh trung học cơ sở cũng chỉ ra rằng VPZ không thua kém VPZ và liệu pháp kép amoxicillin liều thấp hơn với VPZ 20 mg 2 lần/ngày và amoxicillin 750 mg 2 lần/ngày, trong 7 ngày. 123 Trong nghiên cứu ITT đó, tỷ lệ tiệt khuẩn là 85% (95% CI = 75,8–94,2%) với liệu pháp kép so với 82% (95% CI = 76,0–87,9%) với liệu pháp ba. Hơn nữa, cùng một nhóm đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tiền cứu bằng cách sử dụng các phác đồ giống nhau. 124 Liệu pháp kép mang lại tỷ lệ chữa khỏi lần lượt là 84,5% và 87,1% trong phân tích ITT và trên mỗi giao thức. Liệu pháp kép VPZ không đạt được tỷ lệ chữa khỏi 90% nhưng về mặt thống kê không thua kém liệu pháp bộ ba. 124 Cùng với nhau, những dữ liệu này xác nhận rằng việc bổ sung clarithromycin vào liệu pháp bộ ba chỉ đem lại lợi ích tối thiểu hoặc không tăng thêm hiệu quả gì, điều này cũng đã được xác nhận trong các thử nghiệm ở Hoa Kỳ / Châu Âu. 125

Liều lượng và tần suất sử dụng amoxicillin tối ưu cho liệu pháp kép

Kể từ khi giới thiệu penicillin, đã có những bất đồng về liều lượng và tần suất sử dụng một phần do sự hiện diện của trạng thái ngủ đông của vi sinh vật và hiệu ứng “nằm vùng” . 67 , 126 – 128 Nhiễm H. pylori có liên quan đến sự gia tăng rõ rệt sự thâm nhập vào dạ dày của amoxicillin, như đã được xác nhận với mô hình xenograft về nhiễm H. pylori ở người. 129 Thực tế là tính thấm của phân tử lớn, sucrose, cũng được tăng cường trong quá trình nhiễm H. pylori và sự tăng cường đó tương quan với mật độ thâm nhập tế bào bạch cầu đa nhân ở niêm mạc phù hợp với con đường nội bào là vị trí tăng tính thấm. 130 , 131 Cuối cùng, Kimura et al. trước đây cho thấy có thể chữa khỏi nhiễm trùng H. pylori ở người bằng liệu pháp tại chỗ bao gồm nhỏ 1 giờ bismuth, amoxicillin và metronidazole vào dạ dày bị tắc bóng. 132 , 133

Liều lượng và tần suất sử dụng amoxicillin tối ưu vẫn chưa rõ ràng. Trở ngại chính đối với liệu pháp hiệu quả là khả năng ức chế axit rõ rệt một cách đáng tin cậy. Ở Nhật Bản, liệu pháp kép với VPZ hoặc PPIs đã có thể đạt được hiệu quả chữa khỏi khoảng 93% với VPZ 20 mg 2 lần/ngày và 750 mg amoxicillin 3 lần/ngày tid trong 7 ngày. 122 Khi cho uống 750 mg amoxicillin , tỷ lệ khỏi bệnh trên mỗi phác đồ là 87,1%. 124 Ngược lại, ở Hoa Kỳ và Châu Âu khi sử dụng VPZ 20 mg 2 lần/ngày và amoxicillin 1 g 3 lần/ngày, tỷ lệ khỏi bệnh chỉ là 81,2%, mỗi liệu trình. 125

Dữ liệu gợi ý rằng khả năng duy trì pH trong dạ dày bằng hoặc gần 6 trong một thời gian dài không thể đạt được một cách đáng tin cậy với chỉ 20 mg VPZ 2 lần/ngày. Có khả năng, sẽ cần một liều VPZ cao hơn, chẳng hạn như 20 mg 3 lần/ngày. Với VPZ, tần suất sử dụng amoxicillin cần thiết cho một liệu pháp kép hiệu quả, ít nhất trong một nghiên cứu đã được chứng minh là tương tự nhau cho dù 750 mg amoxicillin được cho uống 2 lần/ngày hoặc 3 lần/ngày 124 Dựa trên dược lực học của amoxicillin, đạt được một hằng số nồng độ trong máu cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cần 500 mg mỗi 6 giờ hoặc 750 mg mỗi 8 giờ (được thảo luận chi tiết trong Furuta và Graham 134 ). Tuy nhiên, yêu cầu duy trì nồng độ máu trên MIC không dựa trên dữ liệu thực nghiệm thu được trong khi pH trong dạ dày được duy trì ở mức 6 hoặc cao hơn. Thay vào đó, đó là một giả thuyết chưa được kiểm chứng và, như đã nói ở trên, tỷ lệ chữa khỏi cao với amoxicillin 2 lần/ngày với liệu pháp kháng tiết VPZ cho thấy rằng có thể không cần dùng thuốc thường xuyên hơn. 128 Bằng chứng sẽ chỉ đến khi amoxicillin kép cộng với liệu pháp P-CAB được tối ưu hóa chính thức, điều này sẽ làm rõ các thông số cần thiết để đạt được tỷ lệ chữa khỏi cao một cách đáng tin cậy trong các quần thể cụ thể.

Thời gian điều trị sai lệch

Một trong những vấn đề lớn nhất cần khắc phục khi kê đơn liệu pháp điều trị H. pylori là sự ưu tiên của bác sĩ – điều tra viên rõ ràng đối với phác đồ 7 ngày. Theo nguyên tắc chung , các liệu pháp điều trị H. pylori đã được chứng minh là hiệu quả nhất khi được sử dụng trong 14 ngày so với thời gian ngắn hơn. Trong khi đó, điều thú vị là tỷ lệ tiệt khuẩn chủng vi khuẩn kháng clarithromycin với liệu pháp kép VPZ cao hơn (92,3% so với 76,2%, p = 0,043) so với trong liệu pháp bộ ba VPZ. 124 Tỷ lệ chữa khỏi thấp hơn ở nhóm bộ ba thuốc có thể là do tương tác của clarithromycin với VPZ và amoxicillin làm giảm độ nhạy cảm với amoxicillin. Mục tiêu của amoxicilin là protein liên kết penicilin (PBP), là enzym tham gia vào quá trình sinh tổng hợp của thành tế bào vi khuẩn. Khi H. pylori phát triển, tác dụng diệt khuẩn của amoxicillin được tăng cường do sự gia tăng biểu hiện PBP. Cả VPZ và clarithromycin đều được chuyển hóa bởi cùng một loại enzym gan (cytochrom P450 3A4). Do đó, sử dụng cả hai thuốc cùng nhau làm tăng nồng độ tối đa trong huyết tương của VPZ từ 1,5 lần đến 1,9 lần so với việc chỉ dùng VPZ. Penicillin chỉ có hiệu quả trong việc chủ động phân chia H. pylori ở khoảng pH bên ngoài hẹp từ 6 đến 7. Tương tác VPZ-clarithromycin có thể gây ra nồng độ pH axit dạ dày dưới mức tối ưu ( tức là > 7), dẫn đến giảm độ nhạy của H. pylori với amoxicillin trong liệu pháp bộ ba VPZ. Hơn nữa, về mặt lý thuyết, sự kết hợp của amoxicillin và clarithromycin có thể đối kháng nhau. 135 Clarithromycin được biết đến là chất ức chế RNA ribosome (rRNA) và ức chế tổng hợp protein, bao gồm PBP, là mục tiêu của amoxicillin. 136 Mặc dù khả năng này rất hấp dẫn, nhưng giả thuyết vẫn cần phải được kiểm tra.

Liệu pháp bộ ba Rifabutin

Thuốc kháng sinh được sử dụng để điều trị nhiễm H. pylori liên quan đến tỷ lệ kháng thuốc thấp là amoxicillin, tetracycline, furazolidone và rifabutin. Do đó, những kháng sinh này có thể được sử dụng theo kinh nghiệm. Ở các nước phương Tây, điều này thường tương đương với liệu pháp điều trị bốn lần bismuth hoặc liệu pháp chứa rifabutin. Rifabutin thường được sử dụng kết hợp với PPI cùng với amoxicillin hoặc như một liệu pháp bộ ba (được xem xét trong Gisbert 137 ). Liệu pháp thường thành công nhất khi kết hợp với liều cao PPI và amoxicillin. 137 Gần đây, thuốc kết hợp ba trong một (Talicia) đã được giới thiệu tại Hoa Kỳ cho dòng đầu tiên Diệt trừ H. pylori . Sự kết hợp này chứa 150 mg rifabutin, 3 g amoxicillin và 120 mg omeprazole được dùng dưới dạng 4 viên mỗi 8 giờ trong 14 ngày. 3 Tỷ lệ khỏi bệnh là 84% (90% ở những người được chứng minh là đã dùng thuốc). Nó được dung nạp tốt, và xem xét thời gian ngắn và liều lượng rifabutin thấp, các tác dụng phụ đáng kể khó có thể trở thành vấn đề. Liệu pháp bộ ba Nietherrifabutin và liệu pháp bộ bốn bismuth, vẫn chưa được tối ưu hóa chính thức và cả hai phác đồ có thể được cải thiện về mặt kết quả. Với liệu pháp bộ bốn bismuth, việc giảm các tác dụng phụ có thể sẽ được cải thiện thường làm hạn chế sự tuân thủ. 98 , 138 Một chất tương đương của công thức Talicia chưa được thử nghiệm. Rifabutin được đóng gói dưới dạng viên nang 150 mg. Một cơ sở pha chế dược phẩm có thể dễ dàng điều chế mười bốn viên nang 150 mg thành hai mươi tám viên nang 75 mg hoặc 21 viên 100 mg và điều này cùng với PPI hiệu lực cao ( ví dụ: 40 mg rabeprazole hoặc esomeprazole 2 lần) và 1 g amoxicillin cứ sau 8 giờ, hoặc 750 mg mỗi 6 giờ sẽ chứng tỏ hiệu quả với chi phí có thể giảm.

Việc sử dụng Rifabutin và những lo ngại về ảnh hưởng của nó đối với bệnh lao

Ở châu Âu, người ta lo ngại rằng làn sóng lớn người nhập cư gần đây từ các quốc gia có tỷ lệ mắc cả H. pylori và lao cao có thể dẫn đến một vấn đề nếu rifabutin được sử dụng rộng rãi trong điều trị H. pylori . 139 Điều này đã được giải quyết trong một nghiên cứu gần đây về ảnh hưởng của nhập cư đối với bệnh lao ở châu Âu, báo cáo rằng tỷ lệ mắc bệnh lao nói chung đã giảm 25% mặc dù tổng số người nhập cư tăng 33%. 140 Việc phát hiện ra mối tương quan nghịch giữa tỷ lệ mắc bệnh lao và số lượng người nhập cư được coi là ‘đáng yên tâm và chỉ ra rằng chưa có bất kỳ nguyên nhân nào gây lo ngại quá mức’. 140

Một đánh giá toàn diện gần đây về liệu pháp rifabutin cũng báo cáo không có mối tương quan giữa việc sử dụng rifabutin trong thời gian ngắn và sự xuất hiện của bệnh lao kháng rifabutin. 137 Phát hiện này phù hợp với dữ liệu cho thấy rằng khi sử dụng rifabutin trong thời gian dài để điều trị bệnh lao, sự gia tăng kháng rifabutin là không đáng kể. 141 Các nghiên cứu cũng đã báo cáo rằng sự xuất hiện kháng thuốc giữa Mycobacterium avium và Mycobacterium tuberculosis ít xảy ra với rifabutin hơn so với rifampicin. Sự xuất hiện kháng rifabutin đã được nghiên cứu bằng cách nuôi cấy lặp lại M. tuberculosis khi có nồng độ ức chế phụ (0,05 hoặc 0,1 MIC) của thuốc và kết luận rằng ‘những nghiên cứu này cho thấy khả năng xuất hiện kháng giữa MAC và M. tuberculosis có thể ít hơn xảy ra với rifabutin hơn là với rifampicin ‘. 142 Cũng có sự thiếu hụt sức đề kháng mắc phải trong số 36 chủng phân lập thu được từ những bệnh nhân bị nhiễm M. tuberculosis , M. xenopi , hoặc M. avium kháng rifampicin được điều trị trong 12 tháng bằng rifabutin cộng với các loại thuốc khác mà mầm bệnh đã mẫn cảm. 142

Tóm lại, cộng đồng châu Âu từ lâu đã nhận thức được khả năng bệnh lao tái phát từ dân di cư và hầu hết các quốc gia đã thiết lập các chương trình sàng lọc chính thức về bệnh lao hoạt động ở những người nhập cư từ các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh lao cao đối với bệnh lao. Mặc dù vẫn thận trọng trong việc sàng lọc các cá nhân từ các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh lao cao đối với bệnh lao trước khi bắt đầu điều trị bằng rifabutin, nguy cơ phát triển kháng thuốc khi điều trị H. pylori trong thời gian ngắn là không đáng kể và không phải là lý do để hạn chế rifabutin trong điều trị chống H. pylori nói chung là.

Tóm tắt

Việc chẩn đoán và quản lý H. pylori tiếp tục phát triển. Việc thừa nhận rằng nhiễm H. pylori nên được điều trị tương tự như các bệnh truyền nhiễm khác đã dẫn đến việc đánh giá lại cách tiếp cận liệu pháp. Việc sử dụng dữ liệu thử nghiệm khỏi bệnh để phân biệt những liệu pháp có hiệu quả tại chỗ và những liệu pháp không hiệu quả và nên tránh sẽ giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ chữa khỏi tổng thể bằng cách loại bỏ nhanh chóng việc sử dụng theo kinh nghiệm các liệu pháp không hiệu quả tại địa phương. Thử nghiệm tính nhạy cảm hiện đã được phổ biến rộng rãi ở Hoa Kỳ. Hiện nay có rất ít rào cản đối với xét nghiệm tính nhạy cảm với clarithromycin dựa trên PCR rẻ tiền ở châu Âu và các bác sĩ lâm sàng nên khuyến khích bệnh viện của họ cung cấp dịch vụ này. Chúng tôi dự đoán rằng phương pháp điều trị sẽ tiếp tục phát triển nhanh chóng và sử dụng ‘chiến lược đầu tiên trị liệu theo kinh nghiệm hiệu quả cao đã được chứng minh’, sau đó là liệu pháp dựa trên tính nhạy cảm đối với những trường hợp thất bại điều trị ban đầu. dựa trên tính nhạy cảm ( Hình 1 ). 12

Trên toàn cầu, tình trạng kháng với clarithromycin, metronidazole và fluoroquinolones đã gia tăng đến mức không nên sử dụng những loại thuốc kháng sinh này theo kinh nghiệm. Ngoại lệ là metronidazole khi được sử dụng trong điều trị bốn thuốc bismuth. Liệu pháp ba phương pháp đồng thời, tuần tự, lai, lai ngược và VPZ đều chứa ít nhất một loại kháng sinh không cần thiết và không được sử dụng nữa vì chúng gây ra hàng chục nghìn kg việc sử dụng kháng sinh không cần thiết và có khả năng góp phần đáng kể vào tình trạng kháng kháng sinh toàn cầu.

16. Chú thích

Đóng góp của tác giả: Tất cả các tác giả đã đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng và mỗi tác giả đều đáp ứng các tiêu chí về quyền tác giả do Ủy ban Biên tập Tạp chí Y khoa Quốc tế thành lập và xác minh tính hợp lệ của các kết quả được báo cáo.

Tuyên bố xung đột lợi ích: Các tác giả đã tuyên bố các xung đột lợi ích tiềm ẩn sau đây liên quan đến nghiên cứu, quyền tác giả và/hoặc xuất bản bài báo này: DYG là nhà tư vấn cho RedHill Biopharma và Phathom Pharmaceuticals về các liệu pháp điều trị H.pylori mới và đã nhận nghiên cứu hỗ trợ nuôi cấy Helicobacter pylori. Ông cũng là cố vấn cho DiaSorin về chẩn đoán H.pylori và với Otsuka Nhật Bản về các bài xét nghiệm hơi thở mới. Anh ấy đang thực hiện các dự án hợp tác nghiên cứu với American Molecular về chẩn đoán phân tử cho H.pylori. Ông là Điều tra viên chính (PI) của một nghiên cứu quốc tế về việc sử dụng liệu pháp kháng vi khuẩn đối với bệnh Crohn. AS đã nhận phí giảng dạy từ Takeda. HL là chuyên gia tư vấn được trả lương cho Công ty Dược phẩm AstraZeneca, Takeda và China Medical System Holdings Limited (CMS) liên quan đến các liệu pháp điều trị H.pylori mới và đã nhận được hỗ trợ nghiên cứu từ Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia của Công ty Dược phẩm Trung Quốc. PR không có gì để tuyên bố.

Tài trợ: Các tác giả tiết lộ đã nhận được hỗ trợ tài chính sau đây cho việc nghiên cứu, quyền tác giả và/hoặc xuất bản bài báo này: DYG được hỗ trợ một phần bởi Văn phòng Nghiên cứu và Phát triển Dịch vụ Nghiên cứu Y tế, Sở Cựu chiến binh, Dịch vụ Y tế Công cộng cấp DK5633 , tài trợ cho Trung tâm Bệnh tiêu hóa của Trung tâm Y tế Texas.

16. Thông tin cộng tác viên

• Akiko Shiotani, Khoa Nội, Trường Y Kawasaki, Okayama, Nhật Bản.
• Priya Roy, Khoa Y, Đại học Y Baylor, Houston, TX, Hoa Kỳ.
• Hong Lu, Bộ phận GI, Bệnh viện Renji, Trường Y, Đại học Giao thông Thượng Hải, Thượng Hải, Trung Quốc.
• David Y. Graham, Khoa Y, Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Michael E. DeBakey và Đại học Y Baylor, Houston, TX 77030, Hoa Kỳ.

Hình 1: Thuật toán đề xuất để lựa chọn phác đồ điều trị Helicobacter pylori dựa trên kiến thức từ kết quả của các liệu pháp tiêu chuẩn theo kinh nghiệm và kết quả của thử nghiệm tính nhạy cảm.

Nguồn: Dựa trên dữ liệu đã được cho phép của Graham và Moss[12]. 

Bảng 1.

Các bước để tăng cường hiệu quả liệu pháp điều trị Helicobacter pylori.42–47

Bảng 2.

Các liệu pháp điều trị Helicobacter pylori hiện có và hiệu quả tại Hoa Kỳ.

Nguồn: Bảng được xây dựng dựa trên dữ liệu đã được cho phép bởi Lee và cộng sự 73.

b.i.d., hai lần một ngày; FDA, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ; PPI, chất ức chế bơm proton; q.i.d., bốn lần một ngày; t.i.d., ba lần một ngày.

aFDA khuyến cáo sử dụng fluoroquinolon như một lựa chọn cuối cùng vì nguy cơ xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng. 74

Bảng 3.

Những sự kết hợp không được chấp nhận do có ít nhất một loại kháng sinh không đem lại hiệu quả

References

1. Hopkins RJ, Girardi LS, Turney EA. Relationship between Helicobacter pylori eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence: a review. Gastroenterology 1996; 110: 1244–1252. [PubMed] [Google Scholar]
2. Hopkins RJ. Current FDA-approved treatments for Helicobacter pylori and the FDA approval process. Gastroenterology 1997; 113(Suppl. 6): S126–S130. [PubMed] [Google Scholar]
3. Graham DY, Canaan Y, Maher J, et al. Rifabutin-based triple therapy (RHB-105) for Helicobacter pylori eradication: a double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2020; 172: 795–802. [PubMed] [Google Scholar]
4. Kalfus IN, Graham DY, Riff DS, et al. Rifabutin-containing triple therapy (RHB-105) for eradication of Helicobacter pylori: randomized ERADICATE Hp trial. Antibiotics 2020; 9: 685. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143–1153. [PubMed] [Google Scholar]
6. Graham DY, Liou JM. Primer for development of guidelines for Helicobacter pylori therapy using antibiotic stewardship. Clin Gastroenterol Hepatol 2021. (in press). DOI: 10.1016/j.cgh.2021.03.026. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Graham DY. Transitioning of Helicobacter pylori therapy from trial and error to antimicrobial stewardship. Antibiotics 2020; 9: 671. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64: 1353–1367. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Graham DY. Illusions regarding Helicobacter pylori clinical trials and treatment guidelines. Gut 2017; 66: 2043–2046. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy demystified. Helicobacter 2011; 16: 343–345. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Rokkas T, Gisbert JP, Malfertheiner P, et al. Comparative effectiveness of multiple different first-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection: a network meta-analysis. Gastroenterology 2021; 161: 495–507. [PubMed] [Google Scholar]
12. Graham DY, Moss SF. Antimicrobial susceptibility testing for Helicobacter pylori is now widely available: who, when, and how. Am J Gastroenterol 2021. (in press; ). [Google Scholar]
13. Glupczynski Y, Labbe M, Burette A, et al. Treatment failure of ofloxacin in Campylobacter pylori infection [Letter]. Lancet 1987; 1: 1096–1096. [PubMed] [Google Scholar]
14. Glupczynski Y, Burette A, De Koster E, et al. Metronidazole resistance in Helicobacter pylori [Letter]. Lancet 1990; 335: 976–977. [PubMed] [Google Scholar]
15. Bell GD, Powell K, Burridge SM, et al. Experience with ‘triple’ anti-Helicobacter pylori eradication therapy: side effects and the importance of testing the pre- treatment bacterial isolate for metronidazole resistance. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 427–435. [PubMed] [Google Scholar]
16. Results of a multicentre European survey in 1991 of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11: 777–781. [PubMed] [Google Scholar]
17. Debets-Ossenkopp YJ, Sparrius M, Kusters JG, et al. Mechanism of clarithromycin resistance in clinical isolates of Helicobacter pylori. FEMS Microbiol Lett 1996; 142: 37–42. [PubMed] [Google Scholar]
18. Versalovic J, Shortridge D, Kibler K, et al. Mutations in 23S rRNA are associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 477–480. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Axon AT. The role of omeprazole and antibiotic combinations in the eradication of Helicobacter pylori – an update. Scand J Gastroenterol Suppl 1994; 205: 31–37. [PubMed] [Google Scholar]
20. Graham DY, Opekun AR, Klein PD. Clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol 1993; 16: 292–294. [PubMed] [Google Scholar]
21. Peterson WL, Graham DY, Marshall B, et al. Clarithromycin as monotherapy for eradication of Helicobacter pylori: a randomized, double-blind trial. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1860–1864. [PubMed] [Google Scholar]
22. Graham DY, Ramirez F, Lew GM, et al. Omeprazole as an adjuvant to antimicrobial therapy for eradication of Helicobacter pylori infection. Curr Therapeut Res 1994; 55: 213–219. [Google Scholar]
23. FDA. BIAXIN Filmtabs (clarithromycin tablets). FDA full prescribing information, 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/050662s044s050,50698s026s030,050775s015s019lbl.pdf
24. Al-Assi MT, Genta RM, Karttunen TJ, et al. Clarithromycin-amoxycillin therapy for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 453–456. [PubMed] [Google Scholar]
25. Lamouliatte HC, Cayla R, Megraud F, et al. Amoxicillin-clarithromycin-omeprazole: the best therapy for Helicobacter pylori infection [Abstract]. Acta Gastroenterol Belg 1993; 56: A139. [Google Scholar]
26. Graham DY. Hp-normogram (normo-graham) for assessing the outcome of H. pylori therapy: effect of resistance, duration, and CYP2C19 genotype. Helicobacter 2015; 21: 85–90. [PubMed] [Google Scholar]
27. Graham DY, Lu H, Dore MP. Relative potency of proton-pump inhibitors, Helicobacter pylori therapy cure rates, and meaning of double-dose PPI. Helicobacter 2019; 24: e12554. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Graham DY, Lu H, Shiotani A. Vonoprazan-containing Helicobacter pylori triple therapies contribution to global antimicrobial resistance. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 1159–1163. [PubMed] [Google Scholar]
29. Graham DY. Vonoprazan Helicobacter pylori eradication therapy: ethical and interpretation issues. Gut 2017; 66: 384–386. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut 2016; 65: 1439–1446. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Janssen MJ, Van Oijen AH, Verbeek AL, et al. A systematic comparison of triple therapies for treatment of Helicobacter pylori infection with proton pump inhibitor/ ranitidine bismuth citrate plus clarithromycin and either amoxicillin or a nitroimidazole. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 613–624. [PubMed] [Google Scholar]
32. Laheij RJ, Rossum LG, Jansen JB, et al. Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infection—a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 857–864. [PubMed] [Google Scholar]
33. Ginnebaugh BD, Baker J, Watts L, et al. S1348 triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori: a 19-year U.S. Single Center Experience. J Am Coll Gastroenterol 2020; 115: S680–S681. [Google Scholar]
34. Nyssen OP, Bordin D, Tepes B, et al. European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut 2021; 70: 40–54. [PubMed] [Google Scholar]
35. Valle Muñoz J, Muñoz Gómez P, Sierra Bernal C, et al. Tailored Helicobacter pylori eradication based on prior intake of macrolide antibiotics allows the use of triple therapy with optimal results in an area with high clarithromycin resistance. Rev Esp Enferm Dig 2019; 111: 655–661. [PubMed] [Google Scholar]
36. Boltin D, Levi Z, Gingold-Belfer R, et al. Impact of previous exposure to macrolide antibiotics on Helicobacter pylori infection treatment outcomes. Am J Gastroenterol 2019; 114: 900–906. [PubMed] [Google Scholar]
37. Muñoz-Gómez P, Jordán-Castro JA, Abanades-Tercero M, et al. Macrolide use in the previous years is associated with failure to eradicate Helicobacter pylori with clarithromycin-containing regimens. Helicobacter 2018; 23: e12452. [PubMed] [Google Scholar]
38. Lim SG, Park RW, Shin SJ, et al. The relationship between the failure to eradicate Helicobacter pylori and previous antibiotics use. Dig Liver Dis 2016; 48: 385–390. [PubMed] [Google Scholar]
39. Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori among male United States veterans. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1616–1624. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62: 34–42. [PubMed] [Google Scholar]
41. McNulty CA, Lasseter G, Shaw I, et al. Is Helicobacter pylori antibiotic resistance surveillance needed and how can it be delivered? Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 1221–1230. [PubMed] [Google Scholar]
42. McMahon BJ, Hennessy TW, Bensler JM, et al. The relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections. Ann Intern Med 2003; 139: 463–469. [PubMed] [Google Scholar]
43. Perez Aldana L, Kato M, Nakagawa S, et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter 2002; 7: 306–309. [PubMed] [Google Scholar]
44. Banatvala N, Davies GR, Abdi Y, et al. High prevalence of Helicobacter pylori metronidazole resistance in migrants to east London: relation with previous nitroimidazole exposure and gastroduodenal disease. Gut 1994; 35: 1562–1566. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F, et al. Houston consensus conference on testing for Helicobacter pylori infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16: 992–1002. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46. Liou JM, Malfertheiner P, Lee YC, et al. Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus. Gut 2020; 69: 2093–2112. [PubMed] [Google Scholar]
47. Shah SC, Iyer PG, Moss SF. AGA clinical practice update on the management of refractory Helicobacter pylori infection: expert review. Gastroenterology 2021; 160: 1831–1841. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Al-Eidan FA, McElnay JC, Scott MG, et al. Management of Helicobacter pylori eradication – the influence of structured counselling and follow-up. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 163–171. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Graham DY, Mohammadi M. Synopsis of antibiotic treatment. In: Kim N. (ed.) Helicobacter pylori. Singapore: Springer Science + Business Media, 2016, pp. 417–426. [Google Scholar]
50. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva: World Health Organization, 2003. [Google Scholar]
51. Blaschke TF, Osterberg L, Vrijens B, et al. Adherence to medications: insights arising from studies on the unreliable link between prescribed and actual drug dosing histories. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 275–301. [PubMed] [Google Scholar]
52. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353: 487–497. [PubMed] [Google Scholar]
53. de Boer WA. How to achieve a near 100% cure rate for H. pylori infection in peptic ulcer patients. A personal viewpoint. J Clin Gastroenterol 1996; 22: 313–316. [PubMed] [Google Scholar]
54. Graham DY, El-Serag HB. European Registry on Helicobacter pylori management shows that gastroenterology has largely failed in its efforts to guide practitioners. Gut 2021; 70: 1–2. [PubMed] [Google Scholar]
55. Lehours P, Mégraud F. Helicobacter pylori molecular diagnosis. Expert Rev Mol Diagn 2011; 11: 351–355. [PubMed] [Google Scholar]
56. Hays C, Delerue T, Lamarque D, et al. Molecular diagnosis of Helicobacter pylori infection in gastric biopsies: evaluation of the Amplidiag® H. pylori + ClariR assay. Helicobacter 2019; 24: e12560. [PubMed] [Google Scholar]
57. Rolon RM, Cunningham SA, Mandrekar JN, et al. Clinical evaluation of a real-time PCR assay for simultaneous detection of Helicobacter pylori and genotypic markers of clarithromycin resistance directly from stool. J Clin Microbiol 2021; 59: e03040-20. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
58. Pichon M, Pichard B, Barrioz T, et al. Diagnostic accuracy of a noninvasive test for detection of Helicobacter pylori and resistance to clarithromycin in stool by the Amplidiag H. pylori+ClariR real-time PCR assay. J Clin Microbiol 2020; 58: e01787-19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
59. Van den Poel B, Gils S, Micalessi I, et al. Molecular detection of Helicobacter pylori and clarithromycin resistance in gastric biopsies: a prospective evaluation of RIDA®GENE Helicobacter pylori assay. Acta Clin Belg 2021; 76: 177–183. [PubMed] [Google Scholar]
60. Jehanne Q, Bénéjat L, Mégraud F, et al. Evaluation of the Allplex™ H pylori and ClariR PCR assay for Helicobacter pylori detection on gastric biopsies. Helicobacter 2020; 25: e12702. [PubMed] [Google Scholar]
61. Pohl D, Keller PM, Bordier V, et al. Review of current diagnostic methods and advances in Helicobacter pylori diagnostics in the era of next generation sequencing. World J Gastroenterol 2019; 25: 4629–4660. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
62. Cambau E, Allerheiligen V, Coulon C, et al. Evaluation of a new test, genotype HelicoDR, for molecular detection of antibiotic resistance in Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 2009; 47: 3600–3607. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
63. Egli K, Wagner K, Keller PM, et al. Comparison of the diagnostic performance of qPCR, Sanger sequencing, and whole-genome sequencing in determining clarithromycin and levofloxacin resistance in Helicobacter pylori. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10: 596371. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64. Brennan DE, Omorogbe J, Hussey M, et al. Molecular detection of Helicobacter pylori antibiotic resistance in stool vs biopsy samples. World J Gastroenterol 2016; 22: 9214–9221. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
65. Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterology 1998; 115: 1272–1277. [PubMed] [Google Scholar]
66. Scott D, Weeks D, Melchers K, et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43(Suppl. 1): S56–S60. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67. Michiels JE, Van den Bergh B, Verstraeten N, et al. Molecular mechanisms and clinical implications of bacterial persistence. Drug Resist Updat 2016; 29: 76–89. [PubMed] [Google Scholar]
68. Howden CW. Editorial: pharmacodynamics of potassium-competitive acid blockers: comparing apples with apples-and with oranges. Aliment Pharmacol Ther 2021; 53: 190–191. [PubMed] [Google Scholar]
69. Mohammadi M, Attaran B, Malekzadeh R, et al. Furazolidone, an underutilized drug for H. pylori eradication: lessons from Iran. Dig Dis Sci 2017; 62: 1890–1896. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
70. Song C, Qian X, Zhu Y, et al. Effectiveness and safety of furazolidone-containing quadruple regimens in patients with Helicobacter pylori infection in real-world practice. Helicobacter 2019; 24: e12591. [PubMed] [Google Scholar]
71. Xie Y, Zhang Z, Hong J, et al. Furazolidone-containing triple and quadruple eradication therapy for initial treatment for Helicobacter pylori infection: a multicenter randomized controlled trial in China. Helicobacter 2018; 23: e12496. [PubMed] [Google Scholar]
72. https://www.google.com/search?q=definition+of+empirical&rlz=1C1GCEA_enUS829US829&oq=def&aqs=chrome.1.69i57j35i39j69i59l2j0i433j69i60l3.3996j1j7&sourceid=chrome&ie=UTF-8 (accessed 3 December 2021).
73. Lee YC, Dore MP, Graham DY. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Annu Rev Med 2022; 73: 41–12. [Google Scholar]
74. Keller A. Fluoroquinolones, 2020, https://www.consumernotice.org/drugs-and-devices/fluoroquinolones/
75. Graham DY, Liou JM. Primer for development of guidelines for Helicobacter pylori therapy using antimicrobial stewardship. Clin Gastroenterol Hepatol. Epub ahead of print 26 March 2021. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.03.026. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Graham DY, Lee SY. How to effectively use bismuth quadruple therapy: the good, the bad, and the ugly. Gastroenterol Clin North Am 2015; 44: 537–563. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77. Van Der Wouden EJ, Thijs JC, Van Zwet AA, et al. Review article: nitroimidazole resistance in Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 7–14. [PubMed] [Google Scholar]
78. van der Wouden EJ, Thijs JC, van Zwet AA, et al. The influence of in vitro nitroimidazole resistance on the efficacy of nitroimidazole-containing anti-Helicobacter pylori regimens: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1751–1759. [PubMed] [Google Scholar]
79. Chen Q, Long X, Ji Y, et al. Randomised controlled trial: susceptibility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49: 1385–1394. [PubMed] [Google Scholar]
80. Bardhan K, Bayerdorffer E, Veldhuyzen Van Zanten SJ, et al. The HOMER study: the effect of increasing the dose of metronidazole when given with omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2000; 5: 196–201. [PubMed] [Google Scholar]
81. Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 343–357. [PubMed] [Google Scholar]
82. Fischbach LA, van ZS, Dickason J. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1071–1082. [PubMed] [Google Scholar]
83. Graham DY, Osato MS, Hoffman J, et al. Metronidazole containing quadruple therapy for infection with metronidazole resistant Helicobacter pylori: a prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 745–750. [PubMed] [Google Scholar]
84. Kao CY, Lee AY, Huang AH, et al. Heteroresistance of Helicobacter pylori from the same patient prior to antibiotic treatment. Infect Genet Evol 2014; 23: 196–202. [PubMed] [Google Scholar]
85. Matteo MJ, Perez CV, Domingo MR, et al. DNA sequence analysis of rdxA and frxA from paired metronidazole-sensitive and -resistant Helicobacter pylori isolates obtained from patients with heteroresistance. Int J Antimicrob Agents 2006; 27: 152–158. [PubMed] [Google Scholar]
86. van der Wouden EJ, de Jong A, Thijs JC, et al. Subpopulations of Helicobacter pylori are responsible for discrepancies in the outcome of nitroimidazole susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1484–1486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
87. Osato MS, Reddy R, Reddy SG, et al. Comparison of the Etest and the NCCLS-approved agar dilution method to detect metronidazole and clarithromycin resistant Helicobacter pylori. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 39–44. [PubMed] [Google Scholar]
88. Miftahussurur M, Fauzia KA, Nusi IA, et al. E-test versus agar dilution for antibiotic susceptibility testing of Helicobacter pylori: a comparison study. BMC Res Notes 2020; 13: 22. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
89. Graham DY, Fagoonee S, Pellicano R. Increasing role for modified bismuth-containing quadruple therapies for Helicobacter pylori eradication. Minerva Gastroenterol Dietol 2017; 63: 77–79. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
90. Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut 2016; 65: 870–878. [PubMed] [Google Scholar]
91. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Rescue therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized non-inferiority trial of amoxicillin or tetracycline in bismuth quadruple therapy. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1736–1742. [PubMed] [Google Scholar]
92. Tsay F-W, Wu D-C, Yu H-C, et al. A randomized controlled trial shows that both 14-day hybrid and bismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with moderate antibiotic resistance. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e00140-17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
93. Hsieh MT, Chang WL, Wu CT, et al. Optimizing the MIC breakpoints of amoxicillin and tetracycline for antibiotic selection in the rescue therapy of H. pylori with bismuth quadruple regimen. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76: 1581–1589. [PubMed] [Google Scholar]
94. Roghani HS, Massarrat S, Pahlewanzadeh MR, et al. Effect of two different doses of metronidazole and tetracycline in bismuth triple therapy on eradication of Helicobacter pylori and its resistant strains. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 709–712. [PubMed] [Google Scholar]
95. Borody TJ, Brandl S, Andrews P, et al. Use of high efficacy, lower dose triple therapy to reduce side effects of eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994; 89: 33–38. [PubMed] [Google Scholar]
96. De Boer WA, Driessen WM, Tytgat GN. Only four days of quadruple therapy can effectively cure Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 633–638. [PubMed] [Google Scholar]
97. Graham DY, Dore MP, Lu H. Understanding treatment guidelines with bismuth and non-bismuth quadruple Helicobacter pylori eradication therapies. Expert Rev Anti Infect Ther 2018; 16: 679–687. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
98. Salazar CO, Cardenas VM, Reddy RK, et al. Greater than 95% success with 14-day bismuth quadruple anti-Helicobacter pylori therapy: a pilot study in US Hispanics. Helicobacter 2012; 17: 382–390. [PubMed] [Google Scholar]
99. Lu H, Zhang W, Graham DY. Bismuth-containing quadruple therapy for Helicobacter pylori: lessons from China. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 1134–1140. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
100. Laxminarayan R, Bhutta Z, Duse A, et al. Drug resistance. In: Jamison DT, Breman JG, Measham AR, et al. (eds) Disease control priorities in developing countries. 2nd ed. Washington, DC: World Bank, 2006, pp. 1031–1052. [Google Scholar]
101. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 802–807. [PubMed] [Google Scholar]
102. Graham DY, Lew GM, Malaty HM, et al. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy. Gastroenterology 1992; 102: 493–496. [PubMed] [Google Scholar]
103. Koksal AS, Onder FO, Torun S, et al. Twice a day quadruple therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori in an area with a high prevalence of background antibiotic resistance. Acta Gastroenterol Belg 2013; 76: 34–37. [PubMed] [Google Scholar]
104. Oshima T, Miwa H. Potent potassium-competitive acid blockers: a new era for the treatment of acid-related diseases. J Neurogastroenterol Motil 2018; 24: 334–344. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
105. Antibiotic misuse (2021, accessed 4 March 2021). http://www.ciwf.org.uk/our-campaigns/antibiotics-health-crisis/?gclid=CJy78I6G3c8CFQ6BaQodUtQJtw.
106. Graham DY, Lu H, Shiotani A. Failure of optimized dual proton pump inhibitor amoxicillin therapy: what now? Saudi J Gastroenterol 2017; 23: 265–267. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
107. Furuta T, Shirai N, Xiao F, et al. High-dose rabeprazole/amoxicillin therapy as the second-line regimen after failure to eradicate H. pylori by triple therapy with the usual doses of a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxicillin. Hepatogastroenterology 2003; 50: 2274–2278. [PubMed] [Google Scholar]
108. Tai WC, Liang CM, Kuo CM, et al. A 14 day esomeprazole- and amoxicillin-containing high-dose dual therapy regimen achieves a high eradication rate as first-line anti-Helicobacter pylori treatment in Taiwan: a prospective randomized trial. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 1718–1724. [PubMed] [Google Scholar]
109. Shirai N, Sugimoto M, Kodaira C, et al. Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole, amoxicillin, and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 743–749. [PubMed] [Google Scholar]
110. Furuta T, Shirai N, Xiao F, et al. Effect of high-dose lansoprazole on intragastic pH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P4502C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 484–492. [PubMed] [Google Scholar]
111. Sahara S, Sugimoto M, Uotani T, et al. Potent gastric acid inhibition over 24 hours by 4-times daily dosing of esomeprazole 20 mg. Digestion 2015; 91: 277–285. [PubMed] [Google Scholar]
112. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Different dosage regimens of rabeprazole for nocturnal gastric acid inhibition in relation to cytochrome P450 2C19 genotype status. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 290–301. [PubMed] [Google Scholar]
113. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M, et al. Rabeprazole 10 mg q.d.s. decreases 24-h intragastric acidity significantly more than rabeprazole 20 mg b.d. or 40 mg o.m., overcoming CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 627–634. [PubMed] [Google Scholar]
114. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. African, Asian or Indian enigma, the East Asian Helicobacter pylori: facts or medical myths. J Dig Dis 2009; 10: 77–84. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
115. Wirth HP, Yang M. Different pathophysiology of gastritis in east and west? A western perspective. Inflamm Intest Dis 2016; 1: 113–122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
116. Graham DY, Tansel A. Interchangeable use of proton pump inhibitors based on relative potency. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16: 800–808. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
117. Graham DY, Javed SU, Keihanian S, et al. Dual proton pump inhibitor plus amoxicillin as an empiric anti-H. pylori therapy: studies from the United States. J Gastroenterol 2010; 45: 816–820. [PubMed] [Google Scholar]
118. Li C, Shi Y, Suo B, et al. PPI-amoxicillin dual therapy four times daily is superior to guidelines recommended regimens in the Helicobacter pylori eradication therapy within Asia: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2021; 26: e12816. [PubMed] [Google Scholar]
119. Gao CP, Zhang D, Zhang T, et al. PPI-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori infection: an update based on a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2020; 25: e12692. [PubMed] [Google Scholar]
120. Graham DY, Dore MP. Update on the use of vonoprazan: a competitive acid blocker. Gastroenterology 2018; 154: 462–466. [PubMed] [Google Scholar]
121. Song Z, Zhou L, Xue Y, et al. A comparative study of 14-day dual therapy (esomeprazole and amoxicillin four times daily) and triple plus bismuth therapy for first-line Helicobacter pylori infection eradication: a randomized trial. Helicobacter 2020; 25: e12762. [PubMed] [Google Scholar]
122. Furuta T, Yamade M, Kagami T, et al. Dual therapy with vonoprazan and amoxicillin is as effective as triple therapy with vonoprazan, amoxicillin and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori. Digestion 2020; 101: 743–751. [PubMed] [Google Scholar]
123. Gotoda T, Kusano C, Suzuki S, et al. Clinical impact of vonoprazan-based dual therapy with amoxicillin for H. pylori infection in a treatment-naïve cohort of junior high school students in Japan. J Gastroenterol 2020; 55: 969–976. [PubMed] [Google Scholar]
124. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, et al. Seven-day vonoprazan and low-dose amoxicillin dual therapy as first-line Helicobacter pylori treatment: a multicentre randomised trial in Japan. Gut 2020; 69: 1019–1026. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
125. Vonoprazan, 2021, https://investors.phathompharma.com/static-files/c8885802-074c-4d03-8af2-6d7817fdc80d
126. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 48–56. [PubMed] [Google Scholar]
127. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5: 321–331. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
128. Bigger JW. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilisation. Lancet 1944; 247: 497–500. [Google Scholar]
129. Lozniewski A, Duprez A, Renault C, et al. Gastric penetration of amoxicillin in a human Helicobacter pylori- infected xenograft model. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1909–1913. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
130. Goodgame RW, Malaty HM, El-Zimaity HM, et al. Decrease in gastric permeability to sucrose following cure of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 1997; 2: 44–47. [PubMed] [Google Scholar]
131. Graham DY. Pathogenesis of increased sucrose permeability in H. pylori gastritis [Letter]. Dig Dis Sci 2000; 45: 889–889. [PubMed] [Google Scholar]
132. Kihira K, Satoh K, Saifuku K, et al. Endoscopic topical therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 1996; 31(Suppl. 9): 66–68. [PubMed] [Google Scholar]
133. Kimura K, Ido K, Saifuku K, et al. A 1-h topical therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1995; 90: 60–63. [PubMed] [Google Scholar]
134. Furuta T, Graham DY. Pharmacologic aspects of eradication therapy for Helicobacter pylori Infection. Gastroenterol Clin North Am 2010; 39: 465–480. [PubMed] [Google Scholar]
135. Drago L, Nicola L, Rodighiero V, et al. Comparative evaluation of synergy of combinations of β-lactams with fluoroquinolones or a macrolide in Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 845–849. [PubMed] [Google Scholar]
136. Furuta T, Yamade M, Kagami T, et al. Influence of clarithromycin on the bactericidal effect of amoxicillin in patients infected with clarithromycin-resistant strains of H. pylori. Gut 2020; 69: 2056. [PubMed] [Google Scholar]
137. Gisbert JP. Rifabutin for the treatment of Helicobacter pylori infection: a review. Pathogens 2021; 10: 15. [Google Scholar]
138. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 905–913. [PubMed] [Google Scholar]
139. Baglio G. [Tuberculosis and immigration: the answers that epidemiology can provide (and society is waiting for)]. Epidemiol Prev 2015; 39: 73–74. [PubMed] [Google Scholar]
140. Boudville DA, Joshi R, Rijkers GT. Migration and tuberculosis in Europe. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis 2020; 18: 100143. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
141. Li J, Munsiff SS, Driver CR, et al. Relapse and acquired rifampin resistance in HIV-infected patients with tuberculosis treated with rifampin- or rifabutin-based regimens in New York City, 1997-2000. Clin Infect Dis 2005; 41: 83–91. [PubMed] [Google Scholar]
142. Brogden RN, Fitton A. Rifabutin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 47: 983–1009. [PubMed] [Google Scholar]

Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của Vinmec. Việc sao chép, sử dụng phải được Vinmec chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. Vinmec không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. Vinmec không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết: Vinmec sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc Vinmec được liên kết với website www.vinmec.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0