Cập nhật các nghiên cứu điều trị suy tim mạn từ năm 2017

Tác giả: PGS.TS.BS. Hồ Huỳnh Quang Trí – Viện Tim TP. Hồ Chí Minh
GS.TS.NGND. Nguyễn Lân Việt – Viện Tim mạch Việt Nam – Bệnh viện Bạch Mai

1. Mở đầu

Theo hướng dẫn 2016 của Hội Tim châu Âu, bệnh nhân đã có biểu hiện suy tim trong một thời gian trước đó được gọi là có “suy tim mạn” và một bệnh nhân được điều trị với các triệu chứng và dấu hiệu của suy tim không thay đổi từ ít nhất 1 tháng được gọi là có “suy tim ổn định”. Cũng theo hướng dẫn này, suy tim được phân loại thành suy tim với phân suất tống máu (PSTM) giảm (hay suy tim tâm thu) khi PSTM thất trái dưới 40%, suy tim với PSTM bảo tồn (hay suy tim tâm trương) khi PSTM thất trái lớn hơn hay bằng 50% và suy tim với PSTM ở khoảng giữa khi PSTM thất trái từ 40% đến 49%. Trong 30 năm gần đây, điều trị nội khoa suy tim tâm thu mạn đã đạt nhiều bước tiến quan trọng với việc xác lập vị trí của các nhóm thuốc được chứng minh là giảm tử vong và nhập viện vì suy tim tăng nặng: thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin (được chỉ định cho bệnh nhân không dung nạp ức chế men chuyển), thuốc chẹn thụ thể bêta, thuốc đối kháng aldosterone và thuốc ức chế kênh If nút xoang (ivabradine được chỉ định cho bệnh nhân có nhịp xoang và tần số tim trên 70/phút). Từ năm 2014, liệu pháp ức chế neprilysin và thụ thể angiotensin đã tạo nên một bước ngoặt quan trọng trong điều trị suy tim tâm thu mạn. Liệu pháp này cùng với liệu pháp ức chế SGLT2 cũng mở ra triển vọng mới trong phòng ngừa và điều trị suy tim mạn, cả suy tim tâm thu lẫn suy tim tâm trương. Đây là những chủ đề được đề cập trong bài báo này.

2. Ức chế neprilysin và thụ thể ANGIOTENSIN: bước ngoặt quan trọng trong điều trị suy tim tâm thu mạn

Trong cơ chế bệnh sinh suy tim, sự suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa 3 hệ thống thần kinh – thể dịch chính trong cơ thể là hệ thần kinh giao cảm (đây là cơ sở cho việc dùng thuốc chẹn thụ thể bêta để điều trị suy tim), hệ renin-angiotensin-aldosterone (đây là cơ sở cho việc dùng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin và thuốc đối kháng aldosterone để điều trị suy tim) và hệ thống peptide bài Na niệu. Hệ thống peptide bài Na niệu gồm 3 peptide có cấu trúc tương tự nhau: Peptide bài Na niệu từ tâm nhĩ (atrial natriuretic peptide – ANP), peptide bài Na niệu kiểu B (B-type natriuretic peptide – BNP) và peptide bài Na niệu kiểu C (C-type natriuretic peptide – CNP). ANP và BNP được tổng hợp trong tim và được các tế bào cơ tim phóng thích ra như một đáp ứng với sự căng dãn cơ học, còn CNP được tổng hợp trong các tế bào nội mô mạch máu. Các peptide bài Na niệu có nhiều tác động có lợi trong suy tim: (1) Giảm trương lực giao cảm, giảm tổng hợp và phóng thích vasopressin ở hệ thần kinh trung ương; (2) Tăng thải Na và nước, giảm tổng hợp và phóng thích aldosterone và renin ở thận; (3) Giảm phì đại và giảm tăng sinh fibroblast ở cơ tim; (4) Dãn cơ trơn mạch máu và giảm độ cứng động mạch. Tác động chung trên hệ tuần hoàn của peptide bài Na niệu là giảm sức cản mạch hệ thống, giảm áp lực động mạch phổi, áp lực mao mạch phổi và áp lực nhĩ phải.

Các peptide bài Na niệu được đào thải khỏi hệ tuần hoàn qua 2 cơ chế: gắn vào các thụ thể NPR-C và thủy phân bởi neprilysin. Neprilysin có ái lực cao với ANP và BNP và ái lực thấp với CNP. Neprilysin không thủy phân N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) nên NT-proBNP là một chỉ điểm sinh học hữu ích trong việc theo dõi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế neprilysin. Neprilysin không chỉ thủy phân peptide bài Na niệu mà còn thủy phân nhiều hoạt chất khác như angiotensin I, angiotensin II, adrenomedullin, substance P, bradykinin và endothelin. Như vậy, cơ chất tác động của neprilysin có những hoạt tính sinh học đối nghịch nhau. Tác động chung của việc ức chế neprilysin tùy thuộc vào tác động trên từng cơ chất cộng gộp lại nên lợi ích từ sự tăng hoạt tính bài Na niệu bởi ức chế neprilysin có thể bị giảm đi do tăng nồng độ angiotensin II lưu hành. Do đó, khi ức chế neprilysin nhằm mục đích trị liệu, nhất thiết phải ức chế đồng thời hệ renin-angiotensin-aldosterone.

Kết hợp ức chế neprilysin với chẹn tác động của angiotensin II trên các thụ thể AT1 là một tiếp cận trị liệu được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm từ rất sớm. Tuy nhiên phải đến khi LCZ696 ra đời tiếp cận này mới trở thành hiện thực. LCZ696 là một phức hợp muối gồm hai nửa (với tỉ lệ mol 1 : 1) mà cả hai nửa này đều có hoạt tính. Nửa thứ nhất là sacubitril là một tiền chất, sau khi được uống vào cơ thể sẽ chuyển thành LBQ657 là một chất ức chế neprilysin. Nửa thứ hai là valsartan là một thuốc chẹn thụ thể angiotensin, ngăn chặn tác dụng của angiotensin II trên các thụ thể AT1. Như vậy LCZ696 (còn gọi là sacubitril-valsartan) có đồng thời hai tác dụng, vừa ức chế neprilysin vừa chẹn thụ thể AT1. LCZ696 là đại diện đầu tiên của một nhóm thuốc mới là nhóm ức chế neprilysin và thụ thể angiotensin, có tên theo y văn tiếng Anh là Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor (viết tắt là ARNI).

Nghiên cứu bản lề giúp xác định vị trí của LCZ696 trong điều trị suy tim tâm thu mạn là PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial). PARADIGM-HF là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu là tuổi từ 18 trở lên, có triệu chứng suy tim NYHA II, III hoặc IV và PSTM thất trái dưới hoặc bằng 40% (ngưỡng này sau đó đã được hạ xuống 35%). Bệnh nhân phải có BNP ≥ 150 pg/ml hoặc NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, hoặc nếu đã từng nhập viện vì suy tim trong 12 tháng trước thì phải có BNP ≥ 100 pg/ml hoặc NT-proBNP ≥ 400 pg/ ml. Nếu bệnh nhân đang dùng một thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin thì liều thuốc phải ổn định và tương đương với enalapril 10 mg/ngày từ ít nhất 4 tuần. Liều thuốc chẹn bêta cũng phải ổn định từ ít nhất 4 tuần. Tiêu chuẩn loại trừ là tụt huyết áp có triệu chứng, huyết áp tâm thu dưới 100 mmHg lúc tầm soát (hoặc dưới 95 mmHg lúc phân nhóm ngẫu nhiên), mức lọc cầu thận ước tính dưới 30 ml/phút/1,73 m2, K/ máu trên 5,2 mmol/l lúc tầm soát (hoặc trên 5,4 mmol/l lúc phân nhóm ngẫu nhiên) và tiền sử phù mạch do ức chế men chuyển. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1 : 1 cho dùng enalapril (liều đích 10 mg x 2/ngày) hoặc LCZ696 (liều đích 200 mg x 2/ngày). Liều đích LCZ696 tương ứng với liều valsartan 160 mg x 2/ngày (có lợi ích lâm sàng đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng VALIANT và Val-HeFT trên bệnh nhân suy tim). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim.

Tổng cộng có 8442 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 63,8, nữ giới chiếm tỉ lệ 21,7%, nguyên nhân suy tim là bệnh tim thiếu máu cục bộ trong 60% các trường hợp, PSTM trung bình là 29,5%, tỉ lệ NYHA II và NYHA III lần lượt là 70% và 24%. Bệnh nhân được điều trị nền đúng theo khuyến cáo với tỉ lệ dùng thuốc chẹn thụ thể bêta là 93%, thuốc đối kháng aldosterone là 55%. PARADIGM-HF đã được ngưng trước thời hạn dự kiến sau thời gian trung vị 27 tháng vì sự vượt trội của LCZ696 so với enalapril được thể hiện quá rõ. Điều trị bằng LCZ696 giảm 20% (P < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với điều trị bằng enalapril. Kết quả chi tiết của PARADIGM-HF được nêu trên bảng 1. Tỉ lệ tụt huyết áp trong nhóm LCZ696 cao hơn, bù lại tỉ lệ tăng creatinin huyết thanh, tăng K huyết thanh và ho trong nhóm enalapril cao hơn (Bảng 2). Tính chung, tỉ lệ phải ngưng thuốc liên quan với tác dụng phụ ở nhóm LCZ696 thấp hơn so với ở nhóm enalapril (10,7% so với 12,3%, P = 0,03).

Bảng 1: Kết quả PABDIGM-HF

*Điểm KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) dùng để đánh giá chất lượng sống của bệnh nhân, điểm càng cao có nghĩa là bệnh nhân càng ít triệu chứng và càng ít bị hạn chế thể lực liên quan với suy tim.

Bảng 2: Các biến cố ngoại ý trong PABDIGM-HF

3. Cập nhật trong các khuyến cáo điều trị suy tim của Châu Âu và Hoa Kỳ

Do kết quả rất ấn tượng của nghiên cứu PARADIGM-HF, cả Hội Tim Châu Âu lẫn Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đều nhắc đến vị trí của thuốc nhóm ARNI trong các hướng dẫn điều trị mới nhất. Hướng dẫn 2016 về chẩn đoán và điều trị suy tim của Hội Tim Châu Âu nêu rõ: Sacubitril-valsartan được khuyến cáo thay thế cho thuốc ức chế men chuyển nhằm giảm hơn nữa nguy cơ chết và nhập viện vì suy tim ở những bệnh nhân suy tim tâm thu được theo dõi ngoại trú vẫn còn triệu chứng dù đã được điều trị tối ưu với một thuốc ức chế men chuyển, một thuốc chẹn thụ thể bêta và một thuốc đối kháng aldosterone (khuyến cáo class I). Còn hướng dẫn 2017 của Trường Môn Tim mạch, Hiệp hội Tim và Hội Suy tim Hoa Kỳ có bổ sung phần cập nhật như sau: Ở những bệnh nhân suy tim tâm thu mạn có triệu chứng NYHA II hoặc III dung nạp được một thuốc ức chế men chuyển hoặc một thuốc chẹn thụ thể angiotensin, việc thay thế các thuốc này bằng một ARNI được khuyến cáo nhằm giảm hơn nữa tì lệ bệnh tật và tử vong (khuyến cáo class I).

4. Một số triển vọng tương lai

Lợi ích của LCZ696 trong điều trị suy tim tâm trương mạn đã được gợi ý bởi kết quả của nghiên cứu PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart fail Ure with preserved ejectioN fracTion) công bố năm 2012. PARAMOUNT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên pha 2 so sánh hiệu quả giảm NT-proBNP của LCZ696 và valsartan trên 301 bệnh nhân suy tim mạn NYHA II-III có PSTM thất trái ≥ 45% và NT-proBNP khởi điểm trên 400 pg/ml. PARAMOUNT cho thấy LCZ696 giảm NT-proBNP nhiều hơn có ý nghĩa so với valsartan (mức khác biệt 23%, P = 0,005). Từ kết quả thuận lợi của việc dùng LCZ696 trong PARAMOUNT, các nhà nghiên cứu đã thiết kế và hiện đang tiến hành 2 thử nghiệm lâm sàng pha 3: (1) PARAGON-HF so sánh hiệu quả ngừa tử vong tim mạch và nhập viện vì suy tim của LCZ696 và valsartan trên 4600 bệnh nhân suy tim tâm trương (PSTM thất trái ≥ 45%) có triệu chứng (NYHA II-IV); (2) PARADISE-MI so sánh hiệu quả ngừa tử vong tim mạch và nhập viện vì suy tim của LCZ696 và ramipril trên 4500 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim có chứng cứ rối loạn chức năng thất trái và/hoặc sung huyết phổi liên quan với biến cố nhồi máu cơ tim.

Gần đây có một nhóm thuốc dùng để điều trị đái tháo đường týp 2 được y giới chú ý đặc biệt là nhóm ức chế kênh đồng vận chuyển Na và glucose (Sodium Glucose co-transporter-2, viết tắt là SGLT2) ở ống thận gần. Trong thử nghiệm lâm sàng EMPA-REG OUTCOME trên 7020 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có kèm bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, thuốc ức chế SGLT2 empagliflozin không những giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết hoặc đột quị không chết) mà còn giảm rõ rệt nhập viện vì suy tim (mức giảm 35%, P = 0,002). Tương tự như vậy, trong thử nghiệm lâm sàng CANVAS trên 10 142 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao, thuốc ức chế SGLT2 canagliflozin giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết hoặc đột quị không chết), đồng thời giảm 33% (KTC 95% từ 13% đến 48%) nhập viện vì suy tim. Nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích ảnh hưởng thuận lợi của thuốc SGLT2 trong suy tim: (1) tăng thải Na và nước ở thận (tác dụng giống thuốc lợi tiểu), (2) giảm hoạt tính hệ renin-angiotensin-aldosterone (do tăng lượng Na được đưa đến bộ máy cạnh cầu thận – juxtraglomerular apparatus), (3) hạ huyết áp (do đó giảm hậu tải của tim), (4) giảm nhu cầu dùng các thuốc hạ đường huyết có tác dụng giữ nước, gây tăng cân (ví dụ thiazolidinedione, insulin), (5) cải thiện chuyển hóa tế bào cơ tim (qua cơ chế ức chế oxy hóa β-hydroxybutyrate nội bào). Hiện các nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch thực hiện một số thử nghiệm lâm sàng pha 3 đánh giá lợi ích của thuốc ức chế SGLT2 trong điều trị suy tim mạn: DAPA HF với dapagliflozin và EMPEROR HF-Reduced với empagliflozin trên bệnh nhân suy tim tâm thu mạn và EMPEROR HF-Preserved với empagliflozin trên bệnh nhân suy tim tâm trương mạn. DAPA-HF dự kiến kết thúc năm 2019, còn EMPEROR HF-Reduced và EMPEROR HF- Preserved dự kiến kết thúc năm 2020.

5. Kết luận

Từ kết quả của nghiên cứu PARADIGM-HF, vị trí của ARNI trong điều trị suy tim tâm thu mạn đã được nhìn nhận bởi các chuyên gia toàn cầu. Sacubitril-valsartan sẽ có mặt ở Việt Nam trong một tương lai gần và trong khuyến cáo cập nhật của Hội Tim mạch học Việt Nam về điều trị suy tim đang được biên soạn cũng sẽ dành một vị trí chính thức cho thuốc này với chỉ định là “thay thế cho thuốc ức chế men chuyển ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn vẫn còn triệu chứng dù đã dùng liều tối ưu của một thuốc ức chế men chuyển”.

Trong số các triển vọng tương lai phải kể đến việc dùng sacubitril-valsartan để điều trị suy tim tâm trương mạn và ngừa suy tim sau nhồi máu cơ tim và việc dùng thuốc ức chế SGLT2 để điều trị suy tim mạn. Các nghiên cứu pha 3 đang được tiến hành sẽ chúng ta biết liệu các kỳ vọng này có được đáp ứng hay không.

Tài liệu tham khảo

1. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
2. Krum H, Abraham WT. Heart failure. Lancet 2009;373:941-955.
3. Lumsden NG, Khambata RS, Hobbs AJ. C-type natriuretic peptide (CNP): Cardiovascular roles and potential as a therapeutic target. Curr Pharm Des 2010;16:4080-4088.
4. Kemp CD, Conte JV. The pathophysiology of heart failure. Cardiovasc Pathology 2012;21:365-371.
5. Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: A novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131-139.
6. Rubattu S. Natriuretic peptides: An update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases. Am J Hypertens 2008;21:733-741.
7. Martinez-Rumayor A. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol 2008;101(suppl):3A-8A.
8. Von Lueder TG, Sangaralingham SJ, Wang BH, et al. Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation. Novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circulation Heart Fail 2013;6:594-605.
9. Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual- acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50:401-414.
10. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
11. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/ AHA Guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2017;Apr 28:[Epub ahead of print].
12. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al, for the PARAMOUNT Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387-1395.
13. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
14. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al, for the CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
15. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Nature Reviews: Nephrology 2016;13:11-26.
16. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1115-1122.

Trích nguồn: Tạp chí Tim mạch học Việt Nam

Bản quyền và thương hiệu:
Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của VinmecDr. Việc sao chép, sử dụng phải được VinmecDr chấp thuận trước bằng văn bản.

Miễn trừ trách nhiệm:
Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. VinmecDr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. VinmecDr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.

Đường link liên kết:
VinmecDr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc VinmecDr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.

0