Báo cáo ca lâm sàng: Hiệu quả của kháng CD20 trong điều trị giảm tiểu cầu ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống
Giảm tiểu cầu là một biểu hiện lâm sàng khá thường gặp ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đa số các trường hợp đều đáp ứng với các thuốc điều trị chuẩn như corticosteroid, hydroxycloroquin, danazol hay các thuốc ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, có nhiều trường hợp đáp ứng kém và cần được chỉ định với các phương pháp khác như Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch, kháng thể kháng CD20…Chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng bệnh nhân nữ, 20 tuổi, được chẩn đoán SLE có biến chứng giảm tiểu cầu rất nặng, không đáp ứng điều trị với hầu hết các thuốc điều trị thông thường, bệnh nhân khi được chỉ định dùng kháng thể kháng CD20 – rituximab, tình trạng lâm sàng cải thiện rõ rệt, sức khỏe ổn và được xuất viện sau đó.
1. Đặt vấn đề
Nội dung bài viết
Các rối loạn về huyết học bao gồm giảm tiểu cầu (< 100 G/l) là một trong những biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân SLE. Giảm tiểu cầu gặp ở 20% – 40% bệnh nhân SLE, trong đó, 16% số bệnh nhân có giảm tiểu cầu là biểu hiện đơn độc trong nhiều năm trước khi SLE được chẩn đoán xác định [7]. Giảm tiểu cầu có thể gây ra do các tự kháng thể kháng tiểu cầu gây phá hủy tiểu cầu trong máu ngoại vi hoặc nằm trong bệnh cảnh của hội chứng kháng phospholipid. Giảm tiểu cầu có thể xuất hiện đơn độc hoặc đồng thời với các tổn thương nội tạng khác của SLE như tổn thương thận, thần kinh trung ương… Giảm tiểu cầu được chia ra nhiều mức độ, trong đó, mức độ nặng (< 50 G/l) gặp ở khoảng 10% số bệnh nhân SLE. Giảm tiểu cầu rất nặng (< 20 G/l) cần được nhập viện để theo dõi và điều trị một cách tích cực [8].
Hiện nay, thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị giảm tiểu cầu ở bệnh nhân SLE là corticosteroid (liều chuẩn hoặc liều pulse). Trong trường hợp bệnh không đáp ứng với corticosteroid, các lựa chọn điều trị tiếp theo được cân nhắc chỉ định bao gồm hydroxychloroquin, danazol, các thuốc độc tế bào như methotrexate, azathioprine, ciclosporin, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide… Đối với các thể giảm tiểu cầu rất nặng đe dọa tính mạng, cần chỉ định truyền tiểu cầu, globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch (IVIg), kháng thể kháng CD20 – rituximab v.v… với mục tiêu điều trị là duy trì mức tiểu cầu > 100 G/l [8].
Phần lớn các trường hợp giảm tiểu cầu ỏ bệnh nhân SLE đều đáp ứng tốt với các phương pháp điều trị thông thường. Tuy nhiên, cũng có khá nhiều trường hợp đề kháng với các thuốc điều trị thông thường đã được ghi nhận trong các y văn ở trong nước và trên thế giới [7]. Dưới đây, chúng tôi xin trình bày một ca lâm sàng bệnh nhân SLE có biến chứng xuất huyết giảm tiểu cầu rất nặng không đáp ứng với hầu hết các điều trị thông thường bao gồm corticosteroid, các thuốc ức chế miễn dịch và IVIg. Bệnh nhân đã được chỉ định dùng kháng thể đơn dòng kháng CD20 – rituximab. Sau điều trị, số lượng tiểu cầu của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt, tình trạng bệnh được kiểm soát và ổn định, bệnh nhân được xuất viện sau đó.
2. Ca lâm sàng
Bệnh nhân Lại Thị H, nữ, 20 tuổi, quê ở Lào Cai. Tháng 4/ 2019, bệnh nhân nhập BV Huyết học – Truyền máu Trung ương với lý do chảy máu cam, sau thăm khám và làm các xét nghiệm cận lâm sàng, được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu/ lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh nhân được xử trí ban đầu với truyền tiểu cầu và corticosteroid, sau đó được chuyển đến Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, BV Bạch Mai để tiếp tục điều trị.
2.1. Tình trạng lâm sàng lúc vào
- Lâm sàng:
Dấu hiệu sinh tồn: Mạch = 90 l/phút, Huyết áp = 140/80 mmHg, Nhiệt độ = 370 C, Nhịp thở = 20 l/phút, SpO2 = 98%, Glasgow = 15 điểm
Da niêm hồng nhạt, dấu xuất huyết dưới da ở 2 cẳng tay, chân
Ban đỏ cánh bướm ở mặt, rụng tóc, đau khớp, phù mặt, phù 2 tay và chân
- Các kết quả cận lâm sàng chính:
- Công thức máu, sinh hóa máu:
Hồng cầu = 2.94 T/L, Hemoglobin = 86 g/L, Tiểu cầu = 6 G/L. AST = 16 U/L, ALT = 7 U/L, Ure = 21.2 mmol/L, Creatinine = 133 µmol/L
Điện giải đồ (Na, K, Cl): bình thường
- Xét nghiệm miễn dịch:
C3 = 0.43 g/L, C4 = 0.05 g/L, ANA > 10 Ndx (dương tính), Anti – dsDNA> 150 IU/ml (dương tính), Kháng thể Cardiolipin IgG = 46.5 GPLU/m (dương tính), Kháng thể kháng Beta2 – Glycoprotein IgG = 19.2 AU/ml (dương tính)
- Xét nghiệm đông máu: PT = 67%, APTT (%) > 180, INR = 1,25, nghiệm pháp rượu (ethanol test): (+++); nghiệm pháp Von-Kaulla > 60 phút, D-Dimer: 24,312
- Tổng phân tích nước tiểu: protein niệu = 3 g/L
- Kết quả xét nghiệm huyết, tủy đồ: Tủy nghèo mẫu tiểu cầu
- Kết quả sinh thiết tủy xương: Hình ảnh rối loạn sinh tủy
- X-Quang phổi và siêu âm bụng: không có bất thường
2.2. Chẩn đoán
- Bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn SLICC 2012
- Chẩn đoán xác định lúc vào: Lupus ban đỏ hệ thống có viêm cầu thận/ suy thận độ II/ giảm tiểu cầu nặng/ Rối loạn đông máu.
2.3. Điều trị
Đây là một trường hợp bệnh khó điều trị, đòi hỏi sự phổi hợp của nhiều chuyên ngành, bao gồm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Thận – Tiết Niệu, Huyết học – Truyền máu và Hồi sức tích cực tại BV Bạch Mai để có thể kiểm soát được tình trạng bệnh.
Quá trình điều trị được tóm tắt theo sơ đồ dưới đây:
Sơ đồ (1): tóm tắt quá trình điều trị
Nhận định đây là trường hợp giảm tiểu cầu nặng do lupus ban đỏ hệ thống, chúng tôi đã quyết định sử dụng methylprednisolon liều cao 500mg/ngày trong 3 ngày sau đó giảm về liều 2mg/kg/ngày, kết hợp với truyền tĩnh mạch cyclophosphamide 500mg, hydroxychloroquine 200mg/ngày và truyền khối tiểu cầu. Bên cạnh đó, bệnh nhân cũng được truyền khối hồng cầu, tủa lạnh và huyết tương tươi đông lạnh. Tuy nhiên, sau một tuần điều trị, mức tiểu cầu không được cải thiện, chỉ dao động trong khoảng 10 – 12 G/L. Khi đó, nhóm điều trị quyết định phối hợp thêm IVIg liều 0,4 g/kg/ngày với hy vọng cải thiện tình trạng giảm tiểu cầu. Sau 5 ngày điều trị IVIg (đến ngày 16/4), số lượng tiểu cầu được nâng lên 36 G/L và người bệnh tiếp tục được duy trì methylprednisolone liều 2mg/kg/ngày và truyền các chế phẩm. Tuy nhiên, đến ngày 20/4, số lượng tiểu cầu tiếp tục giảm xuống mức 6 G/L. Trước việc người bệnh không đáp ứng với hầu hết các phương pháp điều trị đã sử dụng, nhóm điều trị đã trao đổi với gia đình người bệnh và thống nhất chỉ định sử dụng thêm kháng thể đơn dòng kháng CD20 – rituximab, liều 500mg/tuần trong 04 tuần kết hợp với methylprednisolone liều 1mg/kg/ngày giảm dần liều. Sau điều trị, số lượng tiểu cầu của người bệnh đã được liên tục được cải thiện, từ mức 6G/L nâng lên 23 G/L, 37 G/L, 54 G/L và duy trì ổn định ở mức 87G/L cho đến khi được xuất viện. Ngoài ra, tình trạng tổn thương thận cũng được kiểm soát tốt.
3. Bàn luận
Các rối loạn về huyết học, trong đó giảm tiểu cầu, rất thường gặp ở người bệnh SLE và là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định SLE theo tiêu chuẩn của SLICC 2012. Trong cơ chế bệnh sinh của SLE, người ta nhận thấy có sự kết hợp giữa yếu tố di truyền, yếu tố nội tiết và yếu tố môi trường bao gồm thuốc, nhiễm virus…, dẫn đến sự chậm đào thải và tích tụ các tế bào chết, từ đó hình thành các tự kháng nguyên gây bệnh. Các kháng nguyên này sẽ kích thích các tế bào B sản xuất ra các tự kháng thể bệnh lý như kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng dsDNA, kháng thể kháng các kháng nguyên hòa tan… Sự kết hợp giữa các tự kháng nguyên và kháng thể làm hình thành phức hợp miễn dịch, từ đó khởi phát dòng thác viêm và gây tổn thương các cơ quan. Điều này cho thấy vai trò hết sức quan trọng của tế bào B trong cơ chế sinh bệnh học của SLE [8].
Như đã giới thiệu, đa số các trường hợp giảm tiểu cầu trên bệnh nhân SLE đều đáp ứng tốt với corticosteroid, hydroxycloroquine, các thuốc ức chế miễn dịch và IVIg, tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ người bệnh không đáp ứng với các phương pháp điều trị này. Có khá nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả của các kháng thể đơn dòng kháng CD20 như rituximab trong điều trị các trường hợp tổn thương nội tạng nặng và kháng thuốc ở người bệnh SLE, trong đó có giảm tiểu cầu. Một nghiên cứu thuần tập đa trung tâm về hiệu quả điều trị và độ an toàn của rituximab trên 71 bệnh nhân SLE có biến chứng huyết học (giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết) được tiến hành tại Pháp vào năm 2017 cho thấy, các bệnh nhân được chia làm 2 nhóm sử dụng rituximab ở liều 375mg/m2/tuần × 4 tuần (54% bệnh nhân) và liều 1000mg × 2 tuần (46% bệnh nhân), tỷ lệ đáp ứng điều trị chung với rituximab là 86% (gồm 91% bệnh nhân SLE có giảm tiểu cầu, 87,5% bệnh nhân SLE có thiếu máu tán huyết), trong đó 60,5% đáp ứng hoàn toàn (tiểu cẩu > 100 G/L, Hb trong giới hạn bình thường). Ngoài ra, 32% bệnh nhân SLE giảm tiểu cầu và 62,5% bệnh nhân SLE thiếu máu tán huyết đáp ứng điều trị với rituximab trong nghiên cứu này duy trì sự ổn định tình trạng bệnh đến 2 năm. Tác dụng phụ xảy ra ở mức chấp nhận được, chỉ có 3 trường hợp nhiễm trùng nặng và không có báo cáo tử vong nào được ghi nhận [1]. Trong một nghiên cứu khác của Bin Jiang và công sự về hiệu quả điều trị và độ an toàn của rituximab trên 21 bệnh nhân SLE và bệnh nhân hội chứng Sjoren có biến chứng giảm tiểu cầu, sau sử dụng rituximab, tỷ lệ đáp ứng điều trị là 80,95% (với 52,38% đáp ứng hoàn toàn và 28,57% đáp ứng một phần), thời gian kiểm soát được bệnh duy trì đến 10,27 tháng, kháng thể kháng tiểu cầu IgG giảm có ý nghĩa thống kê. 71,4% bệnh nhân không có tác dụng phụ nào xảy ra, tuy nhiên có 2 trường hợp tử vong do viêm phổi và 1 trường hợp lymphoma được ghi nhận [3]. Hua Chen và cộng sự báo cáo trong một nghiên cứu về hiệu quả điều trị của việc sử dụng liều thấp rituximab 100mg/ tuần × 4 tuần cho bệnh nhân SLE có giảm tiểu cầu, kết quả cho thấy; 10 bệnh nhân SLE giảm tiểu cầu nặng đáp ứng kém với corticosteroid liều cao và liều pulse, cùng các thuốc ức chế miễn dịch, được chỉ định dùng liều thấp rituximab, theo dõi và đánh giá sự cải thiện ở tuần thứ 4, tuần thứ 12, tuần thứ 24 và tuần thứ 36. Ở tuần thứ 4, 20% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (tiểu cầu > 100 G/L), ở tuần thứ 12, tỷ lệ đáp ứng này tăng lên 60% và duy trì đến tuần thứ 24, tuy nhiên đến tuần thứ 36 tỷ lệ đáp ứng giảm xuống còn 40%. Về tác dụng phụ; 1 bệnh nhân được ghi nhận thuyên tắc phổi ở tuần 14 và 1 bệnh nhân có lao hoạt động ở tuần 25. Nhóm tác giả kết luận, rituximab liều thấp có hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân SLE giảm tiểu cầu nặng khi đã đáp ứng kém với các thuốc điều trị trước đó như corticosteroid và ức chế miễn dịch [5].
Rituximab là một kháng thể đơn dòng dạng khảm nhắm mục tiêu CD20+ trên bề mặt tế bào B, từ đó tiêu diệt tế bào B và làm giảm sản xuất các tự kháng thể bệnh lý [2]. Có thể nói, với các dữ liệu nghiên cứu đã công bố, vai trò hiệu quả và độ an toàn của rituximab đã được chứng minh trên những bệnh nhân SLE đáp ứng kém với các phương pháp điều trị thông thường, đặc biệt trên những bệnh nhân SLE có giảm tiểu cầu nặng [2] [4] [6].
4. Kết luận
Giảm tiểu cầu là một rối loạn huyết học thường gặp trên bệnh nhân SLE và là một dấu hiệu tiên lượng nặng của bệnh. Tùy theo mức độ giảm tiểu cầu, có nhiều phương pháp điều trị có thể được sử dụng, bao gồm corticosteroid, HCQ, danazol, các thuốc độc tế bào (như methotraxate, azathioprine, ciclosporin, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide), IVIg… Trong những trường hợp đề kháng với các phương pháp điều trị trên, kháng thể đơn dòng kháng CD20 – rituximab có thể là một hướng đi mới trong lựa chọn điều trị [1][2].
5. Tài liệu tham khảo
- Alexandra Serris, Zahir Amoura, Florence Canoui-Poitrine et al. Efficacy and safety of rituximab for systemic lupus erythematosus-associated immune cytopenias: A multicenter retrospective cohort study of 71 adults. Am J Hematol.2018;93424-429.
- Anolik JH, Campbell D, Felgar RE et al. The relationship of FcgammaRIIIa genotype to degree of B Cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythamtosus. Arthritis Rheum 2003;48:455-9.
- Bin Jiang, Ting Li, Li Guo, Hao Shen, Shuang Ye and Sheng Chen. Efficacy and Safety of Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus and Sjögren Syndrome Patients With Refractory Thrombocytopenia A Retrospective Study of 21 Cases. J Clin Rheumatol 2015;21:244-250.
- Fukushima T, Dong L, Sakai T et al. Successful treatment of amegakaryocytic thrombocytopenia with anti-CD20 antibody (rituximab) in a patient with systemic lupus erythematosus. Lupus 2008;17:210–4.
- Hua Chen et al. Low-dose rituximab therapy for refractory thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus—a prospective pilot study. Rheumatology 2011;50:1640-1644.
- Limal N, Cacoub P, Sene D, Guichard I, Piette JC. Rituximab for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus. Lupus 2008;17:69–71.
- Mestanza-Peralta M, Ariza-Ariza R, Cardiel M H, Alcocer-Varela J. Thrombocytopenic purpura as initial manifestation of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997;24:867-70.
- Rabinowitz Y, Dameshek W. Systemic Lupus Erythematosus after “idiopathic” thrombocytopenic purpura: a review. A study of systemic lupus erythematosus occurring after 78 splenectomies for “idiopathic” thrombocytopenic purpura, with a review of the pertinent literature*†. Ann Intern Med 1960;52:1-28.
(Báo cáo tại Hội nghị Dị ứng Miễn dịch lâm sàng 2019)
Trích nguồn: http://hmu-aci.vn/bao-cao-ca-lam-sang-hieu-qua-cua-khang-cd20-trong-dieu-tri-giam-tieu-cau-o-benh-nhan-lupus-ban-do-he-thong/
Bản quyền và thương hiệu: Thông tin và hình ảnh trên website thuộc quyền sở hữu của VinmecDr. Việc sao chép, sử dụng phải được VinmecDr chấp thuận trước bằng văn bản.
Miễn trừ trách nhiệm: Tất cả những tư liệu được cung cấp trên website này đều mang tính tham khảo. Do đó, nội dung và hình ảnh sẽ được thay đổi, cập nhật và cải tiến thường xuyên mà không phải thông báo trước. VinmecDr không bảo đảm về độ chính xác cũng như sự hoàn thiện về thông tin. Chúng tôi không chịu trách nhiệm pháp lý cho những thiệt hại xuất hiện trực tiếp hay gián tiếp từ việc sử dụng hoặc hành động dựa theo những thông tin trên hoặc một số thông tin xuất hiện trên website này. VinmecDr không chịu trách nhiệm pháp lý về những sai sót, lỗi chính tả… do nhập liệu cùng với những sự cố khách quan khác như: nhiễm virus, hành vi phá hoại, ác ý… xảy ra trên website này cũng như các website liên kết, nếu có.
Đường link liên kết
VinmecDr sẽ không chịu trách nhiệm hay có nghĩa vụ pháp lý dưới bất kỳ hình thức nào về nội dung của những website không thuộc VinmecDr được liên kết với website www.vinmecdr.com, bao gồm các sản phẩm, dịch vụ và những mặt hàng khác được giới thiệu thông qua những website đó.