Cytoglobin tái tổ hợp ở người được gắn với hexa histidine làm bất hoạt các tế bào hình sao tại gan và ức chế quá trình xơ hoá gan bằng các loại oxy phản ứng ROS

Ngày xuất bản: 24/05/2022

Nhóm tác giả: Ninh Quoc Dat , Le Thi Thanh Thuy , Vu Ngoc Hieu , Hoang Hai , Dinh Viet Hoang , Nguyen Thi Thanh Hai , Tuong Thi Van Thuy , Tohru Komiya , Krista Rombouts , Minh Phuong Dong , Ngo Vinh Hanh , Truong Huu Hoang , Misako Sato-Matsubara , Atsuko Daikoku , Chiho Kadono , Daisuke Oikawa , Katsutoshi Yoshizato Fuminori Tokunaga , Massimo Pinzani , Norifumi Kawada.

Đơn vị công tác

Khoa Gan mật, Trường cao học Y khoa, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản.
Khoa Nhi, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội, Việt Nam.
Bộ môn Hoá sinh, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội, Việt Nam.
Nguồn tài nguyên sinh học Ngân hàng mô Vinmec, Hệ thống Y tế Vinmec, Hà Nội, Việt Nam.
Bộ môn Sinh học, Phân khoa Tự nhiên, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản.
Nhóm Y học tái tạo và Xơ hoá, Viện Gan và Sức khoẻ tiêu hoá, Đại học Cao đẳng London, Bệnh viện Royal Free, London, Anh.
Bộ môn Hoá sinh bệnh học, Trường Cao học Y khoa, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản.
Văn phòng cố vấn học thuật, công ty TNHH PhoenixBio, Hiroshima, Nhật Bản.
Phòng thí nghiệm sinh học tổng hợp, trường Cao học Y khoa, Đại học thành phố Osaka, Osaka, Nhật Bản.

Tổng quan

Tóm tắt và mục tiêu: Liệu pháp chống xơ hoá vẫn là nhu cầu y tế chưa được đáp ứng trong điều trị bệnh gan mạn tính ở người. Chúng tôi báo cáo các đặc tính chống xơ hoá của cytoglobin (antifibrotic properties of cytoglobin – CYGB), là một protein hô hấp biểu hiện trong các tế bào gan hình sao (hepatic stellate cells – HSCs), loại tế bào chính liên quan đến xơ hoá gan.

Cách tiếp cận và kết quả: Chuột thiếu CYGB bị ứ mật ở gan do tắc mật hoặc viêm gan nhiễm mỡ do chế độ ăn uống thiếu choline được xác định bởi các axit amin (choline-deficient amino acid-defined diet-induced steatohepatitis) gây tăng mức độ nghiêm trọng của tình trạng tổn thương gan, xơ hoá và sự hình thành các loại oxy phản ứng (ROS). Tất cả những biểu hiện này đều giảm độc lực trên những con chuột biểu hiện quá mức với CYGB. Chúng tôi đã sản xuất CYGB tái tổ hợp ở người gắn với hexa histidine, truy vết sự phân phối sinh học và đã đánh giá chức năng của His-CYGB trong HSCs hoặc chuột với xơ gan tiến triển sử dụng thioacetamide (TAA) hay 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC). Trong HSCs được nuôi cấy, His-CYGB ngoại bào được nhập bào và tích lũy trong các túi nhập bào thông qua con đường trung gian Clathrin. His-CYGB đã cản trở đáng kể sự hình thành ROS tự phát hoặc sự hiện diện của chất cảm ứng ROS trong HSCs, do đó, dẫn đến sự giảm độc lực sản xuất collagen týp 1, alpha 1 và biểu hiện α-actin cơ trơn. Việc thay thế sắt ở vị trí trung tâm của nhóm heme bằng đồng làm mất tác dụng của His-CYGB. Ngoài ra, His-CYGB gây bài tiết interferon-β bởi HSCs, đóng góp một phần vào chức năng chống xơ sợi. Momelotinib đã đảo ngược không hoàn toàn tác dụng của His-CYGB. Tiêm truyền tĩnh mạch His-CYGB đã ức chế rõ viêm gan, xơ hoá và tổn thương oxy hoá tế bào ở chuột được tiêm TAA hoặc DDC mà không có bất kỳ biến cố bất lợi nào. Phân tích giải trình tự RNA đã cho thấy sự giảm điều hoà ở các gen gây viêm và xơ sợi cũng như tăng điều hoà gen chống oxy hoá ở cả môi trường nuôi cấy tế bào và mô gan. Tiêm His-CYGB chủ yếu được khu trú cho HSCs nhưng không cho đại thực bào, cho thấy các tác dụng đích đặc hiệu. His-CYGB không biểu hiện độc tính ở chuột chimeric với gan được nhân tính hoá (humanized livers).

Kết luận: His-CYGB có thể ứng dụng lâm sàng kháng xơ gan trong điều trị bệnh gan mạn tính ở người.